程詩桐,王曉成綜述 陳建強審校

類淋巴系統(tǒng)(glymphatic system,GS)于2012年首次在小鼠實驗中提出,該組織在星形膠質(zhì)細胞足突及血管壁之間形成,并具有清除細胞代謝廢物功能[1]。有研究指出GS具有維持大腦穩(wěn)態(tài)的功能,從而參與了各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生[2]。研究者們致力于通過影像學檢查來可視化GS,以便更好地探索其機制,但目前應用在人體的GS成像方法都是有創(chuàng)的[3],目前常用鞘內(nèi)注射釓劑(GBCA)直接觀察腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)的流動,顯示CSF和間質(zhì)液(ISF)的交換過程,然而研究發(fā)現(xiàn)釓劑滲透到腦實質(zhì)的程度和速率差異高度個體化[4],且當劑量>1.0 mmol/kg時,可能會出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)毒性并發(fā)癥,所以GBCA的鞘內(nèi)給藥具有一定的風險,廣泛使用釓劑是不現(xiàn)實的[5]。2017年日本學者Taoka等[6]提出了一種不需要注射造影劑來測量淋巴流量的方法,稱為沿血管周圍空間擴散張量成像分析(diffusion tensor imaging analysis of perivascular space,DTI-ALPS),它使用擴散張量法測量血管周圍間隙(PVS)內(nèi)水分子的擴散,間接反映腦類淋巴系統(tǒng)的功能改變。有研究表明在患有正常壓力腦積水(NPH)的患者中,ALPS指數(shù)具有更高的診斷性能,并已被提議作為一種可能對淋巴細胞功能敏感的指標[7]。另一項研究表明ALPS指數(shù)與淋巴測量的鞘內(nèi)注射方法顯著相關,表明ALPS指數(shù)代表淋巴清除功能,且具有準確性和公認性[8]。

DTI-ALPS技術在當前的檢測手段中對人體的影響最小,因此它是最適合用于人類研究并且容易對以往收集的病例進行回顧性研究,越來越多的研究利用DTI-ALPS評估各種神經(jīng)疾病的類淋巴系統(tǒng)功能。因此,文章對DTI-ALPS的原理進行介紹,并對DTI-ALPS技術在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用進行綜述,以期為臨床探索相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制及治療提供新的方向。

1 類淋巴系統(tǒng)的功能

GS是一個宏觀廢物清除系統(tǒng),在大腦中起著重要作用,它利用星形膠質(zhì)細胞足突末端的水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)驅動的血管周圍隧道系統(tǒng),輸送營養(yǎng)和神經(jīng)活性物質(zhì),促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)有效消除可溶性蛋白質(zhì)和代謝物[9]。當GS發(fā)生障礙時,腦內(nèi)異常蛋白如β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)、tau蛋白、α突觸核蛋白(α synuclein,α syn)會異常沉積。有研究指出類淋巴系統(tǒng)的功能減退均會影響類淋巴系統(tǒng)腦脊液和間質(zhì)液完成液體交換及代謝廢物清除,從而參與了各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生,如睡眠障礙、帕金森病、卒中、多發(fā)性硬化癥、創(chuàng)傷性腦損傷等。這些疾病與類淋巴系統(tǒng)的關系隨著醫(yī)學影像技術的進步,對疾病的探討提供了新的視角。

2 DTI-ALPS成像的原理

GS系統(tǒng)的MR可視化對于闡明許多神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病機制、確定治療效果和確定治療目標非常重要,DTI-ALPS對腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)測量的原理為:在側腦室體水平,髓靜脈垂直于腦室壁走行,而血管周圍空間與髓靜脈的走向相同,即左右方向。在該區(qū)域的平面上,投射纖維主要在頭足方向,靠近側腦室,聯(lián)合纖維主要在前后方向,皮質(zhì)下纖維主要在左右方向走行,與血管周圍空間平行,而血管周圍空間垂直于投射纖維和聯(lián)合纖維。因此在這個區(qū)域,當沿左右方向發(fā)生變化時,它會影響投射和聯(lián)合纖維。同理當2個纖維束都觀察到這種變化時,可以說這種變化至少一部分涉及血管周圍空間的病理學,即GS系統(tǒng)。并根據(jù)血管周圍空間方向的擴散率與垂直于主要纖維束和血管周圍空間方向的擴散率計算比值并獲得3個方向彌散值,最后根據(jù)公式計算結果來反映類淋巴系統(tǒng)功能,指數(shù)值越低,提示類淋巴系統(tǒng)功能受損越嚴重[6]。

3 DTI-ALPS在類淋巴系統(tǒng)障礙相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用

3.1 DTI-ALPS在阿爾茨海默病的應用 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以進行性認知功能和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其發(fā)病機制復雜,至今仍未完全破譯[10],目前認為其病理特征主要為聚集在細胞之間形成淀粉樣蛋白斑塊即淀粉樣蛋白-β(Aβ)的異常沉積導致疾病進展[11]。而類淋巴系統(tǒng)作為大腦清除機制之一,越來越多的研究關注到類淋巴系統(tǒng)的功能障礙與Aβ沉積之間的關系。在AD的動物研究中,類淋巴系統(tǒng)清除大腦中的淀粉樣蛋白和tau蛋白。然而沒有直接證據(jù)表明在人類身上也有發(fā)生。而影像學利用DTI-ALPS來研究類淋巴系統(tǒng)與阿爾茨海默病的發(fā)病是否相關,Ota等[12]發(fā)現(xiàn)DTI-ALPS指數(shù)分別與Aβ示蹤劑和tau蛋白/炎性因子示蹤劑的標準攝取值比(SUVR)之間存在顯著負相關,意味著擴散率越高,蛋白沉積就越少,表明該標志物可能有效評估淋巴系統(tǒng)活性,并證明類淋巴系統(tǒng)障礙與蛋白沉積有關。同時,Hsu等[13]也發(fā)現(xiàn)ALPS指數(shù)與PET圖像上的Aβ、tau沉積有關,并進一步發(fā)現(xiàn)Aβ和tau PET圖像與AD患者的認知評分相關,這一結果提示淋巴系統(tǒng)活動可能在AD相關的認知功能障礙中起重要的調(diào)節(jié)作用。由此說明ALPS指數(shù)可作為AD患者反映淋巴活性的指標,成為有用的疾病進展或治療生物標志物。這些發(fā)現(xiàn)對維持類淋巴系統(tǒng)的正常功能和AD治療提供了新思路。

3.2 DTI-ALPS在睡眠障礙疾病中的應用 類淋巴系統(tǒng)在睡眠時發(fā)揮功能,而在覺醒狀態(tài)下受抑制。在睡眠或麻醉狀態(tài)下,小鼠的類淋巴系統(tǒng)中動脈周圍入流和腦實質(zhì)內(nèi)整體流均高于覺醒狀態(tài),并且該系統(tǒng)對Aβ的清除速率較覺醒時高出1倍以上,這表明類淋巴系統(tǒng)在睡眠的某些階段被強有力地激活,是一種清除大腦廢物的液體運輸途徑[14]。大多數(shù)關于睡眠障礙與類淋巴系統(tǒng)的知識都是從嚙齒動物實驗中推斷出來的,對于人類研究是有限的。所以可利用DTI-ALPS來探索人類類淋巴系統(tǒng)與睡眠的關系。Siow等[15]研究發(fā)現(xiàn)淋巴功能和睡眠之間顯著相關,并進一步發(fā)現(xiàn)DTI-ALPS與神經(jīng)心理表現(xiàn)和大腦灰質(zhì)體積之間有相關性,表明DTI-ALPS有潛力作為認知障礙的生物標志物。Si等[16]發(fā)現(xiàn)特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙(idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder,iRBD)患者DTI-ALPS指數(shù)低于健康對照組,并與疾病嚴重程度升高相關,這些關聯(lián)可能歸因于睡眠障礙導致的淋巴系統(tǒng)功能障礙。而Lee等[17]同樣通過使用DTI-ALPS驗證iRBD患者存在淋巴系統(tǒng)功能障礙,這為尋找病因提供了方向。Gumeler等[18]發(fā)現(xiàn)與健康組比較,發(fā)作性睡病1型(NT1)患者的DTI-ALPS有降低的趨勢,并與各種睡眠參數(shù)相關。這些發(fā)現(xiàn)可能是發(fā)作性睡眠患者類淋巴系統(tǒng)活動改變的證據(jù),尤其是NT1患者類淋巴活性改變的一個證據(jù),因此需要對更大規(guī)模的發(fā)作性睡病患者隊列進行進一步的前瞻性研究。

3.3 DTI-ALPS在帕金森病中的應用 帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,以神經(jīng)元內(nèi)α-突觸核蛋白異常沉積及中腦多巴胺能神經(jīng)元大量喪失為特點[19]。研究發(fā)現(xiàn)PD模型小鼠的類淋巴系統(tǒng)功能出現(xiàn)減退,免疫熒光顯示AQP4主要分布在α-syn陽性的神經(jīng)元周圍,提示類淋巴系統(tǒng)AQP4的異常分布與α-syn沉積有關[20]。Mcknight等[21]通過比較有α-syn相關的PD患者與無α-syn相關的對照組之間ALPS指數(shù),發(fā)現(xiàn)PD中的ALPS指數(shù)降低,反映血管周圍流體運動方向的流體流速不太穩(wěn)定,并推測PD中血管周圍液體轉運改變可能是潛在α-syn積累所導致。

有研究表明PD患者擴大血管周圍間隙(EPVS)數(shù)目增多,可能是腦膜淋巴管受損介導病理性α-syn沉積并破壞AQP4極性引起的,提示其類淋巴系統(tǒng)功能障礙[22]。Ma等[23]發(fā)現(xiàn)PD患者的ALPS指數(shù)低于健康組。在早期PD組中,ALPS指數(shù)與簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評分、EPVS評分具有相關性,推測類淋巴系統(tǒng)活性降低會導致α-syn的積累,這可能與大分子清除受損導致堆積在PVS中從而導致代償性擴張有關。同理,Gu等[24]發(fā)現(xiàn)PD患者的DTI-ALPS指數(shù)低于健康組,并在半卵圓中心、基底神經(jīng)節(jié)和中腦中表現(xiàn)出更多的血管周圍間隙擴大。Shen等[25]發(fā)現(xiàn)PD患者DTI-ALPS指標降低,并與增加的PVS數(shù)量及體積相關,因此,DTI-ALPS指標可與EPVS相互補充用于評價淋巴系統(tǒng)功能,且這些研究均提供了PD中淋巴系統(tǒng)功能障礙的神經(jīng)影像學支持證據(jù)。此外,Chen等[26]則利用DTI-ALPS來評估PD患者的淋巴系統(tǒng)活性及其與全身氧化應激狀態(tài)的關系。發(fā)現(xiàn)PD患者DTI-ALPS指數(shù)的降低與類淋巴系統(tǒng)障礙及血漿核DNA水平的升高之間有關,提示PD患者類淋巴系統(tǒng)的改變會導致氧化應激增加及相關的神經(jīng)元損傷或死亡,表明氧化應激在淋巴系統(tǒng)中的可能作用會導致淋巴系統(tǒng)受損,這在未來的研究中尚待研究。

上述研究表明帕金森病可能和類淋巴系統(tǒng)密切相關,通過DTI-ALPS在生物標志、臨床表現(xiàn)、影像表現(xiàn)中的研究進一步探索PD的機制。表明DTI-ALPS指數(shù)可能是PD中淋巴系統(tǒng)的一個有前途的生物標志物。

3.4 DTI-ALPS在癲癇中的應用 癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,有研究報道癲癇中促炎介質(zhì)引起的內(nèi)皮緊密連接功能障礙相關的血腦屏障損傷,可能會導致CSF與間質(zhì)液之間的異常交換,從而影響淋巴系統(tǒng)[27]。研究發(fā)現(xiàn),枕葉癲癇(OLE)患者、癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)患者、伴有海馬硬化(HS)的顳葉癲癇(TLE)及幼年肌陣攣性癲癇患者DTI-ALPS指數(shù)均明顯低于健康對照組,表明各類癲癇患者可能有淋巴系統(tǒng)功能障礙[28-31]。這為癲癇淋巴系統(tǒng)功能障礙提供了神經(jīng)影像學證據(jù),表明DTI-ALPS是評估這些患者GS功能的有用工具。

3.5 DTI-ALPS指數(shù)在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用 基于類淋巴系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛存在,越來越多的研究人員開始通過DTI-ALPS指數(shù)探索其他中樞系統(tǒng)疾病的類淋巴系統(tǒng)的功能。如在神經(jīng)發(fā)育性疾病中,Li等[32]發(fā)現(xiàn)孤獨癥譜系障礙(ASD)患者DTI-ALPS顯著低于健康對照組,提示ASD患者可能存在淋巴系統(tǒng)功能障礙,這一結果將改變對該疾病機制的理解。Cacciaguerra等[33]通過量化血管周圍空間和測量DTI-ALPS指數(shù),發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎組與健康組相比在半卵圓中心出現(xiàn)PVS增大的頻率更高且DTI-ALPS指數(shù)更低。這一結果可能提示視神經(jīng)脊髓炎類淋巴系統(tǒng)障礙所導致的血管周圍間隙擴大與發(fā)病機制直接相關,表明DTI-ALPS指數(shù)在視神經(jīng)脊髓炎患者的識別和監(jiān)測中的潛在作用。正常壓力腦積水導致認知障礙、平衡和行走困難以及失禁等癥狀的原因尚不清楚,使用DTI-ALPS技術,結果顯示患有該病癥的患者具有較低的DTI-ALPS指數(shù),這個結果解釋為GS功能受損[34]。創(chuàng)傷性腦損傷是導致癡呆、AD等神經(jīng)退行性變的危險因素。由于在創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)的動物模型中已經(jīng)報道了淋巴系統(tǒng)功能障礙[35]。所以Park等[36]旨在使用DTI-ALPS方法評估TBI患者類淋巴系統(tǒng)的活性,研究發(fā)現(xiàn)TBI患者的ALPS指數(shù)顯著低于健康對照組。在多變量分析中,蛛網(wǎng)膜下腔出血和彌漫性軸突損傷的存在與DTI-ALPS指數(shù)相關,且DTI-ALPS指數(shù)與格拉斯哥昏迷評分有一定相關性。DTI-ALPS方法可用于評估TBI患者的GS活性,為避免創(chuàng)傷后腦損傷引發(fā)的癡呆癥,早期對類淋巴系統(tǒng)進行干預是必要的,以保證其正常清除蛋白質(zhì)的功能,這為TBI提供可能的治療靶點。

4 小結與展望

近年來DTI-ALPS越來越多地應用到神經(jīng)疾病中,該方法具有傳統(tǒng)檢查方法所不具備的優(yōu)點,成為研究類淋巴系統(tǒng)的熱點,但同時DTI-ALPS目前仍有許多問題需要去探索,比如DTI-ALPS被設計為僅專門測量腦室周圍區(qū)域的血管周圍擴散指數(shù),不能對區(qū)域血管周圍擴散系數(shù)進行全局評估,并且DTI-ALPS方法的感興趣區(qū)域(ROI)是手動放置的,主觀因素可能影響其測量結果。盡管如此,DTI-ALPS對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的類淋巴系統(tǒng)功能的評估,為臨床研究與治療開辟了新的道路。

大部分有關類淋巴系統(tǒng)的最新認知都源自鼠類的實驗結果,然而現(xiàn)階段對于人體類淋巴系統(tǒng)的了解仍然十分有限,因此希望通過梳理DTI-ALPS在神經(jīng)病癥領域的研究成果以揭示人腦淋巴系統(tǒng)的運作方式。所有研究表明,DTI-ALPS在檢測多種大腦病變的類淋巴系統(tǒng)時起到了關鍵性的影響。借助DTI-ALPS技術有望進一步解析類淋巴異常疾病的成因及其臨床或者圖像特征,并且可以把類淋巴系統(tǒng)視為一種新的臨床診斷與治療的目標。伴隨著算法、序列、軟件以及應用等方面的進步,筆者期望能更深層次地探究DTI-ALPS并在實際醫(yī)療場景中運用它去預測、診斷和評價病情。