吳煌超 孫勁 黃俊濤

三峽大學第三臨床醫(yī)學院國藥葛洲壩中心醫(yī)院1骨科，2中醫(yī)科 （湖北宜昌 443002）

據(jù)報道，在過去二十年里，骨折或創(chuàng)傷病患已高達33.4%［1］，這給醫(yī)療及社會帶來了巨大負擔。為改善上述局面，國內外學者將目光聚焦于軟硬組織修復鍵合性良好的生物活性玻璃（BG）［2-3］。其目前在骨骼、牙齒及軟組織等方面的應用均有報道，然卻因諸多缺陷而受限于臨床［4］。隨著研究的不斷深入，近年，BG衍生形式的最新研究報道層出不窮，然大部分僅局限于臨床前及動物體外研究，尚未完成真正意義上的臨床轉化。本文現(xiàn)就BG作用機制及其衍生形式硼硅酸鹽生物活性玻璃（BBG）系列［5］的國內外前沿進展進行綜述，重點探討B(tài)BG 系列在骨及軟組織的研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景，以期為BG 的進一步研究帶來有益借鑒。

1 BG 影響骨及軟組織修復的作用機制

BG 主要由SiO2、CaO、Na2O、P2O5等基本成分組成，當其與組織液接觸時，可釋放大量Si、Ca、Na、P 等離子或基團，激活干細胞產生高純度骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、轉化生長因子β（TGF-β）的生物制品或合成物i、類胰島素生長因子、血小板源性生長因子（PDGF）等。其中BMP 可促進骨及軟骨形成［6］，PDGF 可逆轉軟骨細胞及基質丟失［7］。TGF-β 主要調節(jié)軟骨的生長和分化，并促進骨細胞外基質合成和骨痂中血管生成［8］。這些離子及生長因子，一方面可刺激成骨細胞增殖，同時促進血管生成［9］。另一方面，BG 基質中離子的釋放有助于提高局部pH［10］，啟動生物活性環(huán)境的改變。該環(huán)境不僅可調控巨噬細胞極化及功能表達，也可間接促進羥基磷灰石的成核和生長［11-12］，而羥基磷灰石是骨骼的主要礦物成分［13］，不僅利于骨樣整合，還促進細胞黏附、膠原蛋白產生及血管生成，以增強組織修復。且BG 所釋放的無機離子在一定程度上具有消炎、抗菌及止血等作用。故BG有助于骨及軟組織修復。

2 BG 衍生形式在骨及軟組織應用的研究進展

2.1 BBG 系列來源 臨床上第一代45S5 硅酸鹽BG 始于HENCH 教授的發(fā)現(xiàn)，而BBG 系列的研發(fā)源于對傳統(tǒng)骨修復材料［14-15］局限性的認識。骨缺損及骨不愈臨床上甚為普遍［16-17］，自體骨移植則是其修復的金標準［18］。然受限于諸多因素［19］，且臨床上慢性難愈性創(chuàng)面的治療亦甚為棘手［20］。為此，國外學者在傳統(tǒng)熔融淬火法制備BG 基礎上，進一步研發(fā)了溶膠—凝膠法以制備BBG，以對其生物活性和相容性進行改性，拉開了BBG 骨水泥時代的序幕。近年，隨著3D 打印技術的崛起［21］及纖維、納米顆粒的嵌合，其支架、水凝膠及纖維等BBG 系列陸續(xù)問世，為骨及軟組織修復提供了新方案。

2.2 BBG 系列原理 BBG 系列對骨及軟組織修復不僅集BG 之所長，還具備了硼元素的潛在優(yōu)勢。硼作為健康骨骼所必需的微量元素，且硼酸基團具弱堿性，局部升高PH，促進成骨及血管分化。據(jù)報道，用硼代替二氧化硅，可通過破壞石英玻璃網(wǎng)絡來調控其溶解速率［22］，以匹配組織的自然愈合過程。且隨著時間推移逐漸整合和替換為天然組織。故通過表面反應、離子釋放和生物活性層的協(xié)同作用，BBG 具促進組織修復和再生的潛力。

2.3 BBG 系列臨床應用及其局限性

2.3.1 BBG 骨水泥 臨床上骨修復大多選用骨水泥，上世紀以磷酸鈣水泥為首選［23］。隨著BBG 的廣泛應用，WU 等［24］采用BG 和海藻酸鈉溶液混合，研制出具有穩(wěn)定流動性和可注射性能BBG骨水泥。為進一步研究，ZHANG 等［25］將BBG 摻入聚甲基丙烯酸甲酯中，形成復合骨水泥，其動物體外研究表明，BBG 釋放的堿性離子可顯著抑制破骨細胞的活性，體內研究也表明，其具有調節(jié)血管生成和成骨再生的能力。雖然以上研究通過山羊、兔子和大鼠在內的大小動物模型來驗證該復合骨水泥的生物安全性和有效性。然人與動物在骨骼上的解剖學差異是其研究局限性。即使目前BBG 骨水泥及其衍生物已被證明有助于骨折治療，但筆者認為，隨著研究的不斷深入，進一步完善其配方和應用，才有望在繼續(xù)骨修復中發(fā)揮更優(yōu)質的作用。

2.3.2 BBG 支架 借助3D 打印技術制備BBG 支架有望為骨折修復提供個性化治療。ZHANG 等［26］借助3D 打印技術，制成BBG 支架，通過體外細胞毒性研究證實了BBG 優(yōu)異的生物相容性，且體內實驗也表明，BBG 可促進骨再生，且可完全降解。為進一步深究，LI 等［27］將BBG 作為基料，采用3D打印技術制備出孔隙率高、孔徑大的基材，并用海藻酸鈉和降鈣素基因相關肽水凝膠進行功能化處理，形成復合體支架。在以大鼠為模型進行皮下植入試驗時，發(fā)現(xiàn)該支架誘導低局部炎癥而不會在體內造成身體傷害。其結果表明，該支架滿足骨再生的支架要求。然該支架機械性能必須與骨的機械性能相匹配。遺憾的是，到目前為止開發(fā)的BBG 仍然很脆弱，這阻礙了其在承重性骨缺損中的應用。故未來可通過加入不同的金屬及其氧化物等元素的參雜來增強BBG 的機械性能以優(yōu)化支架結構，進而提高臨床應用。

2.3.3 BBG 水凝膠 水凝膠在慢性創(chuàng)面愈合中應用廣泛［28］。據(jù)報道，利用化學交聯(lián)技術將BBG 添加到水凝膠中可提高復合水凝膠的生物活性和耐久性［29］。為進一步探討，PANG 等［30］借助甲基丙烯氧基化絲素蛋白和多功能甲基丙烯氧基化硼硅酸鹽合成了該復合物的光敏水凝膠體系。并以糖尿病鼠為研究對象，得出了該水凝膠體系不僅可通過釋放抗菌離子Cu2+，恢復HIF-1α 通路，增強血管生成，還可通過降低炎癥相關因子的表達，增加抗炎細胞因子的分泌，促進巨噬細胞快速轉化為M2 型來調節(jié)炎癥，進而促進糖尿病創(chuàng)面愈合。盡管諸多體內外研究均顯示出了BBG 水凝膠具有極大的骨再生及軟組織修復的潛力。但在臨床上正式推廣之前，尚需進行更嚴格且大規(guī)模的臨床試驗，以驗證基于其在骨和軟組織修復中的有效性和安全性。

2.3.4 BBG 纖維 據(jù)記載，硼對傷口愈合過程具有積極的影響［31］，其適應性已擴展到軟組織創(chuàng)面修復［32］，其纖維創(chuàng)面敷料已在諸多慢性創(chuàng)面修復中成功應用［33］。最近，ELSHAZLY 等［34］將12 只全層皮膚缺損的兔為實驗模型。用BBG 納米纖維作為6 只實驗兔的移植材料，其余兔的缺損處作為陰性對照，并于治療后1、2、3 周，對所有的缺損處進行創(chuàng)面大小、臨床愈合跡象和血管生成、膠原密度、炎癥反應、細胞募集、上皮襯里和附件等組織學指標等在內的臨床評估。其組織學分析證實BBG 纖維具有血管生成、再生和抗菌能力，且研究結果也進一步佐證，該纖維能提高傷口愈合率。BBG 納米纖維用于傷口愈合的體內測試，目前大多使用的是動物模型，并不能真實地表明所研究材料在人類皮膚中的生物學性能，其生物學結果不能直接推廣到人體［35］。故未來需要更多方法且質量較好的大型研究進行過渡，以充分了解其機制，優(yōu)化配方，并建立標準化的方案借此來提供額外的證據(jù)。

3 總結與展望

隨著國內外學者不斷深究，BBG 系列從熔融淬火法、溶膠—凝膠法到3D 技術的結合及纖維、納米顆粒的嵌合，并從單一功能到元素參雜和有機-無機雜化復合等多功能改性。且基于BG 及其衍生形式早期動物體外研究，未來其在動物模型和人體試驗中的應用可能顯著增加。不斷完善其配方和應用，同時可作為反應劑聯(lián)合其他療法［36］，如干細胞療法等聯(lián)用，或許是促進組織修復的協(xié)同策略，但目前多數(shù)研究尚停留基礎階段，大規(guī)模應用于臨床仍任重道遠［37］。標準化參數(shù)及適當?shù)谋砻娲植诙葘τ诠钦现陵P重要［38］。因此，未來可嘗試通過創(chuàng)新性技術及多功能改性來改善其缺陷，同時考慮宿主細胞和生物材料之間的相互作用、細胞基因表達、細胞活性及黏附動力學等，以促進其臨床轉化。

【Author contributions】WU Huangchao and SUN Jin wrote the article.HUANG Juntao revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.