楊鳳泊，劉 穎

（中日友好醫(yī)院 婦產(chǎn)科，北京 100029）

結節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種影響多個系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳疾病[1]，由編碼hamartin 和tuberin的TSC1（9q34）基因或TSC2（16p13.3）基因突變引起[2，3]。TSC 患病率為1/20 000，發(fā)病率為1/6 000～1/10 000[2]。該病會導致多個器官系統(tǒng)出現(xiàn)錯構瘤，患者的癥狀和嚴重程度多種多樣[4]。由于TSC 對多個器官系統(tǒng)的嚴重影響，妊娠合并TSC 的病例十分少見。TSC 患者能否妊娠，妊娠期間應該如何管理，以及圍產(chǎn)期注意事項，是眾多婦產(chǎn)科醫(yī)師關注的問題。

1 TSC患者臨床表現(xiàn)

TSC 是一種常染色體顯性遺傳病，約1/3 患者有家族史，2/3 患者是由新發(fā)基因突變所致的散發(fā)病例[5]。TSC 的主要臨床特征和次要臨床特征見表1。確診TSC需要滿足2 個主要特征，或1 個主要特征加上≥2 個次要特征。疑診TSC 需要具備1 個主要特征，或≥2 個次要特征[2，6]。僅肺淋巴管肌瘤?。╬ulmonary lymphangiomyomatosis，PLAM）和腎血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipomas，RAML）作為主要特征同時存在時，還需要其他特征方可診斷為TSC。

表1 TSC的臨床特征

既往文獻表明，TSC 患者與一般人群相比預期壽命較短，這些患者多在青年時期死于主動脈瘤或腦動脈瘤破裂，病因以和心衰相關的室壁瘤或腦動脈瘤多見，而老年患者多死于腎臟受累和PLAM[7]。PLAM 是一種囊性肺部病變[8]，可導致肺功能嚴重受限[8]，最常見的臨床癥狀為呼吸困難和氣胸，嚴重時可危及生命。PLAM 多發(fā)生于生育年齡，而且女性發(fā)病率高于男性，既往研究提示使用性激素類藥物，或者妊娠期可加重病情。對于PLAM，預防措施包括避免吸煙以及接種流感疫苗，避免使用外源性雌激素、生育控制等。針對PLAM 的治療以對癥為主，目前無有效治療手段。對癥及支持治療包括輔助供氧、運動恢復和肺康復等，同時需要增強營養(yǎng)。既往研究提示，PLAM治療可能與mTOR 信號傳導通路激活相關，故可用mTOR 抑制劑如西羅莫司等治療原發(fā)病[6]，因為藥物具有副作用，并且需要長期應用才能維持受益，故建議肺功能正常或輕度受損患者進行支持治療和針對并發(fā)癥的治療。對于晚期PLAM 或mTOR 抑制劑難以治療的患者，肺移植通常是較好的選擇[6]。PLAM 發(fā)生氣胸、乳糜胸等風險較高，一旦發(fā)生需要對癥處理。

雙腎廣泛血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML），也是TSC 的臨床特點之一。大約80%的患者會出現(xiàn)RAML[9]，RAML 常表現(xiàn)為雙側、多發(fā)，腫瘤大小及數(shù)量隨年齡增長而增加，逐漸出現(xiàn)腹部巨大腫塊、陣發(fā)性或持續(xù)性腹痛，甚至急性腹膜后大出血，致低血容量休克或死亡，少數(shù)患者出現(xiàn)腎功能不全、尿毒癥。其他常見的腎臟病變包括多囊腎病、腎囊腫和腎細胞癌。雖然RAML 通常無癥狀，但也存在破裂和出血的風險。RAML 逐漸增長，發(fā)生腫瘤內(nèi)出血等，可導致疼痛并影響腎功能。

神經(jīng)系統(tǒng)方面，超過80%～95%的TSC 患者有腦損傷[10]，但是脊髓損傷罕見。對于腦部病變，室管膜下結節(jié)（subependymal nodules，SEN）從腦室壁隆起，由SEN 發(fā)展而來的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma，SEGA），皮質(zhì)或皮質(zhì)下結節(jié)是幾種常見病變[11，12]。顱內(nèi)病變可能會引發(fā)孟氏孔擴大或阻塞，進而導致顱內(nèi)壓升高，最終導致難以控制的癲癇發(fā)作，TSC 中70%～90%的患者會出現(xiàn)癲癇發(fā)作[10]。

在心血管系統(tǒng)方面，心臟橫紋肌瘤（cardiac rhabdomyoma）在兒童患者中較多見，約占60%～70%，臨床表現(xiàn)為心臟各部位占位，最常累及的部位是左心室，大多數(shù)心臟橫紋肌瘤在出生后消退，并逐漸消失。心臟橫紋肌瘤可能會損害心室功能，干擾瓣膜運動以及導致流出道梗阻，可能與心律失常有關。個別隨年齡生長的心臟橫紋肌瘤，可突然破裂引起循環(huán)衰竭導致死亡。心臟橫紋肌瘤是兒童期心臟腫瘤中最常見的形式[13]，青少年期猝死和死產(chǎn)等與心臟橫紋肌瘤密切相關[14]。

2 TSC育齡期女性妊娠風險評估

對于育齡期婦女，能否妊娠、能否生育是廣大研究者十分關注的問題。一般而言，患有癲癇或其他發(fā)作性疾病的婦女在懷孕期間面臨更高的死亡風險[10]。所以如果在妊娠前就明確患有TSC，需要謹慎評估能否生育。例如有過癲癇發(fā)作的女性患者，妊娠期間癲癇發(fā)作的風險升高，故建議咨詢神經(jīng)內(nèi)科后決定能否生育。另外孕前如果合并較大的RAML，可能會影響妊娠，流產(chǎn)風險較高，孕期有較高的腹膜后腫物破裂大出血等風險。備孕期發(fā)現(xiàn)腎錯構瘤時，應提前告之妊娠相關的母體和胎兒風險，若瘤體較大時建議孕前積極外科處理[15]。選擇性腎動脈栓塞術為目前RAML破裂出血及預防其再破裂的標準治療[16]。孕前還需要評估肺功能，看是否能夠耐受孕期呼吸系統(tǒng)的改變。

另外，建議有妊娠意愿的TSC 患者，在妊娠前進行基因檢測，如果是合并TSC2 基因突變，可能會導致孕婦本人在懷孕期間各個系統(tǒng)癥狀加重，并且新生兒的預后較差。合并TSC1 基因突變，往往癥狀相對較輕[2]。大多數(shù)新發(fā)TSC2 突變病例發(fā)展為嚴重神經(jīng)功能障礙、智力缺陷和癲癇的風險很高。遺傳性TSC1 突變的家族性病例發(fā)生神經(jīng)障礙的可能性較低[17]。TSC1 突變傾向于引起更溫和的臨床癥狀，而新發(fā)TSC2 突變傾向于更嚴重的預后情況[18]。目前TSC 基因檢測較為困難，因為TSC1、TSC2基因范圍較大，突變形式非常多，甚至可能在片段截斷、拼接等過程中造成周圍基因的突變，例如PKD1 基因突變會導致多囊腎發(fā)生。通用高分辨率第二代測序技術，能夠對全部外顯子及內(nèi)含子區(qū)進行檢測[19]，但也可能會遺漏微小的突變位點。亟待更新更準確的檢測技術，以期能夠更加敏感地捕捉到TSC基因突變。

3 TSC患者孕期管理和胎兒TSC早期診斷

對于胎兒來說，如何進行TSC 早期篩查是婦產(chǎn)科醫(yī)生非常關注的問題。臨床工作中，最常見的情況是在妊娠中期或晚期超聲常規(guī)掃描中發(fā)現(xiàn)胎兒合并心臟腫瘤，進而疑診TSC。例如孕期心臟超聲發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤，可能提示胎兒合并TSC。據(jù)文獻報道，產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)胎兒心臟橫紋肌瘤，則胎兒患TSC 的風險＞50%[20]。另外如果胎兒腦部MRI 提示有神經(jīng)系統(tǒng)病變，也提示疑診TSC[20]。因此有研究者提出可以在孕期對有家族史的患者，常規(guī)進行心臟超聲檢測及腦部MRI檢測，對胎兒是否合并TSC 進行早期診斷[21]。一旦胎兒疑診TSC，建議后續(xù)向三級產(chǎn)前保健中心咨詢，并向心臟病專家、兒童神經(jīng)科醫(yī)生和遺傳學家進行咨詢。此外應建議孕婦進行羊膜穿刺術，檢測TSC1 和TSC2 基因。在沒有致病變異或可能致病變異的情況下，建議進一步檢查父母雙方眼底情況、腎臟成像（超聲、TDM或MRI）和腦MRI（包括FLAIR 和T2 加權序列）。評估TSC的預后是一項艱巨的任務，面對預后的不確定性，一些夫婦可能會選擇終止妊娠，而另一些夫婦則會考慮維持妊娠，因此完整的信息支持對于決策過程至關重要。

對于孕婦來說，孕期需要對各個器官系統(tǒng)進行監(jiān)測，尤其是在妊娠前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)病變的區(qū)域。既往研究提示，妊娠或使用外源性雌激素可激發(fā)或惡化PLAM[22]，增加氣胸、乳糜胸、呼吸衰竭等風險。已診斷PLAM 或TSC 的患者，若選擇妊娠需定期評估肺功能，如果孕前肺功能好，平穩(wěn)期可考慮妊娠，妊娠期間建議每3 個月復查肺功能。在腎臟方面，既往曾有報道，妊娠期RAML 發(fā)生自發(fā)性破裂[23]，在分娩過程中造成了嚴重的腹膜后大出血，進而導致低血容量性休克。因此對合并RAML 的患者，孕期需持續(xù)進行隨訪。有研究提示，依維莫司可能有縮減妊娠期腎臟錯構瘤的效果[24]。還有研究通過對妊娠小鼠進行實驗得出結論，妊娠期給予雷帕霉素和地塞米松可以緩解TSC 癥狀，尤其是腎臟方面[25]。為了降低孕期出血風險，對于合并多發(fā)RAML 的孕婦，在瑞芬太尼鎮(zhèn)靜下，可以于妊娠28 周完成RAML大部分血管區(qū)域的動脈栓塞[26]。

4 結節(jié)性硬化癥患者分娩方式選擇和圍產(chǎn)期管理

妊娠合并TSC 需要考慮更多因素，如母兒安全、是否能夠繼續(xù)妊娠、以及終止妊娠的時機和方式等。對于TSC患者來說，如果繼續(xù)妊娠有癲癇、血流動力學明顯波動、心律失常、心衰甚至心臟驟停，呼吸功能衰竭等風險，就需要考慮終止妊娠[10]。TSC 不是剖宮產(chǎn)的絕對指征，需要考慮孕婦的耐受力和出血風險，酌情放寬手術指征，并考慮術中行絕育術。如果選擇陰道分娩，需要考慮到在分娩過程中患者可能會因為宮縮引起的疼痛、焦慮和過度通氣而誘發(fā)癲癇。妊娠會增加心臟的負擔，在分娩過程中由于疼痛刺激、緊張、焦慮以及血流動力學劇烈波動等誘因，心律失常、心臟橫紋肌瘤破裂的風險增加[27]。另外需要考慮到腎臟方面，目前無證據(jù)顯示擇期剖宮產(chǎn)能夠降低RAML 破裂發(fā)生風險[26]。但是RAML 可能會在分娩期發(fā)生破裂，導致妊娠期急腹癥。另外巨大瘤體壓迫會加重母親心肺功能異常，并導致產(chǎn)力軸偏離骨盆軸繼而影響分娩，因此需要酌情放寬手術指征。

如果選擇進行剖宮產(chǎn)術，需要綜合患者意愿和病情考慮是否同時行絕育術，圍術期需要麻醉科評估風險，在麻醉方式選擇方面，椎管內(nèi)麻醉與全身麻醉均可滿足手術要求。椎管內(nèi)麻醉不僅可以避免全身麻醉插管失敗和降低返流誤吸的風險，還可以為患者提供有效的鎮(zhèn)痛，減少術后惡心嘔吐，肺部感染和深靜脈血栓風險，提高術后生活質(zhì)量，但是由于硬膜外注射會使顱內(nèi)壓急劇增高，有導致難以控制的癲癇發(fā)作的風險。腦和脊髓內(nèi)的良性腫瘤可能是椎管內(nèi)麻醉禁忌癥[27]。另外在椎管內(nèi)麻醉時，患者呈清醒狀態(tài)，存在緊張、焦慮、局麻藥入血等可能，有嚴重心律失常發(fā)作風險[28]。如果選擇全身麻醉，需要注意在TSC中有15%的患者合并口腔結節(jié)，可導致氣道管理困難[28]，因此，合并TSC 的患者在決定插管前應充分評估是否為困難氣道，并做好相應人員與物品準備。術中術后管理方面，需要嚴密監(jiān)護有無癲癇發(fā)作及心律失常的發(fā)生，術中應維持循環(huán)動力學穩(wěn)定，避免輸液過量，術后應充分鎮(zhèn)痛，預防術后出血。

5 總結

TSC 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，累及多個器官系統(tǒng)，包括腦、眼、心臟、肺、肝臟、腎臟和皮膚等，主要表現(xiàn)為各個器官系統(tǒng)良性錯構瘤，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性。目前無確切治療手段，臨床建議對癥治療。TSC 患者如病情穩(wěn)定，可考慮妊娠。妊娠合并TSC 較為罕見，孕期TSC 各個器官系統(tǒng)癥狀有加重趨勢。妊娠期以及圍產(chǎn)期、圍術期，需要多學科綜合評估。同時孕期建議對胎兒進行心臟超聲檢查，一旦胎兒疑診TSC，需進行家系調(diào)查，以及胎兒腦組織MRI 檢測，羊水穿刺TSC 基因檢測等，綜合評估胎兒預后。在孕婦分娩后，考慮到外源性雌激素會加重PLAM，建議避孕方式選用絕育術、宮內(nèi)節(jié)育器、單純孕激素皮下植入劑、屏障避孕等措施。對于TSC 患者，應該從能否妊娠、孕期管理、終止妊娠時機、分娩或手術方式、麻醉方法、術中術后管理、新生兒管理等多方面入手，加強多學科評估及動態(tài)監(jiān)測，進而保障母嬰安全。