梅 莉,劉華驊,黃愛紅,劉開顏

子宮內(nèi)膜損傷指子宮內(nèi)膜基底層受損,導(dǎo)致修復(fù)功能喪失,繼而出現(xiàn)宮腔粘連、月經(jīng)量減少、不孕、習(xí)慣性流產(chǎn)等一系列癥狀[1]。子宮內(nèi)膜的增殖與脫落對(duì)月經(jīng)的產(chǎn)生具有直接影響,任何導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷的因素均可引起月經(jīng)量減少,如內(nèi)分泌失調(diào)、人工流產(chǎn)、炎癥、感染等,其中人工流產(chǎn)是致使子宮內(nèi)膜損傷的最主要因素[2]。臨床許多行人工流產(chǎn)手術(shù)患者存在月經(jīng)量減少或閉經(jīng)現(xiàn)象。目前,臨床常采用雌-孕激素序貫療法治療手術(shù)引起子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致的月經(jīng)量減少,通過模擬自然月經(jīng)周期中雌激素和孕激素的分泌模式,來刺激子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)和脫落,從而恢復(fù)正常的月經(jīng),但對(duì)于雌激素的使用劑量臨床尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]。既往研究表明,由于子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)、雌激素受體表達(dá)異常、生長(zhǎng)因子不足等原因,降低了雌激素的反應(yīng)性,故生理劑量的雌激素難以刺激子宮內(nèi)膜的正常生長(zhǎng)和修復(fù),而高劑量雌激素會(huì)抑制排卵,影響固有月經(jīng)周期,且長(zhǎng)期使用易引起子宮內(nèi)膜過度增生和不規(guī)則子宮出血[4]。因此,亟待尋找一種更加安全有效的治療方案。中醫(yī)認(rèn)為月經(jīng)病的病因病機(jī)較為復(fù)雜,與腎-天癸-沖任-胞宮失衡密切相關(guān)[5]。腎為先天之本,主藏精,精能生血化氣,主宰著天癸的至竭與月經(jīng)的潮止。腎精虧虛,氣機(jī)不利,繼而導(dǎo)致瘀血內(nèi)阻,沖任不通,則經(jīng)血日益干涸[6]。歷代醫(yī)家治療月經(jīng)量少多從脾、腎、肝三臟入手,重在補(bǔ)腎健脾、疏肝解郁、活血化瘀。針對(duì)子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少,采用經(jīng)驗(yàn)方加味四物烏沉湯治療,具有較好臨床效果,但其具體作用機(jī)制尚不清晰。故本研究旨在探討加味四物烏沉湯治療肝郁血瘀證子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少的臨床效果及相關(guān)機(jī)制,旨在為該病臨床治療提供新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020年1月—2022年12月海安市中醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少180例為研究對(duì)象,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組90例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),均衡可比。見表1。本研究經(jīng)海安市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào):HZYLL2021-011),患者均自愿簽署知情同意書。

表1 2組子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少一般資料比較

1.2 病例選取標(biāo)準(zhǔn)

1)診斷標(biāo)準(zhǔn):a.中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合肝郁血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)[7],主癥為月經(jīng)量<20 mL,次癥為腰膝酸軟、耳鳴頭暈、面色萎黃、心煩易躁、乳房脹痛,舌質(zhì)暗紅,有瘀點(diǎn)或瘀斑,舌苔薄白或薄黃,脈細(xì)澀或弦細(xì);b.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《婦產(chǎn)科超聲診斷學(xué)》[8]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn),有流產(chǎn)手術(shù)史,行經(jīng)時(shí)間<2 d,分泌期內(nèi)膜≤8 mm。

2)納入標(biāo)準(zhǔn):符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)證候積分>20分;育齡期女性,年齡18～40歲;具有人工流產(chǎn)清宮或難免流產(chǎn)手術(shù)史;月經(jīng)周期規(guī)律,無排卵障礙,基礎(chǔ)體溫雙相,高溫達(dá)12 d。

3)排除標(biāo)準(zhǔn):近1個(gè)月使用同類藥物或具有拮抗作用的藥物,療效難以判定;合并卵巢腫瘤、子宮肌瘤等婦科實(shí)質(zhì)性疾病;子宮內(nèi)膜不良病變、子宮內(nèi)膜結(jié)核、嚴(yán)重宮腔粘連等;合并肝腎、心腦血管或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重內(nèi)科疾病;過敏體質(zhì);合并精神、神經(jīng)疾患,無法配合研究者。

4)剔除標(biāo)準(zhǔn):治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥;無法堅(jiān)持治療而自動(dòng)退出者。剔除后根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)重新納入患者,補(bǔ)充至對(duì)應(yīng)組別。

1.3 治療方法

1)對(duì)照組:予以常規(guī)西藥治療(雌-孕激素序貫療法),戊酸雌二醇片(Jenapharm GmbH &Co.KG,國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038)1 mg口服,早晚各1次,于月經(jīng)第5天口服,連續(xù)服用21 d;排卵后(月經(jīng)第12～14天)給予地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170221)20 mg口服,早晚各1次,連續(xù)服用10 d。持續(xù)治療6個(gè)月經(jīng)周期。2)觀察組:在上述治療基礎(chǔ)上予以加味四物烏沉湯治療,處方組成:白芍10 g、當(dāng)歸10 g、烏藥10 g、熟地15 g、三棱10 g、川芎10 g、莪術(shù)10 g、沉香3 g、制香附10 g、炒柴胡10 g、生蒲黃10 g、五靈脂10 g。加水1 500 mL濃煎至200 mL,早晚分服,月經(jīng)周期第5天開始服藥,連續(xù)服用20 d。持續(xù)治療6個(gè)月經(jīng)周期。2組治療期間對(duì)患者健康宣教,囑其注意日常休息、清淡飲食,保持良好作息習(xí)慣,同時(shí)給予心理護(hù)理,幫助患者緩解消極心理情緒。

1.4 觀察指標(biāo)

1)臨床療效:痊愈為治療后患者月經(jīng)量較治療前增加70%,好轉(zhuǎn)為治療后患者月經(jīng)量較治療前增加30%,無效為治療后患者月經(jīng)量無明顯變化。總有效率=(痊愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

2)中醫(yī)證候積分變化:根據(jù)中醫(yī)癥狀量化評(píng)分原則[9]評(píng)估治療前與治療3、6個(gè)周期后證候積分變化,其中主證:月經(jīng)量20～60 mL計(jì)0分,月經(jīng)量少且較平時(shí)減少超過1/3計(jì)2分,月經(jīng)量少且較平時(shí)減少超過1/2計(jì)4分,月經(jīng)量極少且較平時(shí)減少超過2/3計(jì)6分;次證(耳鳴頭暈、腰膝酸軟、心煩易躁、乳房脹痛):無癥狀計(jì)0分,輕微癥狀計(jì)1分,明顯癥狀計(jì)2分,嚴(yán)重癥狀計(jì)3分。

3)子宮內(nèi)膜厚度、經(jīng)血量、行經(jīng)時(shí)間:于治療前與治療3、6個(gè)周期,分別在排卵后2～3 d采用陰道B超(Supell Sonic型,法國(guó)聲科)檢測(cè)患者子宮內(nèi)膜厚度;指導(dǎo)患者采用統(tǒng)一品牌、型號(hào)的衛(wèi)生棉以其浸潤(rùn)面積/防漏圈作為評(píng)估經(jīng)血量的標(biāo)準(zhǔn)[10],參照月經(jīng)量估計(jì)圖,由患者記錄并計(jì)算經(jīng)血量,并由研究人員回收數(shù)據(jù),進(jìn)行分析;同時(shí)記錄行經(jīng)時(shí)間。

4)子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流情況:采用超聲診斷儀(Supell Sonic型,法國(guó)聲科)檢測(cè)治療前與治療3、6個(gè)周期后子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)(PI)、收縮期最高流速(PSV)、血管阻力指數(shù)(RI),在子宮內(nèi)膜與肌層交界彩色血流最明顯處,獲取多普勒頻譜,計(jì)算RI與PSV值,測(cè)量3次,計(jì)算平均值。

5)性激素:分別于治療前與治療3、6個(gè)周期后卵泡早期(月經(jīng)第2～3天)9:00～11:00采集患者空腹靜脈血5 mL,3 000 r/min離心10 min,分離血清,保存于-80 ℃冰箱待檢。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、催乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)含量,儀器為多功能電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(e601型,羅氏)。

6)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)信號(hào)通路相關(guān)因子:分別于治療前、治療3、6個(gè)周期后抽取患者外周靜脈血5 mL,以3 000 r/min(半徑12 cm)離心10 min,取上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)VEGF、TGF-β1水平,試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

7)安全性:比較2組治療期間惡心嘔吐、消化不良、頭暈頭痛等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組痊愈35例(38.89%)、好轉(zhuǎn)47例(52.22%)、無效8例(8.89%),總有效率為91.11%(82/90);對(duì)照組痊愈28例(31.11%)、好轉(zhuǎn)41例(45.56%)、無效21例(23.33%),總有效率為76.67%(69/90)。觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 中醫(yī)證候積分比較

2組組間、時(shí)間及組間·時(shí)間交互各中醫(yī)證候積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個(gè)周期,2組各中醫(yī)證候積分較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 子宮內(nèi)膜厚度、經(jīng)血量、行經(jīng)時(shí)間比較

2組組間、時(shí)間及組間·時(shí)間交互子宮內(nèi)膜厚度、經(jīng)血量、行經(jīng)時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個(gè)周期,2組子宮內(nèi)膜厚度、經(jīng)血量、行經(jīng)時(shí)間較治療前升高或延長(zhǎng),且觀察組高于或長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少子宮內(nèi)膜厚度、經(jīng)血量、行經(jīng)時(shí)間比較

2.4 子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流情況比較

2組組間、時(shí)間及組間·時(shí)間交互RI、PI、PSV比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個(gè)周期,2組RI、PI較治療前降低,PSV較治療前升高;且觀察組RI、PI低于對(duì)照組,PSV高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流情況比較

2.5 性激素比較

2組組間、時(shí)間及組間·時(shí)間交互E2、LH、PRL、FSH比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個(gè)周期,2組PRL、FSH較治療前降低,E2、LH較治療前升高;且觀察組PRL、FSH低于對(duì)照組,E2、LH高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少性激素比較

2.6 VEGF/TGF-β1信號(hào)通路相關(guān)因子比較

2組組間、時(shí)間及組間·時(shí)間交互VEGF、TGF-β1比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個(gè)周期,2組VEGF、TGF-β1較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少VEGF/TGF-β1信號(hào)通路相關(guān)因子比較

2.7 安全性比較

觀察組惡心嘔吐2例(2.22%)、消化不良1例(1.11%)、頭暈頭痛3例(3.33%),不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(6/90);對(duì)照組惡心嘔吐1例(1.11%)、消化不良1例(1.11%)、頭暈頭痛2例(2.22%),不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%(4/90)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異(P>0.05)。

3 討論

月經(jīng)量少是婦科常見疾病,多見于人工流產(chǎn)術(shù)后,人工流產(chǎn)可破壞子宮內(nèi)膜基底層,甚至造成子宮上皮、間質(zhì)細(xì)胞再生障礙,子宮內(nèi)膜修復(fù)不全,內(nèi)膜變薄,進(jìn)而導(dǎo)致月經(jīng)量減少、閉經(jīng),甚至不孕[11]。近年來,隨著宮腔手術(shù)的增加,月經(jīng)量減少患者數(shù)量也隨之增加,由此導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕等越來越多[12]。雌-孕激素序貫療法是西醫(yī)治療子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少的常用方法,但綜合療效欠佳。因此,尋找一種更為安全有效的治療方式成為臨床工作的重點(diǎn)。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)將月經(jīng)量少稱為“經(jīng)水澀少”“月經(jīng)過少”等,認(rèn)為其病因病機(jī)與肝郁、氣滯、血虛等有關(guān)[13]。根據(jù)中醫(yī)理論,“任脈通,太沖脈盛,任沖二脈調(diào)和相資,經(jīng)血由滿而溢于子宮,則經(jīng)水如常,月事生下”。肝主藏血,《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》曰:“肝者罷極之本……其充在筋,以生氣血”。《溫病條辨》記載:“肝主血,肝以血為自養(yǎng),血足則柔,血虛則強(qiáng)”。故肝血虧虛,則血海不能按時(shí)滿溢,則月經(jīng)量少[14]。另外,人工流產(chǎn)為金刃所傷,傷及胞宮、胞脈,使瘀血阻滯加重,流產(chǎn)后離經(jīng)之血因運(yùn)行不暢,停滯在臟腑,致使沖任二脈受阻,新血不生,日久則月經(jīng)量少[15]。故應(yīng)重視肝臟受損、任沖失調(diào)所致的月經(jīng)量少?！堆撟C》言:“肝屬木……不致遏郁,則血脈得暢”。另《丹溪心法·六郁》記載:“氣血沖和,百病不生”。因此對(duì)子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少的治療應(yīng)以疏肝柔肝、活血化瘀、理氣解郁為主。

本研究采用經(jīng)驗(yàn)方加味四物烏沉湯,該方劑由《太平惠民和劑局方》中四物湯整合而來,方中當(dāng)歸為血中圣藥,既能補(bǔ)血又能行血;白芍性微寒味酸,具有調(diào)經(jīng)養(yǎng)血、止汗斂陰的功效;熟地性溫味甘,能滋陰補(bǔ)血、填髓益精;川芎性溫味辛,可行氣活血、止痛祛風(fēng)。四藥合用,陰陽(yáng)相配,補(bǔ)中有行,可達(dá)到養(yǎng)血、活血、補(bǔ)血的目的[16]。而調(diào)經(jīng)必理氣血,理血必疏肝氣,氣為血帥,血隨氣行,四物湯治血有余,治氣不足,故助以疏肝行氣之品,烏藥性溫味辛,能疏肝行氣、解郁散結(jié);沉香味辛性溫,可行氣止痛、溫中止嘔;柴胡味辛性微寒,具有解表退熱、疏肝解郁之效;香附味辛微苦,能解郁疏肝、止痛調(diào)經(jīng)。經(jīng)脈閉塞,不通則痛,故加三棱和莪術(shù),前者破血、后者破氣,配合使用能行氣破血、祛瘀散結(jié);五靈脂甘緩不峻,性溫,能通利血脈,生蒲黃可入肝經(jīng)血分,能行血散瘀。諸藥配伍使用,可促使任脈通,沖脈盛,氣血協(xié)調(diào),血海充盈,經(jīng)水如常[17]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢(HPGA)軸功能失調(diào),可引起性激素分泌紊亂,表現(xiàn)為FSH、PRL合成增加,LH、E2合成減少,從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育不良,月經(jīng)量減少[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療3、6個(gè)周期,觀察組各中醫(yī)證候積分與PRL、FSH低于對(duì)照組,E2、LH高于對(duì)照組,提示聯(lián)合加味四物烏沉湯能進(jìn)一步調(diào)節(jié)性激素水平,改善患者臨床癥狀。這可能是由于熟地等能調(diào)節(jié)HPGA軸反應(yīng)性,促進(jìn)垂體釋放促性腺激素,同時(shí)通過抑制下丘腦單胺氧化酶的活性,使單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加,增強(qiáng)性腺功能,從而改善內(nèi)分泌狀況;而香附、川芎、白芍等能改善局部微循環(huán),刺激卵巢分泌孕激素,調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌功能。有學(xué)者認(rèn)為,氣滯血瘀所致的胞宮失養(yǎng)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所闡述的子宮內(nèi)膜容受功能下降大致相同[19]。顧小青等[20]發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血法能提高人工流產(chǎn)后月經(jīng)過少患者子宮內(nèi)膜厚度,改善子宮內(nèi)膜容受性。楊冬梅等[21]發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血法有利于降低患者子宮內(nèi)膜PI、RI,改善子宮內(nèi)膜血流灌注。本研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,觀察組治療3、6個(gè)周期RI、PI降低,子宮內(nèi)膜厚度、經(jīng)血量、行經(jīng)時(shí)間、PSV及臨床療效升高或延長(zhǎng),可見聯(lián)合加味四物烏沉湯調(diào)經(jīng)效果更為顯著,這可能與改善患者子宮內(nèi)膜血流灌注有關(guān)。分析其原因?yàn)?加味四物烏沉湯中當(dāng)歸、白芍、熟地等多種活血類藥物相配伍,能養(yǎng)血調(diào)經(jīng),擴(kuò)張血管、改善微循環(huán),增加子宮血液供應(yīng),也可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生,增加子宮內(nèi)膜的厚度,激活雌激素受體α,增強(qiáng)類雌激素作用,從而促進(jìn)子宮正常發(fā)育,改善子宮內(nèi)膜的血流灌注[22-23]。

既往研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜損傷與多種信號(hào)通路有關(guān),與血管新生相關(guān)的VEGF/TGF-β1信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜損傷的修復(fù)[24]。VEGF可以誘導(dǎo)新生血管形成,促進(jìn)子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)。在生理狀態(tài)下,子宮內(nèi)膜的血管生成和損傷修復(fù)是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過程。然而,當(dāng)子宮內(nèi)膜受到炎癥、感染、激素失調(diào)或應(yīng)激等多種因素影響時(shí),可能會(huì)導(dǎo)致VEGF表達(dá)異常,血管生成失控,進(jìn)而損傷子宮內(nèi)膜[25]。TGF-β1是一種具有多種生物活性的細(xì)胞因子,參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)過程。在子宮內(nèi)膜中,TGF-β1主要參與細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化過程,TGF-β1的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化失衡,進(jìn)而引發(fā)子宮內(nèi)膜損傷[26]。本研究發(fā)現(xiàn),治療3、6個(gè)周期,觀察組VEGF、TGF-β1水平高于對(duì)照組,提示加味四物烏沉湯能通過調(diào)節(jié)VEGF、TGF-β1表達(dá),促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。加味四物烏沉湯組方中多味中藥已被證實(shí)能作用于VEGF/TGF-β1信號(hào)通路,促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。研究顯示,白芍總苷具有免疫調(diào)節(jié)作用,可調(diào)節(jié)皮膚組織VEGF mRNA的表達(dá)從而控制炎癥損傷[27];柴胡皂甙D可通過調(diào)控TGF-β1/Smads信號(hào)通路,發(fā)揮抗纖維化的作用[28];當(dāng)歸多糖能通過激活PI3K/Akt和MAPK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,上調(diào)VEGF表達(dá),促進(jìn)新生血管的形成和改善缺血組織的血供[29];香附多糖能通過降低TGF-β1表達(dá),抑制肝纖維化[30]。上述研究均可證實(shí),加味四物烏沉湯對(duì)VEGF/TGF-β1信號(hào)通路具有一定調(diào)節(jié)作用,可能是促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)的重要途徑之一。此外,本研究聯(lián)合加味四物烏沉湯治療后,患者不良反應(yīng)并未明顯增加,可見該方案安全性較好。

綜上所述,對(duì)于肝郁血瘀證子宮內(nèi)膜損傷致月經(jīng)量少,加味四物烏沉湯具有修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷的作用,可調(diào)控相關(guān)激素水平,保護(hù)子宮內(nèi)膜正常功能,緩解月經(jīng)量少的癥狀,其機(jī)制可能是對(duì)VEGF/TGF-β1信號(hào)通路具有調(diào)控作用。然而,本研究仍存在樣本量較少等不足,未來可通過擴(kuò)大樣本量、深入探討作用機(jī)制等方法,進(jìn)一步驗(yàn)證加味四物烏沉湯的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值。