黃挺 謝榕城 王雨婷 林小明 馬杰飛，2

1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（廈門）危急重癥科（福建廈門 361006）；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（上海 200032）

造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury， CI-AKI）是影像學(xué)診斷或介入治療過程中暴露于碘造影劑（contrast media）后的常見并發(fā)癥，因此產(chǎn)生的醫(yī)源性腎功能不全最終可能導(dǎo)致不良的臨床結(jié)局［1-2］。CI-AKI 所致的功能障礙的范圍包括從無癥狀的血肌酐（sCr）升高到需要透析的永久性腎臟損害［3］。其經(jīng)典的定義是，在沒有其他明確可導(dǎo)致急性腎損傷（AKI）病因的情況下，暴露于碘造影劑后24～48 h 內(nèi)，患者sCr 比基線值增加0.3 mg/dL 或26.5 μmol/L 或增加超過25%［4-5］。隨著介入治療技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)如今碘造影劑需要頻繁使用，CI-AKI 也逐漸成為各類腎損傷中的常見疾?。?］?；颊咦≡哼^程中一旦發(fā)生CI-AKI，?？蓪?dǎo)致住院時(shí)間延長和醫(yī)療費(fèi)用增加等不良后果；此外，一些觀察性研究還記錄到CI-AKI 導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和進(jìn)展為慢性腎病（CKD）/終末期腎?。‥SRD）等長期的不良結(jié)果增加［7］。因此，早期識別CI-AKI 患者并盡早干預(yù)治療至關(guān)重要。聯(lián)合檢測尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、胱抑素C（cystatin-C， CysC）及血β2微球蛋白（β2-MG）已被廣泛研究并證明是糖尿病腎病的敏感指標(biāo)［8-9］。有研究顯示腎動脈阻力指數(shù)（renal arterial resistive index， RRI）可以預(yù)測膿毒性休克所致AKI 的發(fā)生［10］，無論在AKI 的進(jìn)展還是恢復(fù)過程中，其水平變化都在sCr變化之前［11］；而另外的研究則認(rèn)為RRI 在預(yù)測膿毒性休克患者持續(xù)性AKI 方面的表現(xiàn)較差［12］。但這幾項(xiàng)指標(biāo)目前在CI-AKI 中的研究較少，本研究旨在分析心腦血管及外周血管等疾病患者行介入手術(shù)后早期聯(lián)合監(jiān)測RRI、尿NAG、CysC、血β2-MG 等指標(biāo)對CIAKI 的預(yù)測價(jià)值，從而促進(jìn)對CI-AKI 的早期預(yù)防及有效干預(yù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性隊(duì)列分析2021 年6 月至2022 年12 月我院ICU 收治的因心腦血管或外周血管等疾病行介入手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括行顱內(nèi)動脈瘤栓塞/支架置入術(shù)、顱內(nèi)動脈瘤球囊擴(kuò)張成形/支架置入術(shù)、胸、腹主動脈瘤覆膜支架置入術(shù)、主動脈壁內(nèi)血腫覆膜支架置入術(shù)、冠狀動脈球囊擴(kuò)張/支架置入術(shù)、股動脈球囊擴(kuò)張/支架置入術(shù)等使用造影劑的介入手術(shù)后住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前已診斷慢性腎功能衰竭和（或）已行透析治療（定義：血肌酐> 707 μmol/L 或長期規(guī)律血透治療）；（2）術(shù)中因造影劑過敏、失血過多等其他原因?qū)е滦菘?；?）腎動脈狹窄；（4）術(shù)中行腎動脈支架置入；（5）年齡＜ 18 歲；（6）入組前7 d 內(nèi)使用過含碘造影劑；（7）入ICU 24 h 內(nèi)死亡；（8）術(shù)前已診斷糖尿病腎病或AKI。 該研究已通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（廈門）倫理委員會的批準(zhǔn)（編號：B2023-120R），并且遵守1975 年赫爾辛基宣言的倫理準(zhǔn)則。

1.2 研究方法診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將AKI 定義為腎功能突然下降（48 h 內(nèi)），同時(shí)sCr 絕對值增加0.3 mg/dL （26.5 μmol/L）或50%（為基線的1.5 倍），或連續(xù)6 h 尿量減少至＜ 0.5 mL/（kg·h）。根據(jù)是否并發(fā)CI-AKI，將入組患者分為AKI 組和非AKI 組進(jìn)行對比研究。另將AKI 組根據(jù)診斷AKI 的時(shí)間（手術(shù)當(dāng)天或術(shù)后第1 天）再分為AKI（D0）組和AKI（D1）組，將兩組的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行對比研究。

1.3 觀察指標(biāo)本研究收集了患者的以下指標(biāo)：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、術(shù)前sCr 等情況；合并癥；術(shù)前服用藥物及是否抽煙；手術(shù)時(shí)間、造影劑（碘克沙醇或碘比醇等）用量、術(shù)中入液量及尿量等手術(shù)相關(guān)情況；術(shù)后急性生理與慢性健康（APACHⅡ）評分及序貫器官衰竭（SOFA）評分；手術(shù)當(dāng)天（D0）入ICU 后的入液量及尿量，手術(shù)當(dāng)天（入ICU 2 h）及術(shù)后第1 天（D1）早上的尿NAG、CysC、血β2-MG、sCr 等指標(biāo)，以及D1 早上的RRI、收縮期峰值速度（PSV）、舒張末期速度（EDV）等超聲相關(guān)指標(biāo)。RRI 的測量由訓(xùn)練有素的超聲醫(yī)生使用多普勒探頭（C5-1，CX50，Philips）完成。每個(gè)腎臟的葉間動脈速度評估3～5 次后取平均值。對于每條動脈，RRI=（PSV-EDV）/PSV。 超聲醫(yī)生對受試者特征不知情，納入標(biāo)準(zhǔn)和受試者數(shù)據(jù)由兩名獨(dú)立研究人員進(jìn)行檢查和收集。

1.4 研究結(jié)局介入術(shù)后早期RRI 及CysC、血β2-MG、尿NAG 等指標(biāo)與CI-AKI 發(fā)生的關(guān)聯(lián)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例和百分比表示，組間比較采用χ2及Fisher 檢驗(yàn)。采用logistic 回歸分析探討CI-AKI 的危險(xiǎn)因素，通過估計(jì)其95%置信區(qū)間（95%CI）來確定與CI-AKI顯著相關(guān)的變量。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用SPSS 24 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料及相關(guān)指標(biāo)該時(shí)間段共收集到介入術(shù)后病例267 例，由于排除標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)檢查資料不齊全的因素剔除60 例，最終入組病例為207 例。其中男146 例，女61 例；根據(jù)并發(fā)CI-AKI與否，將患者分為AKI 組（18 例，8.7%）及非AKI組（189 例，91.3%）；另將AKI 組患者根據(jù)診斷AKI的時(shí)間（手術(shù)當(dāng)天或術(shù)后第1 天）再分為AKI（D0）組（9 例，50%）和AKI（D1）組（9 例，50%）進(jìn)行亞組分析。AKI 組和非AKI 組患者基線資料特征見表1，術(shù)中及術(shù)后相關(guān)指標(biāo)見表2。AKI（D0）組與AKI（D1）組相關(guān)指標(biāo)對比見表3。

表1 AKI 組和非AKI 組基線資料Tab.1 Baseline data of AKI group and non AKI group ±s

表1 AKI 組和非AKI 組基線資料Tab.1 Baseline data of AKI group and non AKI group ±s

項(xiàng)目例數(shù)男［例（%）］年齡（歲）BMI ＜ 24 kg/m2［例（%）］APACHⅡ評分（分）SOFA評分（分）抽煙［例（%）］高血壓?。劾?）］糖尿?。劾?）］冠心?。劾?）］術(shù)前服用CCB［例（%）］術(shù)前服用ACEI/ARB［例（%）］術(shù)前sCr（μmol/L）AKI組18 17（94.44）66.39±12.83 11（61.11）9.06±4.41 2.72±2.70 4（22.22）15（83.33）2（11.11）2（11.11）11（61.11）7（38.89）126.72±51.54非AKI組189 130（68.78）63.93±13.40 112（59.26）6.68±3.56 1.01±1.20 26（13.76）120（63.49）50 （26.46）25（13.23）90（47.62）53（28.04）85.68±39.40 P值-0.027 0.455 0.858 0.009 0.000 0.324 0.087 0.154 0.805 0.265 0.325 0.000 t/χ2值-5.365 0.746 0.028 2.642 5.027 0.967 2.942 2.033 0.062 1.238 0.966 3.743

表2 AKI 組和非AKI 組術(shù)中及術(shù)后相關(guān)指標(biāo)對比Tab.2 Comparison of intraoperative and postoperative related indicators between AKI group and non AKI group ±s

表2 AKI 組和非AKI 組術(shù)中及術(shù)后相關(guān)指標(biāo)對比Tab.2 Comparison of intraoperative and postoperative related indicators between AKI group and non AKI group ±s

項(xiàng)目手術(shù)時(shí)間（h）造影劑用量（mL）術(shù)中入液量（mL）術(shù)中尿量（mL）D0術(shù)后入液量（mL）D0術(shù)后尿量（mL）D0血β2-MG（mg/L）D0 CysC（mg/L）D0尿NAG（U/L）D0 sCr（μmol/L）D1 sCr（μmol/L）D1血β2-MG（mg/L）D1 CysC（mg/L）D1尿NAG（U/L）D1 PSV（m/s）D1 EDV（m/s）D1 RRI AKI組（n = 18）4.43±2.72 156.45±2.68 1 383.00±973.56 630.56±543.72 1 388.44±429.12 1 327.11±593.02 4.59±3.40 2.04±1.04 13.01±9.42 145.41±51.62 164.67±53.38 4.91±2.58 1.93±0.76 13.77±8.06 39.87±21.52 13.04±7.59 0.68±0.08非AKI組（n = 189）2.77±1.64 148.36±1.76 1 221.29±736.20 793.63±685.38 1 453.90±484.99 1 703.99±847.09 2.09±1.12 1.02±0.58 7.41±8.13 78.07±35.20 79.66±36.45 2.20±1.23 1.04±0.37 8.20±6.58 40.05±13.14 13.93±4.52 0.65±0.07 P值0.000 0.362 0.388 0.328 0.581 0.067 0.000 0.000 0.006 0.000 0.000 0.000 0.000 0.001 0.959 0.459 0.033 t/χ2值3.836 0.182 0.858-0.983-0.552-1.841 6.976 6.534 2.747 7.238 9.044 7.852 8.667 3.361-0.048-0.737 2.154

表3 AKI（D0）組與AKI（D1）組相關(guān)指標(biāo)對比Tab.3 Comparison of relevant indicators between AKI（D0） group and AKI（D1） group ±s

表3 AKI（D0）組與AKI（D1）組相關(guān)指標(biāo)對比Tab.3 Comparison of relevant indicators between AKI（D0） group and AKI（D1） group ±s

項(xiàng)目D0 sCr（μmol/L）D0血β2-MG（mg/L）D0 CysC（mg/L）D0尿NAG（U/L）D1 RRI AKI（D0）組（n = 9）159.78±61.78 5.66±4.58 2.59±1.24 17.36±10.87 0.67±0.08 AKI（D1）組（n = 9）121.56±39.40 3.53±1.04 1.50±0.31 8.66±5.28 0.69±0.09 P值0.137 0.193 0.021 0.046 0.761 t/χ2值-1.568 1.356 2.547 2.163-0.309

2.2 單因素分析顯示與非AKI 組患者相比，AKI組患者男性居多，術(shù)前sCr、APACHEⅡ及SOFA評分較高，手術(shù)時(shí)間更長，手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后第1 天的sCr、CysC、血β2-MG、尿NAG 及RRI 等指標(biāo)均高于非AKI 組（P＜ 0.05）（表1、2）。由AKI 組的亞組分析可見，AKI（D0）組的D0 CysC 及D0 尿NAG 高于AKI（D1）組（P＜ 0.05）（表3）。以APACHEⅡ評分、SOFA 評分、RRI、D0 及D1 的CysC、血β2-MG、尿NAG 等指標(biāo)建立模型進(jìn)行多因素logistic 回歸分析后發(fā)現(xiàn)，高APACHEⅡ評分、高SOFA 評分、D1 的高CysC 是CI-AKI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4），而RRI、D0 和D1 的血β2-MG 及尿NAG 不是（表4）。

表4 CI-AKI 危險(xiǎn)因素的多因素logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for CI-AKI

3 討論

CI-AKI 是在各種影像學(xué)診斷和介入治療中暴露于含碘造影劑后發(fā)生腎損傷的急性并發(fā)癥，包括常見的增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查、血管造影和介入手術(shù)等。CI-AKI 是一個(gè)重要的健康問題［13］，是第三常見的醫(yī)院獲得性AKI 形式［14］，約占住院患者所有AKI 病例的11%［15］。這種醫(yī)源性的并發(fā)癥可能對患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響并增加醫(yī)療費(fèi)用，因而成為近年來醫(yī)學(xué)專家關(guān)注的問題。

CI-AKI 的主要發(fā)病機(jī)制包括碘造影劑導(dǎo)致缺血和缺氧的直接毒性、自由基產(chǎn)生增加和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、表觀遺傳調(diào)控、細(xì)胞凋亡、血流動力學(xué)變化和免疫/炎癥反應(yīng)等［16-18］。而其中直接的細(xì)胞毒性作用和血流動力學(xué)改變導(dǎo)致腎灌注不足，進(jìn)而降低腎小球?yàn)V過率，已被認(rèn)為是CI-AKI 病理生理學(xué)的關(guān)鍵機(jī)制［19］。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?，首先，碘造影劑誘導(dǎo)的皮質(zhì)和髓質(zhì)微血管血流減少的部分原因是內(nèi)源性腎皮質(zhì)和髓質(zhì)一氧化氮（NO）合成的下調(diào)；其次，碘造影劑可通過增加炎癥介質(zhì)水平，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，增加血液黏度，導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的損傷［20］。應(yīng)用碘造影劑后，周圍腎髓質(zhì)的氧分壓降低，再加上代謝需求的增強(qiáng)，髓質(zhì)特別容易因碘造影劑對腎臟血流動力學(xué)的影響而受到損傷［21-22］。最后，碘造影劑可能對維持線粒體酶活性和線粒體膜電位的近端小管細(xì)胞發(fā)揮直接毒性作用［23］。在遠(yuǎn)端小管中，碘造影劑可直接或通過缺氧損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

雖然過去數(shù)十年AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)有所進(jìn)展，但sCr 確實(shí)不是腎臟損傷后的一個(gè)敏感的標(biāo)志物，因?yàn)殡m然它在第一個(gè)24～48 h 內(nèi)即可升高，但往往在第3～5 d 才達(dá)到峰值，而后1～3 周內(nèi)恢復(fù)到基線值，所以說sCr 的升高明顯延遲［24］。對于應(yīng)用造影劑進(jìn)行診斷和治療的患者，目前還沒有有效、廣泛接受、循證的方法能早期預(yù)測CI-AKI 的發(fā)生。本研究的新穎之處在于選取了血管超聲指標(biāo)RRI及CysC、血β2-MG、尿NAG 這幾項(xiàng)能較全面反映機(jī)體腎功能的血、尿生物標(biāo)志物指標(biāo)，希望通過上述指標(biāo)的聯(lián)合檢測，能更早期地預(yù)測CI-AKI 的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1 天的CysC 升高是CI-AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，另外本研究中AKI 組的亞組分析結(jié)果顯示，手術(shù)當(dāng)天即診斷CI-AKI 的患者手術(shù)當(dāng)天的CysC 及尿NAG 指標(biāo)較術(shù)后第1 天診斷CI-AKI 的患者明顯升高，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組患者手術(shù)當(dāng)天的sCr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明CysC 及尿NAG 是比sCr 更敏感的診斷CI-AKI的指標(biāo)。CysC 是由122 個(gè)氨基酸殘基多肽鏈組成的半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，具有分子質(zhì)量小、呈電荷中性、可自由通過腎小球?yàn)V過膜等特點(diǎn)［25］。CysC 在機(jī)體的有核細(xì)胞都能夠合成并穩(wěn)定分泌，它幾乎全部由腎小球?yàn)V過，并在近曲小管被重吸收和完全降解，不重返血流中，與腎小球?yàn)V過率（GFR）具有很好的相關(guān)性。而NAG 是細(xì)胞溶酶體水解酶之一，廣泛存在于體內(nèi)各種細(xì)胞的溶酶體中，其相對較大的分子量（> 130 kD），不能通過腎小球基底膜，尿中的NAG 主要來源于腎近曲小管基底膜上皮細(xì)胞。正常時(shí)尿中NAG 含量極低，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)毒素聚集、缺氧缺血等變化時(shí)，將胞內(nèi)NAG釋放出來，尿中NAG濃度可顯著增加［26］。所以CysC 及尿NAG 的升高可以作為機(jī)體腎小球及腎小管功能受損的標(biāo)志，而本研究證實(shí)兩者的升高能早期預(yù)測CI-AKI 的發(fā)生，與上文提到的碘造影劑引起的腎灌注減少和對腎小管細(xì)胞的直接毒性作用這兩個(gè)導(dǎo)致CI-AKI 發(fā)生的關(guān)鍵原因相符。

既往有研究顯示RRI 可以預(yù)測AKI 的發(fā)生。RRI 的測量主要是應(yīng)用多普勒技術(shù)測量血流速度的變化，從而提供有關(guān)腎血流的間接信息。在葉間動脈的光譜曲線上記錄阻力指數(shù)（RI），它可以提供腎臟微循環(huán)一般情況的半定量信息，從而更好地反映腎實(shí)質(zhì)損傷。通常，RI > 0.75 最常與急性腎實(shí)質(zhì)疾病相關(guān)，而RI ＜ 0.75 更常見于急性腎前性因素［27］。本研究中RRI 的升高并非CI-AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，究其原因，我們認(rèn)為跟我們此次測量的RRI 是腎動脈較大分支的阻力指數(shù)，無法完全反映腎臟微循環(huán)的一般情況有關(guān)。這與WATCHORN 等［28］發(fā)表的研究中提到的“腎臟皮質(zhì)/微循環(huán)灌注不足與腎臟大血管的血流量下降或心輸出量減少無關(guān)”的觀點(diǎn)是一致的。

當(dāng)然，本研究也存在著一定的不足及局限性：（1）本研究病例數(shù)偏少，得出的結(jié)果可能對CysC及尿NAG 的有效性、一般性有影響；（2）研究數(shù)據(jù)中尿NAG 是通過尿液進(jìn)行監(jiān)測，對尿量減少甚至無尿患者監(jiān)測有偏移，可能對AKI 的診斷有影響，但這部分患者已明顯提示腎功能不全；（3）CysC及尿NAG 敏感性高，術(shù)后早期已明顯升高，對于兩者趨勢變化尚缺乏足夠數(shù)據(jù)支持；（4）本研究測量的RRI 是腎動脈較大分支的阻力指數(shù)，無法完全反映腎臟皮質(zhì)灌注和微循環(huán)的一般情況。所以，我們下一步將繼續(xù)收集介入術(shù)后的相關(guān)病例，探究CysC 及尿NAG 在術(shù)后早期的趨勢變化，以期證實(shí)它們預(yù)測CI-AKI 發(fā)生的有效性；同時(shí)研究測量腎微循環(huán)的阻力指數(shù)的方法，比如超聲造影（CEUS），以期進(jìn)一步探究RRI 與CI-AKI 發(fā)生的關(guān)聯(lián)。

本研究發(fā)現(xiàn)介入術(shù)后患者CysC 及尿NAG 在手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后第一天升高尤以AKI 組升高明顯，與非AKI 組對比有顯著性差異，而且術(shù)后這兩項(xiàng)指標(biāo)的升高要早于sCr，因而是CI-AKI 診斷的強(qiáng)有力的預(yù)測因子；而RRI 及血β2-MG 不能早期預(yù)測CI-AKI 的發(fā)生。綜上所述，介入術(shù)后早期監(jiān)測CysC 及尿NAG 指標(biāo)，有利于早期預(yù)測CI-AKI的發(fā)生。

【Author contributions】HUANG Ting collected data and wrote the article.XIE Rongcheng collected data.WANG Yuting conducts data statistical analysis.LING Xiaoming revised the article.MA Jiefei

designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.