楊皓瑜，于鴻妲，周 濤，張豐川

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院 皮膚性病科，北京100078；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 皮膚性病科，北京 100010；3.中日友好醫(yī)院 皮膚科，北京 100029）

黃褐斑(melasma)是一種常見的后天獲得性色素異常疾病，好發(fā)于面部，女性多見。發(fā)病因素多，發(fā)病機(jī)制尚不明確。腸-腦-皮軸是指腸道微生態(tài)，情緒行為和皮膚炎癥之間的相互影響。這與中醫(yī)認(rèn)識黃褐斑發(fā)病涉及肝、脾功能異常的理論一致。張豐川教授基于上述理論，應(yīng)用疏肝健脾法治療黃褐斑，療效顯著。茲略述如下，以饗同道。

1 腸-腦-皮軸

腸-腦-皮軸假說1930 年首次被提出[1]，是指腸道功能的完整性和腸道菌群的平衡狀態(tài)，可以影響皮膚炎癥和情緒行為。腸道菌群參與調(diào)控腦部發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、抑郁、焦慮、認(rèn)知等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動[2]，即腸-腦軸。腸道菌群通過影響全身免疫系統(tǒng)、菌群和代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)移等方式，調(diào)控皮膚分化和免疫反應(yīng)，影響皮膚穩(wěn)態(tài)建立、失調(diào)和重建過程，即腸-皮軸。慢性皮膚病普遍認(rèn)為與心理疾病相關(guān)，即腦-皮軸。腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的交流[3]，實現(xiàn)腸-腦-皮軸之間相互作用。

2 腸-腦-皮軸與黃褐斑

黃褐斑病因復(fù)雜，精神因素及微生態(tài)紊亂在其中均發(fā)揮主要作用（見圖1）。

圖1 腸-腦-皮軸與黃褐斑

不利的精神因素可以通過腦-皮軸直接增加皮膚色素沉著。其機(jī)理可能是通過下丘腦-垂體系統(tǒng)釋放神經(jīng)肽，如促黑素細(xì)胞激素(melanocyte-stimulating hormone，MSH)，可與黑皮素受體(melanocortin receptor，MCR)結(jié)合，活化腺苷酸環(huán)化酶，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)環(huán)化腺苷酸含量，增強(qiáng)酪氨酸酶活性，促進(jìn)黑素細(xì)胞分化、增殖，加速黑素形成。MSH還可增加血清中銅離子或減少皮膚內(nèi)硫基含量，間接加深色素沉著[4]。另一種神經(jīng)肽是堿性成纖維細(xì)胞生長因子，可由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生，在紫外線照射后其含量明顯上調(diào),可與其他因子共同促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖，致色素增加[5]，進(jìn)而產(chǎn)生黃褐斑，而黃褐斑對于美觀的影響又反過來加重患者心理負(fù)擔(dān)，產(chǎn)生不利的相互作用。

精神因素還可以通過腸-腦軸影響腸道功能和腸道菌群。中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過直接信號傳導(dǎo)和間接信號傳導(dǎo)兩方面影響腸道微生物。直接信號傳導(dǎo)通常涉及兒茶酚胺[6]，而間接信號傳導(dǎo)主要涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)，其可以造成腸道生理變化從而影響微生物組成和功能，還可以調(diào)節(jié)腸黏液層的完整性[7]。腸道功能的失調(diào)和菌群的紊亂反過來對精神情緒因素也可以產(chǎn)生不利的影響。腸道菌群主要通過3類信號分子作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這3類信號分子分別是：食物相關(guān)代謝物，內(nèi)源性分子的代謝物，以及微生物胞壁組分[8]。有些內(nèi)分泌因子直接與腸內(nèi)分泌細(xì)胞，腸嗜鉻細(xì)胞和黏膜免疫系統(tǒng)相互作用產(chǎn)生自下而上的信號傳導(dǎo)；另一些則可以通過腸屏障進(jìn)入血液系統(tǒng)，再通過血腦屏障影響大腦，而菌群、炎癥信號和應(yīng)激等可以改變上述2種屏障的通透性[9]。

當(dāng)腸道菌群失調(diào)時，可以通過腸-皮軸對皮膚產(chǎn)生影響，在腸道屏障被干擾的情況下，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以進(jìn)入血液并向皮膚轉(zhuǎn)移，破壞皮膚穩(wěn)態(tài)[10]，增加皮膚的色沉，產(chǎn)生黃褐斑。同樣,皮膚炎癥導(dǎo)致細(xì)胞外透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）的降解，而降解的HA 片段也可以進(jìn)入血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至腸道，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的分化而加重腸道炎癥反應(yīng)[11]。

3 肝郁脾虛證黃褐斑與腸-腦-皮軸

黃褐斑的中醫(yī)病因病機(jī)常與肝氣郁結(jié)，脾氣不足等密切相關(guān)。肝主疏泄，喜條達(dá)而惡抑郁，肝氣郁結(jié)，氣滯不能推動血行而生成色斑。肝木失于條達(dá)，則乘克脾土，形成肝郁脾虛證。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度講，脾的功能與消化道及腸道微生物的功能密切相關(guān)[12，13]。脾胃虛弱，健運失職，肌膚失養(yǎng)色生暗斑，常伴隨消化不良或大便異常等不適。脾氣不足，則肝木易乘，為土虛木乘，也可形成肝郁脾虛證。因此肝郁和脾虛往往相繼發(fā)生，且都能造成皮膚的色沉。

黃褐斑的肝郁脾虛證可與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腸-腦-皮軸相對應(yīng)。一方面，焦慮抑郁等負(fù)面情緒可通過腦-皮軸影響神經(jīng)肽如促黑素細(xì)胞激素、堿性成纖維細(xì)胞生長因子而促進(jìn)皮膚色素沉著，這與中醫(yī)肝郁氣滯誘發(fā)黃褐斑的理論不謀而合。另一方面，不利的精神因素通過腸-腦軸從神經(jīng)傳導(dǎo)、內(nèi)分泌、代謝產(chǎn)物等多種途徑造成消化功能紊亂和菌群的失調(diào)。這與中醫(yī)肝木乘脾的理論相一致。消化功能紊亂和菌群失調(diào)反過來又會加重情緒問題，造成惡性循環(huán)，這與中醫(yī)的土虛木乘相一致。此外，腸道菌群的紊亂又通過腸-皮軸造成體內(nèi)毒素?zé)o法排出，使皮膚抗氧化能力減弱，色素沉著增加，形成黃褐斑，這與中醫(yī)脾虛失運造成黃褐斑的理論相一致。

4 疏肝健脾法通過調(diào)節(jié)腸-腦-皮軸治療黃褐斑

4.1 疏肝健脾法的臨機(jī)制變

依據(jù)腸-腦-皮軸理論，不利的精神因素、腸道菌群失調(diào)、黃褐斑3 者之間產(chǎn)生惡性循環(huán)，促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展。而疏肝健脾類中藥可以調(diào)節(jié)腸道菌群，改善焦慮抑郁情緒，進(jìn)而改善皮膚色沉。張豐川教授臨床上多以疏肝健脾法為主來論治黃褐斑，根據(jù)疾病的復(fù)雜情況，臨機(jī)制變。

4.1.1 以疏肝健脾為主治療黃褐斑

臨床上表現(xiàn)為黃褐斑顏色發(fā)青，面色青黃，偏瘦，善太息，心煩不悅，胸脅脹痛，食欲不振，納呆腹泄，乏力，經(jīng)前加重，月經(jīng)量少，舌質(zhì)暗，胖有齒痕，脈弦細(xì)等癥的患者，認(rèn)為是典型肝郁脾虛證，常用疏肝健脾法治療。張教授自擬疏肝健脾方：柴胡、香附、郁金、合歡花、茯苓、月季花、澤蘭、炒白術(shù)、白扁豆、炙甘草等，并隨證加減。如伴有畏寒的加干姜、巴戟天，月經(jīng)血塊多的加紅花等。

4.1.2 病態(tài)復(fù)雜輔以疏肝健脾法

張豐川教授觀察到臨床上黃褐斑的疾病態(tài)勢并非單純的肝郁脾虛，涉及很多臟腑，同時要結(jié)合氣血、陰陽、寒熱辨證。如氣血虧虛時以八珍湯為主，腎陰不足時選用六味地黃丸為主，陽虛時選用桂枝劑為主。在此基礎(chǔ)上，還輔以疏肝健脾類藥物，可以在眾多補藥中讓方子“活起來”，使病程長、頑固不化的斑散開化掉。

4.1.3 細(xì)化疏肝與健脾，療效顯著

肝脾的臟腑功能失調(diào)不僅有肝郁脾虛一個證型，治療上也不止有疏肝健脾一種方法。對于肝，可以應(yīng)用柴胡、郁金類藥物疏肝，還可以用白芍、天麻等來養(yǎng)肝、柔肝、平肝，必要時應(yīng)用琥珀、羚羊粉、龍膽草來清肝，鎮(zhèn)肝。對于脾，可以用黨參、白術(shù)等健脾，還可以用干姜、木香等實脾、理脾、溫脾，甚至可以應(yīng)用芩連平胃散來瀉脾等。

4.2 疏肝健脾類中藥的藥理機(jī)制

疏肝類中藥具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，抗抑郁的作用。柴胡中含有的柴胡皂苷可以增加突觸蛋白的表達(dá)[14]，提高大腦中高香草酸、去甲腎上腺素、多巴胺及5-羥色胺的水平[15]，還可以有效減少海馬CA3 區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[16]，從而發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮作用。香附[17]參與促性腺激素釋放信號通路、神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路以及黏著斑信號通路，進(jìn)而抑制因抑郁導(dǎo)致的神經(jīng)元的損傷。除此之外，疏肝之品還可以調(diào)節(jié)腸道菌群，修復(fù)腸黏膜屏障損傷。如郁金是經(jīng)典的疏肝類藥物，現(xiàn)代研究表明，郁金散對抗生素相關(guān)性大腸濕熱證大鼠腸黏膜屏障損傷具有一定的修復(fù)作用，能抑制血TNF-α、IL-1β 和結(jié)腸組織髓過氧化物等含量的增加以及腸黏膜分泌型免疫球蛋白A（SIgA）含量的減少，調(diào)節(jié)腸道菌群向正常水平恢復(fù)[18]。

健脾益氣類中藥可能發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。黨參中的黨參多糖可以促進(jìn)雙歧桿菌的生長、提高乙酸的代謝，抑制腸道潛在致病菌過度生長，發(fā)揮調(diào)整微生態(tài)失調(diào)的作用[19]。白術(shù)可以提高雙歧桿菌的黏附性[20]，并且對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等致病菌有明顯的抑制作用[21]。

疏肝類和健脾類中藥聯(lián)合應(yīng)用可以調(diào)節(jié)腸道菌群的組成及代謝，并通過影響腦腸肽及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌來改善抑郁行為[22]。逍遙散能通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善慢性束縛應(yīng)激模型大鼠的抑郁行為[23，24]，抑制炎癥反應(yīng)的同時還能顯著上調(diào)5-羥色胺的水平[25]。

5 典型案例

患者女，45 歲，個體職業(yè)。主述面部黃褐色斑片2 年、加重1個月。近2年由于家庭和工作經(jīng)常焦慮、緊張、心煩郁悶，面部左側(cè)顴部出現(xiàn)一小片黃褐色斑，未予重視，未系統(tǒng)診治，之后面積逐漸增大，致兩側(cè)顴部均出現(xiàn)大片黃褐色斑，不痛不癢，經(jīng)期及日曬后加重，近1 月日曬后色斑明顯?？滔掳Y：口苦心煩，胸脅脹滿，善太息，心煩失眠，神疲乏力，食少納差，腹脹腹瀉，胃喜暖惡涼，月經(jīng)量少。查體見面部青瘦，兩顴部大片褐青色斑片，如樹葉狀，邊界尚清晰。舌胖淡，質(zhì)暗，苔白，脈弦細(xì)滑。診斷：黃褐斑。辨證：肝郁脾虛。治則：疏肝健脾。方藥：柴胡12g，郁金12g，香附12g，黨參12g，茯苓15g，合歡花15g，干姜6g，蘇梗12g，白僵蠶12g，玫瑰花12g，升麻12g，炙甘草10g。14 劑，日1劑，每劑2次早晚分服。

二診：服上藥后自覺面部色斑邊緣有淡化，面積略縮小，無其他不適，月經(jīng)量仍少。舌脈同前。在前方基礎(chǔ)上加當(dāng)歸15g，女貞子15g，炒酸棗仁20g，繼服21 劑。煎服法同前。

三診：面部色斑明顯淡化，縮小50%以上，諸癥減輕，月經(jīng)量逐漸增多，在前方基礎(chǔ)上去郁金，茯苓改為茯神30g。繼服21 劑。煎服法同前。之后隨訪自述精神大好，色斑基本消退。

按語：患者中年女性，因生活工作原因?qū)е赂螝庥艚Y(jié)造成焦慮緊張情緒，木郁克土，肝脾不和，造成食少納呆，腹脹腹瀉，為典型的肝郁脾虛證，應(yīng)用疏肝健脾法，效果明顯。方中柴胡、香附、郁金均為疏肝理氣要藥，黨參、白術(shù)、茯苓健脾，干姜溫陽暖胃，升麻配柴胡升舉陽氣，載藥上行，白僵蠶去面部瑕疵。一診見效后，適當(dāng)減去郁金，加入當(dāng)歸養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，女貞子滋水涵木，棗仁、茯神重在安神，神安則情志安，諸癥減輕。