何曉萍,謝璋慶,駱華正,陸振,唐勇華

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530011）

糖尿病性干眼為糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥,易反復(fù)發(fā)作,影響患者的生活質(zhì)量。近年來(lái),隨著糖尿病患病數(shù)量的不斷增加,糖尿病性干眼已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)[1-4]。目前,西醫(yī)主要以人工淚液、抗炎藥物、自體血清滴眼等方式治療該病,這類(lèi)方法雖可迅速緩解癥狀,但遠(yuǎn)期療效欠佳且不良反應(yīng)較大,甚至可能誘發(fā)感染、眼壓升高及白內(nèi)障等問(wèn)題[5-7]?？诜兴帍?fù)方治療糖尿病性干眼療效良好,在改善患者眼部癥狀的同時(shí),具有安全性高、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)[8],但相關(guān)研究樣本量較少,缺乏可靠的結(jié)論。本研究篩選口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn),通過(guò)Meta分析客觀評(píng)價(jià)口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WANFANG)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、Pub Med、Cochrane Library、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表的口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼的中、英文RCT 文獻(xiàn)。中文檢索詞:糖尿病性干眼、糖尿病干眼、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、中草藥、湯、方、隨機(jī)等,英文檢索詞:traditional Chinese medicine,Chinese medicine,TCM,diabetic dry eye,disease with dry eye,diabetic patients with dry eye,dry eyes in patients with diabetes,random等。主要采用“主題詞+自由詞”的檢索策略,并根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)的不同調(diào)整檢索策略。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年7月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)為RCT;研究對(duì)象類(lèi)型不限年齡與性別,且被確診為糖尿病性干眼;治療組使用口服中藥復(fù)方干預(yù),對(duì)照組給予除口服中藥復(fù)方之外的其他治療方法干預(yù);主要結(jié)局指標(biāo)包括淚膜破裂時(shí)間(BUT)、淚液分泌試驗(yàn)(SIt)、角膜熒光素染色評(píng)分(FLS)、總有效率,次要結(jié)局指標(biāo)為中醫(yī)癥狀積分;有明確的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),如參考《干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)》[9]、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]等制定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);會(huì)議、綜述和系統(tǒng)評(píng)價(jià)類(lèi)文獻(xiàn);與主題不符的文獻(xiàn);原始數(shù)據(jù)不完整或難以進(jìn)行分析的文獻(xiàn);無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者獨(dú)立使用Cochrane Handbook 6.2中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、參與者和工作人員盲法的使用、結(jié)局評(píng)估者的盲法、數(shù)據(jù)完整性、是否選擇性報(bào)告及其他偏倚來(lái)源,并對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)分別進(jìn)行“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”或“低風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)。

1.5 資料提取 由2名研究者單獨(dú)閱讀全文后,提取其中的資料并制成文獻(xiàn)特征表,內(nèi)容包括納入研究的作者、發(fā)表年份、研究樣本量、年齡、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)。對(duì)納入研究的文獻(xiàn)統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn),如痊愈、顯效、有效、臨床控制等均視為有效。若意見(jiàn)出現(xiàn)不一致,則通過(guò)討論或由第3位研究者決定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Rev Man5.4軟件進(jìn)行Meta分析并制作相應(yīng)的森林圖?？傆行室韵鄬?duì)危險(xiǎn)度(RR)合并分析,BUT、SIt、FLS和中醫(yī)癥狀積分用均數(shù)差(MD)作為治療效應(yīng);采用Q檢驗(yàn)和I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)P≥0.10,I2≤50%,異質(zhì)性小,則用固定效應(yīng)模型;當(dāng)P＜0.10,I2＞50%時(shí),異質(zhì)性大,則用隨機(jī)效應(yīng)模型。假如存在明顯的臨床異質(zhì)性,則僅進(jìn)行描述性定性分析。若納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇?jiǎng)t進(jìn)行漏斗圖制作,以評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入13篇[8,11-22]中文RCT文獻(xiàn),未檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn)。其中期刊文獻(xiàn)10篇[8,11-12,14-15,17-18,20-22],學(xué)位論文3篇[13,16,19],研究對(duì)象共1 417例(2 834只眼),包括治療組708例(1 416只眼)和對(duì)照組709例(1 418只眼)。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見(jiàn)圖1。文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼的文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼的文獻(xiàn)基本特征表

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的13篇[8,11-22]文獻(xiàn)均提到了隨機(jī),其中6篇[12,14,16,18,21-22]文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法,1篇[17]文獻(xiàn)采用數(shù)字奇偶法,其余6篇[8,11,13,15,19-20]文獻(xiàn)未提到具體的隨機(jī)分組方法。納入的研究均未提及分配隱藏方案、盲法等。有1篇[16]文獻(xiàn)有脫落情況,其中治療組有3例自行要求退出、1例自行換用藥物,對(duì)照組有2例因離開(kāi)當(dāng)?shù)囟гL,均對(duì)結(jié)局影響較小,故評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)。所有文獻(xiàn)均未有選擇性報(bào)告,結(jié)局的數(shù)據(jù)基本完整,無(wú)其他偏倚,文獻(xiàn)總體質(zhì)量一般。見(jiàn)圖2。

圖2 口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼納入文獻(xiàn)的Meta分析偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

(1)總有效率比較 有11項(xiàng)[11,13-22]研究評(píng)價(jià)了總有效率,納入患者1 275例(2 554只眼),包括治療組638例(1 276只眼)和對(duì)照組639例(1 278只眼)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=95%,P＜0.01)顯示,研究間異質(zhì)性較大,故用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25,95%CI(1.10,1.43),P＜0.05]。見(jiàn)圖3。

圖3 口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼納入文獻(xiàn)總有效率的Meta分析森林圖

(2)BUT 比較 13項(xiàng)研究[8,11-22]均報(bào)告了BUT,其中治療組708例(1 416只眼),對(duì)照組709例(1 418只眼)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=99%,P＜0.01)顯示,研究異質(zhì)性較大,故用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,治療組BUT的改善情況優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.79,95%CI(0.68,2.90),P＜0.05]。見(jiàn)圖4。

圖4 口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼納入文獻(xiàn)淚膜破裂時(shí)間(BUT)的Meta分析森林圖

(3)SIt比較 有12 項(xiàng)[8,11-15,17-22]研究均報(bào)告了SIt,納入患者1 252 例(2 504 只眼),其中治療組626例(1 252只眼),對(duì)照組626例(1 252只眼)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=99%,P＜0.01)顯示,研究異質(zhì)性大,故用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,治療組SIt的改善情況優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.09,95%CI(0.89,3.28),P＜0.05]。見(jiàn)圖5。

圖5 口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼納入文獻(xiàn)淚液分泌試驗(yàn)(SIt)的Meta分析森林圖

(4)FLS 比較 有4 項(xiàng)[12-13,19,21]研究均報(bào)告了FLS,共納入患者296 例(592 只眼),其中治療組148例(296只眼),對(duì)照組148例(296只眼)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=91%,P＜0.01)顯示,研究異質(zhì)性大,故用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,治療組FLS的改善情況優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.86,95%CI(-1.60,-0.13),P＜0.05]。見(jiàn)圖6。

圖6 口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼納入文獻(xiàn)角膜熒光素染色評(píng)分(FLS)的Meta分析森林圖

(5)中醫(yī)癥狀積分比較 有4 項(xiàng)[12-13,16,21]研究報(bào)告了中醫(yī)癥狀積分,共納入患者381例(762只眼),其中治療組190 例(380 只眼),對(duì)照組191 例(382 只眼)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=99%,P＜0.01)顯示,研究異質(zhì)性大,故用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,治療組中醫(yī)癥狀積分的改善情況優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.53,95%CI(-4.70,-0.37),P＜0.05]。見(jiàn)圖7。

圖7 口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼納入文獻(xiàn)中醫(yī)癥狀積分的Meta分析森林圖

2.4 安全性評(píng)價(jià) 有1項(xiàng)[16]研究報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生,有2項(xiàng)[18-19]研究報(bào)道有不良反應(yīng)發(fā)生,治療組出現(xiàn)頭暈、便秘和腹瀉各1例,對(duì)照組出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高1例和胃腸道不適2例,發(fā)生不良反應(yīng)的患者均未停藥及失訪。其余10項(xiàng)[8,11-15,17,20-22]研究未報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估和敏感性分析 以總有效率、BUT 及SIt分別制作漏斗圖,發(fā)現(xiàn)各點(diǎn)對(duì)稱(chēng)性欠佳,無(wú)法排除發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖8。對(duì)全部納入的文獻(xiàn)分別逐一剔除,可發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果均未改變,表示本研究結(jié)果比較穩(wěn)健可靠。

圖8 口服中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼納入文獻(xiàn)總有效率、淚膜破裂時(shí)間、淚液分泌試驗(yàn)的Meta分析漏斗圖

3 討論

糖尿病患者為干眼的易患人群,約有50%的糖尿病患者合并干眼,且較其他類(lèi)型的干眼癥狀嚴(yán)重[23-24]。研究顯示,糖尿病會(huì)引發(fā)眼部角膜處神經(jīng)損傷、淚膜穩(wěn)定性差、淚液成分改變、淚液滲透壓變高、免疫炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等[25]。糖尿病性干眼的發(fā)生可能與糖尿病患者淚液分泌減少、角膜上皮完整性被破壞、淚膜穩(wěn)定性下降等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),干眼在使用二甲雙胍治療的老年2型糖尿病患者中較為常見(jiàn),故控制血糖的西藥對(duì)眼部神經(jīng)、血管等可能有一定的影響[26-28]。

糖尿病性干眼歸屬中醫(yī)“白澀”“神水將枯”等范疇。《審視瑤函》曰:“不腫不赤,爽快不得,沙澀昏朦,名曰白澀?！蹦壳?中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼多以益氣養(yǎng)陰生津?yàn)橹蝿t,兼以疏肝、清熱、散瘀等,重在調(diào)節(jié)人體的陰陽(yáng)平衡[8,29-30]。研究顯示,中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑的治療優(yōu)勢(shì),能夠調(diào)控血糖,改善干眼癥狀,進(jìn)而保護(hù)視覺(jué)功能,降低干眼癥復(fù)發(fā)率[31-33]。除眼科疾病常用的枸杞子、菊花外,本研究發(fā)現(xiàn)有7項(xiàng)[8,11,15,17,20-22]研究使用了黃芪。黃芪性溫,味甘,入脾、胃經(jīng),為補(bǔ)中益氣的要藥,與其他中藥配伍可起到補(bǔ)氣生津之效,能夠促進(jìn)津液生成和輸布[34]。研究顯示,在治療糖尿病性干眼時(shí)配伍黃芪有逆轉(zhuǎn)糖尿病患者糖脂代謝異常,保護(hù)胰島功能,可在緩解患者干眼癥狀的同時(shí)調(diào)節(jié)血糖水平[32,34]。黃芪作用機(jī)制可能與降低相關(guān)炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和角膜上皮細(xì)胞凋亡因子Caspase-3的表達(dá),有效抑制高糖環(huán)境下體內(nèi)細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng),進(jìn)而延緩或改善癥狀[35-38]。

本研究結(jié)果顯示,治療組總有效率及BUT、SIt、FLS、中醫(yī)癥狀積分的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組,各項(xiàng)指標(biāo)異質(zhì)性均較大,考慮可能因中藥配伍、所使用設(shè)備、醫(yī)護(hù)人員及臨床常用指標(biāo)檢測(cè)的差異有關(guān),如裂隙燈下觀察BUT 的結(jié)果受操作熟練度和環(huán)境等因素影響。本次納入的研究大多未報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生情況,僅有2項(xiàng)報(bào)道出現(xiàn)較輕微的胃腸道不良反應(yīng),故口服中藥復(fù)方的安全性還需進(jìn)一步研究。中藥復(fù)方治療糖尿病性干眼對(duì)于淚膜穩(wěn)定性、淚液分泌情況、角膜損傷等均具有改善效果。未來(lái)還可對(duì)瞼板腺開(kāi)口堵塞情況、淚河高度、糖化血紅蛋白等對(duì)糖尿病性干眼具有影響的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析,并鼓勵(lì)臨床增加對(duì)自動(dòng)化儀器(如自動(dòng)化眼表分析儀)在疾病中的運(yùn)用,規(guī)范使用標(biāo)準(zhǔn)化的療效評(píng)價(jià)工具,以更客觀地評(píng)估療效,獲得更為確切的循證證據(jù)。

本研究的局限性在于,影響糖尿病性干眼的因素較多,而納入的大多數(shù)研究均無(wú)血糖的數(shù)據(jù),無(wú)法排除血糖和糖化血紅蛋白對(duì)研究的影響;由于納入研究均為中文文獻(xiàn),且漏斗圖的對(duì)稱(chēng)性不佳,可能存在一定的發(fā)表偏倚,遠(yuǎn)期療效尚不明確,納入研究的方法學(xué)質(zhì)量一般。

綜上所述,使用中藥復(fù)方口服治療糖尿病性干眼療效顯著、安全性高,但未來(lái)還需通過(guò)高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。