張 婧 陳美靈 蔡 霖 蔣樟英 陳夢學(xué)

1福州市中醫(yī)院皮膚科,福建福州,350001;2福州市中醫(yī)院病理科,福建福州,350001

皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis,DH)是一種罕見的慢性復(fù)發(fā)性自身免疫性大皰病。典型皮損表現(xiàn)為對稱性分布的多形性損害和真皮乳頭IgA顆粒狀沉積?；颊叱０榘l(fā)谷膠敏感性腸病,以往的病因及發(fā)病機(jī)制表明本病是乳糜瀉(celiac disease,CD)的皮膚表現(xiàn)?；颊叱Ｒ驀?yán)重的瘙癢和搔抓,導(dǎo)致皰壁破裂,留有糜爛面、結(jié)痂和炎癥后色素沉著或色素減退。部分DH患者可合并非霍奇金淋巴瘤、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病、結(jié)締組織病等。我科診治1例DH合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥、II型糖尿病患者,現(xiàn)報道如下。

臨床資料患者,女,57歲。以“反復(fù)四肢、臀部紅斑、水皰伴腹瀉5年,加重1周”就診。5年前無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)前臂伸側(cè)、膝關(guān)節(jié)、小腿伸側(cè)、臀部多發(fā)紅斑,紅斑基礎(chǔ)上密集米粒大小紅色丘疹及丘皰疹,水皰壁厚,皰液澄清,伴輕微瘙癢及疼痛,就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,考慮“濕疹?”,給予外用激素乳膏治療及口服藥物(具體不詳),無明顯改善。期間出現(xiàn)心悸、盜汗、四肢無力不適,就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,查“雙側(cè)甲狀腺彩超及FT3、FT4、TSH、甲狀腺自身抗體”等(未見單),考慮“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”,予口服“甲巰咪唑”治療后,上述癥狀明顯緩解,監(jiān)測甲狀腺功能情況下逐漸減量治療。期間皮疹可自行破潰、結(jié)痂、愈合,愈合后遺留淡褐色色素沉著斑片及混合白色色素減退斑片。愈合后約3～5天,可在此前相同部位,再次出現(xiàn)紅斑基礎(chǔ)上多發(fā)密集紅色丘疹、丘皰疹伴輕微瘙癢及疼痛不適,未診治,經(jīng)20余日又可自行結(jié)痂、愈合。如此反復(fù),癥狀同前。1周前,無明顯誘因再次出現(xiàn)雙側(cè)臀部紅斑,紅斑基礎(chǔ)上密集紅色丘疹、丘皰疹,水皰液澄清,皰壁厚,部分自行破潰形成糜爛、結(jié)痂,左側(cè)臀部皮疹部分呈環(huán)形排列,逐漸累及雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、小腿伸側(cè),無明顯瘙癢,輕微疼痛,口腔、生殖器粘膜無受累。自發(fā)病以來,食欲尚可,小便正常,大便約每日2～3次,不成形,質(zhì)地較稀,無腹痛、腹脹,無便血、反酸等不適,睡眠尚可,無體重下降。查體:神志清楚,雙側(cè)甲狀腺及全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。舌紅,苔稍黃,脈弦滑。皮膚科查體:雙側(cè)臀部不規(guī)則紅斑基礎(chǔ)上多發(fā)米粒大小水皰,皰壁厚,皰液澄清,部分融合,尼氏征陰性(圖1a),部分水皰已破潰、糜爛、結(jié)痂,散在色素沉著斑片及色素減退斑片。局灶皮疹呈環(huán)狀排列(圖1b)。雙側(cè)手肘伸側(cè)、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)紅斑,部分脫屑、色素沉著(圖1c),右側(cè)膝關(guān)節(jié)及小腿伸側(cè)紅斑、水皰,部分破潰結(jié)痂(圖1d)。指/趾、甲、口腔黏膜、生殖器黏膜未見皮疹。

1a:雙側(cè)臀部對稱性紅斑、水皰,部分破潰、結(jié)痂,色素沉著及色素減退;1b:右側(cè)臀部紅斑、水皰呈環(huán)狀排列(黑色箭頭所指),中央色素沉著;1c:雙側(cè)手肘伸側(cè)散在點(diǎn)狀紅斑、脫屑,色素沉著;1d:右側(cè)膝關(guān)節(jié)及小腿伸側(cè)散在紅斑基礎(chǔ)上多發(fā)水皰,部分破潰、結(jié)痂

既往史:“II型糖尿病”病史數(shù)年,平素口服降糖藥物治療,血糖控制尚可。發(fā)現(xiàn)“甲狀腺功能亢進(jìn)”5年余,規(guī)律口服“甲巰咪唑”治療,定期復(fù)查甲狀腺功能情況,目前維持“甲巰咪唑 10 mg每日1次”治療,無心悸、乏力等不適。否認(rèn)藥物過敏史、外傷史、手術(shù)史,家中無類似患者。輔助檢查:肝腎功能、血常規(guī)未見明顯異常,甲狀腺功能:FT3:4.89 pmol/L(正常值:2.63～5.7 pmol/L),FT4:12.90 pmol/L(正常值:9.01～19.05 pmol/L),TSH:0.013↓UIU/mL(正常值:0.35～4.94 UIU/mL)。

取臀部水皰部位皮膚送檢組織病理檢測提示:顯微鏡下見網(wǎng)籃狀角質(zhì)層,局灶角化過度伴角化不全,角質(zhì)層內(nèi)漿痂形成伴中性粒細(xì)胞浸潤(圖2a),顆粒層及棘細(xì)胞層未見明顯增厚,表皮內(nèi)散在壞死角質(zhì)形成細(xì)胞,基底膜帶局灶液化壞死,真皮乳頭水腫、壞死伴表皮下膿皰形成(圖2b),皰液內(nèi)大量中性粒細(xì)胞及核塵(圖2c),真皮淺層血管周圍少量淋巴細(xì)胞浸潤(圖2d)。

2a:局灶角化過度伴角化不全,角質(zhì)層內(nèi)漿痂形成伴中性粒細(xì)胞浸潤(HE,×50);2b:表皮內(nèi)散在壞死角質(zhì)形成細(xì)胞(黑色箭頭所指),表皮下膿皰形成(HE,×200);2c:皰液內(nèi)大量中性粒細(xì)胞(藍(lán)色箭頭所指,HE,×200);2d:真皮淺層血管周圍少量淋巴細(xì)胞浸潤(HE,×200)

皮損邊緣組織直接免疫熒光(DIF)示:表真皮交界處及真皮乳頭層IgA(圖3a)、C3(圖3b)顆粒狀沉積、IgG(-)、IgM(-)。

3a:表真皮交界處及真皮乳頭IgA顯著顆粒狀沉積;3b:表真皮交界處及真皮乳頭C3顆粒狀沉積

最終診斷:1.皰疹樣皮炎;2.甲狀腺功能亢進(jìn)癥;3.II型糖尿病。

治療:告知患者需調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),避免食用以小麥、大麥、黑麥為成分加工后的食品,如各類面食:饅頭、面包、面條等,各種面食糕點(diǎn):蛋糕、發(fā)糕、三明治、面餅等麩質(zhì)食品。

隨訪:患者3個月后復(fù)診時皮疹已完全消退,遺留少許色素沉著斑片(圖4)。目前甲狀腺功能及血糖控制穩(wěn)定,嚴(yán)格控制避免麩質(zhì)飲食后皮疹未再復(fù)發(fā)。

4a:臀部活檢處瘢痕,其余皆為色素沉著斑片;4b:雙側(cè)手肘伸側(cè)不規(guī)則色素沉著;4c:雙側(cè)膝關(guān)節(jié)及小腿伸側(cè)無新發(fā)皮疹,遺留散在色素沉著

討論DH是一種以慢性復(fù)發(fā)性病程、瘙癢多形性皮損以及典型的組織病理學(xué)和免疫病理學(xué)為表現(xiàn)的自身免疫性、炎癥性皮膚病[1]。最新研究認(rèn)為DH是乳糜瀉的特殊皮膚表現(xiàn)[2]。這兩種疾病都可在麩質(zhì)過敏的個體中發(fā)生,且具有相同的人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)單倍型(DQ2和DQ8)。二者避免麩質(zhì)飲食后均可得到改善。DH是一種罕見病,多發(fā)生于高加索人群,在非洲和亞洲人群中則極為罕見。2020年,孫勇虎等通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)符合DH診斷標(biāo)準(zhǔn)的中國人群共55例[3]。本病好發(fā)于30～40歲,男女發(fā)病比例為1.5∶1至2∶1。DH通常表現(xiàn)為對稱性的多形性皮損,包括紅斑、丘疹或水皰,累及膝蓋、肘部、肩部、臀部、骶部等最容易受到機(jī)械力的區(qū)域。在皮損發(fā)展之前,常有不同強(qiáng)度的瘙癢及灼熱感。除此之外,一些不典型的表現(xiàn)已被報道,包括手足紫癜樣損害、白細(xì)胞碎裂性血管炎樣表現(xiàn)、掌跖角化等[4]。與CD一樣,DH已被發(fā)現(xiàn)與幾種自身免疫性疾病有關(guān),包括I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病、結(jié)締組織疾病等相關(guān)[5]。

DH皮損的組織病理學(xué)表現(xiàn)與所取皮損類型相關(guān),且并非本病特異性表現(xiàn),如水皰樣皮損常表現(xiàn)為表皮下皰,伴有中性粒細(xì)胞在真皮乳頭聚集,有時可伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。上述病理表現(xiàn)與大皰性類天皰瘡及線狀I(lǐng)gA大皰性皮病等自身免疫性皰病難以鑒別。DH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病灶周圍未受累皮膚的DIF,診斷的敏感性和特異性接近100%[4]。DIF典型表現(xiàn)為真皮乳頭IgA顆粒狀沉積和/或基底膜帶IgA顆粒狀沉積,與此同時,也包括其他類型的免疫沉積模式,如真皮上部血管周圍的IgA沉積,以及真皮乳頭和/或基底膜帶的IgM或C3顆粒狀沉積[1,4]。

DH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今尚未完全明確,有研究認(rèn)為其發(fā)病關(guān)鍵依賴于“腸-皮膚軸”的復(fù)雜炎癥網(wǎng)絡(luò)。在遺傳易感的個體中,加工谷蛋白時可產(chǎn)生針對組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase,tTG)的免疫應(yīng)答,導(dǎo)致空腸上部的可逆性絨毛萎縮,小腸黏膜的隱窩增生等改變,從而發(fā)生CD。然而,并非所有DH患者均發(fā)生CD,即存在不是由谷物引起的DH亞群,Haffenden等發(fā)現(xiàn)碘化鉀引起的DH以及Kovaleski等報道的手術(shù)引起的腸道炎癥而發(fā)生DH。近年來,Srdy等[6]發(fā)現(xiàn)表皮谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶(epidermal transglutaminase,eTG)是DH主要的自身抗原,生理性地表達(dá)于表皮棘細(xì)胞層,參與表皮終末分化。CD和DH患者產(chǎn)生針對eTG的自身免疫反應(yīng)的機(jī)制仍然不清楚,有假說提出可能與表位擴(kuò)散有關(guān)[7]。因此,血清抗eTG抗體是診斷DH的潛在性標(biāo)志物,然而,其僅在約30%～50%的CD患者中發(fā)現(xiàn)[8],且其對DH和CD的最適用參考值和檢測試劑盒尚待進(jìn)一步明確。

終身無麩質(zhì)飲食是DH患者的基礎(chǔ)治療,尤其是合并CD時,可使皮損消退,改善腸病癥狀。另外,避免食用含有碘、溴的食物。盡管缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn),氨苯砜一直被認(rèn)為是DH患者的一線治療方法。然而,在一些患者中可發(fā)生溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥,甚至發(fā)生重藥物不良反應(yīng)—氨苯砜綜合征。不僅如此,對于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的患者,氨苯砜治療是禁忌癥。除口服氨苯砜外,也有報道使用外用5%氨苯砜凝膠治療[1]。也可使用磺胺類藥物,如柳氮磺吡啶、磺胺吡啶等代替氨苯砜,但可能導(dǎo)致溶血性貧血和胃腸功能紊亂。既往病例報道顯示,除外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素外,口服環(huán)孢素、硫唑嘌呤、秋水仙堿、四環(huán)素、煙酰胺、嗎替麥考酚酯可控制DH患者的急性皮疹[4]。除上述“傳統(tǒng)”藥物外,生物制劑可能成為DH治療的新方法。其中,利妥昔單抗已被證明對常規(guī)免疫抑制劑耐藥的難治性患者有效[9]。Kahn等最近發(fā)表在《Dermatology Online Journal》雜志上的病例報告介紹了Janus激酶抑制劑—托法替尼成功治療難治性DH[10]。然而,Boutrid等[11]提出在開始任何JAK抑制治療之前,有必要檢查這些患者中是否有任何相關(guān)的難治性乳糜瀉,甚至是隱匿性腸道疾病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤,因?yàn)樵谑褂猛蟹ㄌ婺嶂委煹幕颊叩南嚓P(guān)臨床研究中已經(jīng)報導(dǎo)了存在發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的風(fēng)險。

本患者為中老年女性,慢性反復(fù)發(fā)作對稱性密集丘皰疹伴長期腹瀉病史,組織病理及DIF表現(xiàn)均符合DH診斷標(biāo)準(zhǔn),且合并甲狀腺疾患、糖尿病。本患者因擔(dān)心藥物不良反應(yīng),拒絕氨苯砜、傳統(tǒng)免疫抑制劑及外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素等治療。給予單純嚴(yán)格無麩質(zhì)飲食治療。經(jīng)3個月隨訪,皮疹已完全消退,無復(fù)發(fā)。本案例報道表明,單一嚴(yán)格無麩質(zhì)飲食療法可減少傳統(tǒng)免疫抑制劑的不良反應(yīng),并能夠長期維持疾病穩(wěn)定且不復(fù)發(fā),為本病的長期診療提供新的參考模式。