楊闞波，盧 昕，王國春，陳 芳

（中日友好醫(yī)院 風(fēng)濕免疫內(nèi)科，100029）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種以皮膚、肌肉和肌肉外器官受累為特征的特發(fā)性炎性肌病。在DM 的多種并發(fā)癥中，間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung diseas，ILD）尤為嚴(yán)重，它直接影響患者的預(yù)后。特別是抗人黑色素瘤分化抗原5（melanoma differentiation antigen 5，MDA5）抗體陽性的DM 患者，其間質(zhì)性肺?。↖LD）的風(fēng)險顯著增加，且常表現(xiàn)為快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺疾?。╮apid progressive interstitial lung disease，RPILD）[1～3]。目前對MDA5-DM 患者，特別是RPILD 患者的治療策略存在爭議。RPILD 患者是否能從高劑量糖皮質(zhì)激素中獲益尚不清楚。本研究旨在將MDA5-DM 患者劃分為不同類型，并描述和比較不同類型患者的臨床特征和預(yù)后。同時，我們將探討治療策略，特別是糖皮質(zhì)激素劑量對不同臨床類別的MDA5-DM患者預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究對象為2012年1月—2021年7月中日友好醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的DM 患者272 例。本研究獲得中日友好醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號2016-117）。從病歷記錄中提取患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室資料和治療策略。皮肌炎診斷根據(jù)Bohan和Peter 標(biāo)準(zhǔn)[4]和2018 歐洲神經(jīng)肌肉中心皮肌炎分類診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[5]。ILD 的診斷基于高分辨率CT。RPILD 定義為呼吸系統(tǒng)癥狀開始1個月內(nèi)放射學(xué)表現(xiàn)肺間質(zhì)改變惡化，伴有進(jìn)行性呼吸困難和低氧血癥。緩慢進(jìn)展間質(zhì)性肺疾病（chronic progessive interstitial lung disease，CPILD）定義為診斷超過3 個月緩慢進(jìn)展的ILD[6]。初治患者定義為未接受DM 相關(guān)激素及免疫抑制劑治療。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為DM；（2）抗MDA5 抗體陽性；（3）患者從初始治療開始后至少可進(jìn)行24周治療策略隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未接受治療者；（2）合并其他結(jié)締組織?。唬?）無法獲得初始治療策略的患者。

1.3 血清自身抗體的檢測

采集MDA5-ILD患者初次住院及隨訪期間的血清樣本，用Eppendorf 管分裝后，儲存于-80℃冰箱，待測?？购丝贵w、抗ENA 抗體、肌炎抗體譜（含MDA5抗體）均采用商業(yè)試劑盒（德國歐蒙）進(jìn)行檢測。使用ELISA 法檢測抗體滴度，驗(yàn)證MDA5 抗體是否陽性[7]。每個樣品重復(fù)進(jìn)行3 次檢測以確保準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件。數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。計量資料采用單樣本K-S 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)判斷數(shù)據(jù)是否為正態(tài)分布，如為正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行組間比較；非正態(tài)分布采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)進(jìn)行多組間比較及兩兩比較。計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。多組比較P＜0.05 時進(jìn)一步做兩兩比較。采用Cox多因素進(jìn)行預(yù)后分析。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分組

272 例DM-ILD 患者呈抗MDA5 抗體陽性。排除了25 例合并其他結(jié)締組織疾病的患者、1 例未接受治療的患者和27 例初始治療方案不明確的患者后，共有219 例患者納入本研究?；颊弑环譃? 組：組1 為98 例初治RPILD 患者，RPILD 在治療前發(fā)生；組2 為50 例治療過程中發(fā)生RPILD者；組3為71例CP-ILD患者。

2.2 組間臨床特征的比較

表1示3組患者的臨床特征，組1、組2患者的病程和RPILD 發(fā)生時間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008，P＜0.001）。組2 與組3 患者相比，起病時發(fā)熱發(fā)生率、ANA和抗Ro-52抗體陽性率更高，基線T 淋巴細(xì)胞計數(shù)更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組1 和組3 患者比較，發(fā)病年齡較大，病程較短，關(guān)節(jié)炎/痛發(fā)生率較低，起病時發(fā)熱發(fā)生率較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，組1患者的乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血清鐵蛋白、紅細(xì)胞沉降量（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平較高，而CD3 和CD4 T 淋巴細(xì)胞計數(shù)較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此外，組1 患者的ANA 和抗Ro52 陽性率也較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02，P=0.024）。

表1 患者分組臨床特征的比較 n（%），M（P25，P75）

2.3 死亡患者比例和時間分布的比較

本研究MDA5-DM 患者的中位隨訪期為4年，共58 例死亡（表2）。組1 死亡40 例，組2 死亡17 例，組3 死亡1 例。組1 和組2 的死亡率分別為40.8%和34%，顯著高于組3 的1.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。距初始治療，患者死亡時間劃分為：12 周內(nèi)、12～48 周、超過48 周。3 組間死亡時間分布的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組1 死亡患者中，70%在12 周內(nèi)死亡；而組2 死亡患者中，64.7%發(fā)生在12 周后。組3 中僅有1 例死亡，死亡時間大于48周。

表2 3組患者死亡時間分布 n（%）

2.4 預(yù)后的危險因素分析

由3 組患者的臨床病程和預(yù)后不同，我們分別對預(yù)后危險因素進(jìn)行分析。組3 患者的死亡率較低（1.4%），故我們僅對組1 和組2 患者的預(yù)后進(jìn)行了分析。

2.4.1 組1患者預(yù)后危險因素分析

到隨訪結(jié)束時，組1 有40 例患者死亡。單因素分析顯示，死亡組患者病程較短（P=0.017），RPILD 發(fā)生年齡更大（53.9±8.9 歲）（P=0.023），LDH 升高（P=0.001）和縱隔氣腫（P=0.04）發(fā)生率高，基線氧合指數(shù)（TOI）（291±82）（P=0.005）和血清鐵蛋白（P=0.024）是死亡發(fā)生的危險因素。在治療策略方面，死亡組患者進(jìn)行激素沖擊的比例更高（52.5%）（P=0.002），該組最初4周（95mg）和8周（83mg）的激素平均劑量均高于生存患者（P＜0.05）。此外，死亡組中未使用任何免疫抑制劑的比例較高（52.5%）（P＜0.001）。免疫抑制劑的種類差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Cox 多因素預(yù)后分析（表3）顯示，發(fā)病年齡、LDH 和初始4 周平均激素用量是預(yù)后的獨(dú)立危險因素，而使用免疫抑制劑則為預(yù)后保護(hù)性因素（HR 0.316，95%CI 0.155～0.646）。

表3 組1患者Cox多變量患者分析

2.4.2 組2患者預(yù)后的危險因素

組2 患者（50 例）治療前無嚴(yán)重肺部疾病，但治療過程中出現(xiàn)突然肺加重，其中17 例死亡。分析了臨床特征、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和治療策略等相關(guān)因素：死亡患者的向陽疹陽性率、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）使用率和氧合指數(shù)水平均低于生存患者。Cox 多因素分析（表4）顯示，肺病變加重時低水平的氧合指數(shù)是獨(dú)立的危險因素（HR 0.969，95%CI 0.956～0.983），而IVIG 的使用是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素（HR 0.2，95%CI 0.12～0.33）。

表4 組2患者Cox多變量預(yù)后危險因素分析

2.4.3 組2死亡患者的臨床特征及治療分析

17 例死亡患者中，男性占58.9%，年齡35～65歲。淋巴細(xì)胞減少在15 例（93.8%）患者中觀察到，所有患者在肺部加重時出現(xiàn)高鐵蛋白血癥，8例（57.1%）在肺部病變突然加重時氧合指數(shù)降至300 以下。初始激素治療劑量為0.5～2mg/kg/d。在肺部病變加重前，1 例患者接受了激素沖擊治療，6例患者在病情加重后接受了此治療。

在免疫抑制治療方面，5 例患者使用環(huán)磷酰胺，3 例使用他克莫司，1 例使用環(huán)孢素，1 例使用嗎替麥考酚酯。在肺部惡化期間，12 例（70.6%）患者檢出了肺炎克雷伯氏菌、金黃色葡萄球菌、真菌、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、結(jié)核分枝桿菌等特異性病原體，其中6例患者出現(xiàn)了多重感染。

3 討論

抗MDA5 抗體陽性的DM 患者常表現(xiàn)為一種特別嚴(yán)重的并發(fā)癥，即RPILD。這種病癥以其迅速惡化的肺功能和低生存率而備受關(guān)注。近年來，RPILD 在DM 患者中的識別和治療已成為臨床研究的重點(diǎn)。本研究旨在深入探討MDA5-ILD患者的臨床特征、治療方案及其預(yù)后的差異。通過對MDA5-ILD 患者進(jìn)行分類，我們分析了不同類型患者的臨床表現(xiàn)、治療策略和預(yù)后。

3.1 MDA5-DM伴RPILD患者預(yù)后的危險因素

由于肺部疾病快速進(jìn)展，本研究組1 患者初始治療后死亡率高達(dá)40.8%，并且70%的患者在初始治療后的12 周內(nèi)死亡。來自日本的一項研究顯示，RPILD 患者的死亡率為43.7%[8]，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)RPILD 患者的死亡率為56.3%[9]，與我們的結(jié)果類似。組1患者發(fā)病年齡及LDH水平是死亡獨(dú)立危險因素。有研究亦發(fā)現(xiàn)高齡是此類MDA5-DM-ILD 患者的死亡危險因素[9]。本研究也嘗試分析治療對預(yù)后的影響。我們發(fā)現(xiàn)激素沖擊和治療初始4 周激素量過大是組1 患者預(yù)后危險因素，并且初始4 周平均激素量過大是預(yù)后獨(dú)立危險因素。一項日本研究表明，MDA5-DM 伴RPILD 進(jìn)展迅速，需要采用積極聯(lián)合治療方案，包括高劑量的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑[10]。然而，這些傳統(tǒng)強(qiáng)化治療并不能改善患者預(yù)后。因此最近的研究正在尋找新的治療方法，包括多粘菌素b 血液灌流[11]，抗CD20 抗體[12，13]、托法替尼[14，15]和巴利昔單抗[16]。本研究中亦發(fā)現(xiàn)這組患者并沒有從高劑量糖皮質(zhì)激素治療中獲益，無論是激素沖擊療法還是更高劑量的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，均未能顯著改善這些患者的預(yù)后。這一現(xiàn)象可能有多重原因。首先，部分患者對激素治療表現(xiàn)出抵抗性[17]。這種抵抗可能與個體差異有關(guān)，影響治療效果。其次，我們觀察到，這些患者在疾病發(fā)作初期就出現(xiàn)了淋巴細(xì)胞計數(shù)降低的情況，這可能是免疫功能缺陷的一個標(biāo)志。在這種情況下，應(yīng)用大劑量的激素可能會進(jìn)一步損害已受損的免疫系統(tǒng)，增加致命感染的風(fēng)險。基于以上觀察，我們建議在處理難治性RPILD 患者時，應(yīng)考慮探索新的治療方法，而非依賴高劑量的激素治療。未使用免疫抑制劑也是預(yù)后獨(dú)立危險因素，一項研究表明未接受三聯(lián)治療（潑尼松龍、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及環(huán)磷酰胺）作為初始治療的患者預(yù)后較差[18]。死亡組未使用免疫抑制劑的比例升高，一方面可能是因?yàn)楸窘MRPILD患者通常在治療后短時間死亡，無足夠時機(jī)加用免疫抑制劑，另一方面提示對于本組患者應(yīng)早期加用免疫抑制劑。

3.2 RPILD發(fā)生在治療后的MDA5-DM患者預(yù)后危險因素

第2 組患者雖然也是RPILD，但起病程與第1組并不相同。這組患者在治療后的某段時間突然出現(xiàn)肺部病變惡化，其原因更加復(fù)雜，治療也更加困難。組2患者預(yù)后分析提示使用IVIG是預(yù)后的保護(hù)因素。研究表明，IVIG可能是與難治性間質(zhì)性肺病[19，20]相關(guān)的一種新的備選治療方法。值得注意的是，死亡患者與生存患者使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療的比例無統(tǒng)計學(xué)差異，說明糖皮質(zhì)激素沖擊治療并沒有改善本組患者的預(yù)后。本研究中這組患者17 例死亡，一部分很難區(qū)分死亡原因是原發(fā)病活動還是嚴(yán)重感染導(dǎo)致RPILD。本研究發(fā)現(xiàn)，70.6%患者的直接死亡原因可能是嚴(yán)重感染，一方面在這些患者血液、痰或者肺泡灌洗液中找到了病原學(xué)證據(jù)，另一方面這些患者肺部病變明顯加重時無皮肌炎活動的其他證據(jù)。

3.3 MDA5-DM 患者中避免ILD 進(jìn)展為RPILD 的保護(hù)性因素

第3 組ILD 患者的臨床病程較輕，這組患者的發(fā)熱發(fā)生率較低，同時在血液生化指標(biāo)方面，LDH、血清鐵蛋白、ESR 和CRP 的水平也相對較低，疾病初期的T 細(xì)胞計數(shù)較前2 組患者高。這提示我們，正常的T 細(xì)胞計數(shù)和低水平的鐵蛋白可能是預(yù)防肺部疾病進(jìn)展的重要保護(hù)性因素。T細(xì)胞在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和維持免疫平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而鐵蛋白水平的升高通常與炎癥活動度相關(guān)。因此，這些指標(biāo)的正?；虻退娇赡芊从沉溯^低的炎癥活性和更穩(wěn)定的免疫狀態(tài)，從而有助于改善患者的臨床預(yù)后。

綜上所述，本研究將MDA5-DM 患者分為3種類型，他們在臨床特征和預(yù)后上存在差異。對于RPILD 患者，激素沖擊治療或者過大劑量的激素治療并不能改善患者預(yù)后。但本研究為單中心回顧性研究，結(jié)果可能受其他潛在因素影響，尚需進(jìn)一步的前瞻性和多中心研究來確定MDA5-DM患者的初始激素治療劑量。