王 宇 王文嶺

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心皮膚科,北京,100700

臨床資料患者,女,47歲。腰痛伴面部反復(fù)起丘疹3個(gè)月于2022年5月入院治療?；颊?個(gè)月前自覺(jué)腰部疼痛,休息后可緩解,當(dāng)時(shí)未予重視。1個(gè)月前腰痛加重,翻身及行走時(shí)疼痛難忍,同期脊柱左側(cè)可觸及一腫物,經(jīng)超聲檢查為9.2 cm×4.1 cm×3.4 cm囊腫,提示豎脊肌肌內(nèi)病變。腰痛3個(gè)月來(lái)面部尤其是下頜部位成批反復(fù)起紅色丘疹,不伴有瘙癢、疼痛癥狀,口服及外用過(guò)抗細(xì)菌、抗病毒類藥物,效果不佳。既往史:溶血性貧血2年?？诜瞧べ|(zhì)激素治療,甲潑尼龍片初始劑量40 mg每日1次,逐漸減量至2 mg 每日1次維持,服藥時(shí)間大致為1.5年,血紅蛋白恢復(fù)正常后患者自行停藥。個(gè)人史、家族史、婚育史均無(wú)特殊情況。

體格檢查:一般情況可,心肺腹等系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。骨科檢查:胸腰段左側(cè)椎旁膨隆,胸腰段叩壓痛。雙下肢肌力、肌張力正常,雙側(cè)膝腱反射減弱。皮膚科檢查:面部散在直徑大約5～7 mm膚色扁平丘疹,丘疹間互不融合,部分頂端有臍凹,部分破潰結(jié)痂(圖1a)。

圖1 1a:治療前面部皮損面部丘疹,頂端臍凹、破潰;1b:治療前胸椎MR圖像胸12椎體片狀溶骨性骨質(zhì)破壞區(qū)

實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查:血常規(guī):粒細(xì)胞百分比90.1%↑(50%～70%)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.1×1012↓(3.5～5.0)、血紅蛋白68 g/L↓(110～150)、平均血紅蛋白濃度280 g/L↓(320～360 g/L)、血小板計(jì)數(shù)65×109↓[(100～300)×109];貧血四項(xiàng):血清鐵蛋白362.6 ng/mL;網(wǎng)織紅細(xì)胞:14.10%;C反應(yīng)蛋白30.9 mg/L↑(0～8 mg/L);生化全項(xiàng):總蛋白53 g/L↓(60～80 g/L)、白蛋白32.2 g/L↓(35～55 g/L);直接抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)(+)。血液及體液細(xì)菌培養(yǎng)、紅細(xì)胞抗體篩查、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原均未見(jiàn)異常。腰背部腫物超聲:腰背部皮下1.5 cm處可見(jiàn)一低回聲包塊,大小約5.5 cm×8.4 cm×2.7 cm,形態(tài)欠規(guī)則,邊界清,與脊柱分界不清。CDFI包塊內(nèi)可見(jiàn)少量血流信號(hào)。胸腰段CT三維成像和胸椎磁共振增強(qiáng)成像(圖1b):胸12椎體中后部及左側(cè)附件、胸11椎體左側(cè)橫突可見(jiàn)片狀溶骨性骨質(zhì)破壞區(qū),伴左側(cè)豎脊肌內(nèi)稍低密度影,不除外腫瘤性病變。

胸12椎體少許骨及骨髓組織病理檢查:部分髓腔內(nèi)大量纖維組織增生,見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及組織細(xì)胞聚集伴炎性肉芽組織形成。其中組織細(xì)胞內(nèi)外可見(jiàn)散圓形及卵圓形透亮小體,大小不一(直徑5～8 μm),部分中央可見(jiàn)紅色小球(圖2a)。PAS染色+(圖2b)、六胺銀染色+(圖2c)。免疫組化:CK(-)、CD34(血管內(nèi)皮+),S-100(散在+),CD31(血管內(nèi)皮+),CD68(+),CD1a(-),CD163(+)。

2a:中性粒細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(rùn),肉芽組織形成(HE,×40);2b:球形孢子,周圍有寬厚的莢膜(PAS染色,×200);2c:球形孢子(六胺銀染色,×200)

唇周皮膚組織病理示:真皮急性炎性肉芽組織形成,可見(jiàn)較多中性粒細(xì)胞和組織細(xì)胞聚集,組織細(xì)胞內(nèi)外可見(jiàn)散在圓形及卵形透亮小體,大小不一(直徑5～8 μm),部分中央可見(jiàn)紅色小球(圖3a)。HE染色(圖3b)、PAS染色(圖3c)、六胺銀染色(圖3d)均為陽(yáng)性。免疫組化:AE1/AE3(上皮+),CD1a(-),CMV(-),EBER分子原位雜交(-),S100(-)、CD68(-)。

3a:組織細(xì)胞內(nèi)外見(jiàn)圓形或卵圓形透亮小體,中央見(jiàn)紅色小球(HE,×100);3b:組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤(rùn),其中有較多的空泡樣結(jié)構(gòu)(HE,×400);3c:球形孢子,周圍有寬厚的莢膜(PAS染色,×400);3d:球形孢子(六胺銀染色,×400)

皮損組織滲液涂片真菌培養(yǎng)(圖4):皮損組織沙氏培養(yǎng)基25℃和37℃培養(yǎng)3天,均見(jiàn)白色光滑菌落長(zhǎng)出,挑取菌落組織可見(jiàn)大量圓形孢子。菌種分子生物學(xué)鑒定為新生隱球菌。真菌鏡檢:面部破損分泌物熒光染色,鏡下見(jiàn)大量圓形孢子,直徑在5～10 μm。

圖4 培養(yǎng)基白色光滑菌落生長(zhǎng) 圖5 治療1個(gè)月后隨訪面部丘疹已全部消退

診斷:皮膚隱球菌病;骨隱球菌病;溶血性貧血。

治療:胸12椎體病灶清除,術(shù)后抗炎治療;口服氟康唑膠囊400 mg每日1次,連續(xù)使用12個(gè)月。用藥1個(gè)月后,患者面部丘疹消退(圖5)。

討論隱球菌病屬于一種侵襲性真菌感染,可侵犯免疫功能低下和(或)免疫功能正常的宿主[1],作為一種機(jī)會(huì)性感染,其新生隱球菌和加特隱球菌感染最為常見(jiàn)[2],流行病學(xué)顯示具有高發(fā)病率和死亡率特點(diǎn)[3]。本病多發(fā)生于細(xì)胞免疫缺陷群體,包括艾滋病患者和病毒攜帶者、惡性腫瘤以及因治療原發(fā)病需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的患者,Sha等[4]報(bào)道器官移植后受者供體源性隱球菌感染亦可見(jiàn)。隱球菌病常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[5]、呼吸系統(tǒng),還可累及皮膚、骨、前列腺、胃腸道、甲狀腺等器官組織[6],Tonai等[7]報(bào)道1例原發(fā)性喉隱球菌病誤診為咽部腫瘤,Afkhamnejad等[8]報(bào)道1例眼眶隱球菌病,這提示我們隱球菌感染可累及多器官,多臟器,而且容易被誤診為其他具有類似癥狀的炎癥性、腫瘤性疾病。

皮膚隱球菌病在臨床上通常分型為局限性隱球菌病和播散性隱球菌病,局限性隱球菌病患者并無(wú)其他臟器受累,其感染途徑一般來(lái)源于鴿糞[9],通常表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)各種類型的皮損。但皮膚隱球菌病很少作為獨(dú)立疾病出現(xiàn),通常是作為隱球菌性腦膜炎、肺隱球菌病、器官移植后隱球菌病、HIV患者等免疫力低下宿主群隱球菌經(jīng)血液感染播散的伴隨癥狀出現(xiàn)[10]。特點(diǎn)是皮損泛發(fā),不固定出現(xiàn)在皮膚在某一部位;形態(tài)多樣化,比如紅斑樣、丘疹樣、結(jié)節(jié)樣、斑塊樣、潰瘍樣、膿皰樣、水皰樣、疣樣等。皮疹無(wú)典型的形態(tài)特征可以一眼辨出,在臨床診療中易和常見(jiàn)皮膚病相混淆。例皮損表現(xiàn)為面部多發(fā)膚色或淡紅色丘疹,中央有“臍凹”,類似于傳染性軟疣,這是皮膚隱球菌病的特征性損害和最有價(jià)值的診斷線索之一。腰部軟組織腫物,可能是胸椎破壞后蔓延到椎旁軟組織,出現(xiàn)化膿性和肉芽腫性損害。

播散性隱球菌病受累人群年齡跨度大,患有人類免疫缺陷病毒和T淋巴細(xì)胞功能免疫抑制群體多見(jiàn)[11],感染機(jī)制[12]大致是新生隱球菌經(jīng)呼吸道入體被肺吞噬細(xì)胞吞噬,其既可以穿過(guò)吞噬細(xì)胞上皮細(xì)胞進(jìn)入肺部間質(zhì)、淋巴細(xì)胞和/或血液,又可通過(guò)吞噬細(xì)胞胞吐離開(kāi),成為游離真菌在宿主體內(nèi)傳播,還能被血液外周單核細(xì)胞吸收,通過(guò)血腦屏障,導(dǎo)致各系統(tǒng)均可能發(fā)生感染,產(chǎn)生新感染灶。Hsu等[13]報(bào)道1例免疫功能正常患者,在血液、骨骼、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺中發(fā)現(xiàn)隱球菌,這不禁讓我們思考無(wú)特殊既往史、生活旅居史、個(gè)人史且免疫功能正常人群是如何感染隱球菌?

隱球菌病治療策略的制定和調(diào)整多基于患者病情,比如臟器受累程度、藥物治療反應(yīng)和現(xiàn)免疫狀態(tài)。當(dāng)前隱球菌標(biāo)準(zhǔn)治療用藥主要為兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑[14]。對(duì)于輕中度患者,推薦使用氟康唑400 mg/d,連用6～12個(gè)月;累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的患者則需聯(lián)合兩性霉素B、氟胞嘧啶等藥物。兩性霉素B和氟胞嘧啶價(jià)格高,比如非洲HIV流行率較高的這類發(fā)展中國(guó)家無(wú)法負(fù)擔(dān)高昂的醫(yī)療費(fèi)用。氟康唑價(jià)格較低、無(wú)毒,但屬于抑菌劑,在治療隱球菌腦膜炎和肺隱球菌時(shí)易出現(xiàn)抗真菌藥耐藥。我們預(yù)期一下,若高靶向性、低毒、殺真菌、抗耐藥性強(qiáng)且價(jià)格低廉的新型抗真菌藥問(wèn)世,那么降低隱球菌引起的高死亡率以及減少治療支出不在話下。當(dāng)前尚無(wú)針對(duì)隱球菌感染的預(yù)防性疫苗[15],從預(yù)防醫(yī)學(xué)的角度出發(fā),疫苗研發(fā)也是可控制感染源頭的有效利器。

本例無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)損害,無(wú)肺部受累,主要表現(xiàn)為腰痛、胸椎和椎旁軟組織腫物、面部丘疹,較為特殊。骨隱球菌感染好發(fā)于脊柱,癥狀多為骨髓炎損害,初期僅僅表現(xiàn)為疼痛,隨病情進(jìn)展局部皮膚出現(xiàn)發(fā)紅、腫脹,伴有壓痛,日久反復(fù)流膿、破潰,CT和磁共振多表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞,髓腔膿腫,并無(wú)特征性。黃進(jìn)寶等[16]報(bào)道2例肋骨、Yeung等[17]報(bào)道1例膝關(guān)節(jié)、Papadakis等[18]報(bào)道1例脛骨感染隱球菌病例,說(shuō)明臨床隱球菌侵襲部位不單局限于脊柱,其他骨部位均可受累,除破壞骨結(jié)構(gòu)外,亦可侵蝕肌腱。骨隱球菌發(fā)病癥狀無(wú)典型性,和骨腫瘤性、結(jié)核性疾病的臨床表現(xiàn)有諸多相似之處,最終確診仍需依靠隱球菌抗原(CrAg)檢測(cè)、真菌培養(yǎng)、病理活檢[19]。未累及呼吸神經(jīng)系統(tǒng)的骨隱球菌病治療上通常采取抗真菌藥物口服與局部病灶清除聯(lián)合的治療手段,若骨灶隱球菌已累及到循環(huán)、呼吸系統(tǒng)則需要結(jié)合患者本身健康狀態(tài)、免疫水平、經(jīng)濟(jì)條件等,組織多學(xué)科聯(lián)合治療,選取最佳治療方式控制疾病進(jìn)展,延長(zhǎng)生存周期。

本例骨、皮膚播散性隱球菌感染者在治療上最終確定給予骨病灶清除術(shù),配合口服氟康唑膠囊400 mg/d,服藥2周皮損迅速減少,1個(gè)月后面部皮損全部消退,腰部腫物消失,囑咐連續(xù)用藥1年。患者現(xiàn)已停藥,電話定期隨訪,回訪反饋2023年6月核磁復(fù)查提示胸12椎體真菌感染術(shù)后改變,無(wú)新發(fā)感染灶,面部丘疹未復(fù)發(fā)。