劉曉童 蘇鮮花 辛志軍 高奉瓊 馮加義 夏同霞

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 1護(hù)理部，2骨科 （貴州遵義 563099）

結(jié)核病是全世界成年人因單一傳染病死亡的主要原因［1］，根據(jù)世界衛(wèi)生組織《2022 年全球結(jié)核病報告》顯示，2021 年結(jié)核病死亡人數(shù)由2019 年的140 萬例增至160 萬例，且中國仍是結(jié)核病負(fù)擔(dān)前三的國家之一［2］。脊柱結(jié)核（spinal tuberculosis， STB）是常見的肺外結(jié)核，約占骨關(guān)節(jié)結(jié)核的50%［3］，隨著HIV 患病率的增加和耐藥性結(jié)核桿菌的出現(xiàn)，不僅導(dǎo)致結(jié)核病感染風(fēng)險增加，也給脊柱結(jié)核的治療和控制帶來更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)［4］。脊柱結(jié)核起病緩慢且隱匿，以疼痛為主要臨床表現(xiàn)，若診斷和治療不及時，常出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)損傷甚至癱瘓，給患者帶來沉重的社會和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)［3］。規(guī)范的抗結(jié)核治療聯(lián)合外科手術(shù)是目前脊柱結(jié)核主要的治療方法［5］，然而由于脊柱結(jié)核手術(shù)復(fù)雜、創(chuàng)傷大和結(jié)核病本身導(dǎo)致的疾病消耗等原因，脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)41.9%～81%［6-7］，不僅導(dǎo)致患者治療成本增加，也對患者生活質(zhì)量造成了不利影響。因此，明確脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥危險因素，早期識別高風(fēng)險并發(fā)癥的患者，有助于臨床醫(yī)務(wù)人員及時采取措施，減少并發(fā)癥發(fā)生。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）最初由BUZBY 等［8］提出，是一種通過血清白蛋白（albumin， ALB）和淋巴細(xì)胞計數(shù)來評估機體免疫和營養(yǎng)狀態(tài)的客觀指標(biāo)，PNI 的計算公式為：ALB（g/L）+5×外周淋巴細(xì)胞計數(shù)（× 109·L-1）。此前已有研究報道PNI 與多種疾病特別是腫瘤類疾病的預(yù)后密切相關(guān)［9-11］，且既往研究認(rèn)為營養(yǎng)不良與結(jié)核病治療失敗及病死率有關(guān)［12］，因此采用PNI 預(yù)測脊柱結(jié)核患者術(shù)后不良結(jié)局似乎是可行的，但其對脊柱結(jié)核手術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測價值研究較少，有效性需進(jìn)一步驗證。故本研究主要就脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥危險因素進(jìn)行分析，并評估PNI 對脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測價值，探討其在臨床實踐中的應(yīng)用潛力，本研究過程及結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018 年1 月至2022 年7 月在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行脊柱結(jié)核手術(shù)的156 例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合參照《臨床診療指南：結(jié)核病分冊》制定脊柱結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（滿足以下3 項的其中1 項）：①經(jīng)病理檢查確診為結(jié)核性病變的患者；②細(xì)菌培養(yǎng)檢測出結(jié)核分枝桿菌的患者；③結(jié)核病接觸史，具有典型的臨床特征（即典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)），抗結(jié)核治療有效；（2）所有患者均有手術(shù)指征，并行脊柱結(jié)核病灶清除術(shù)和植骨融合內(nèi)固定術(shù)的患者；（3）年齡≥ 18 歲，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并重要器官功能障礙、活動性肺結(jié)核、嚴(yán)重肝腎疾病、甲狀腺功能減退及惡性腫瘤的患者；（2）合并慢性消化道疾病如腸結(jié)核、克羅恩病等疾病的患者；（3）術(shù)前接受免疫抑制劑治療的患者。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生并發(fā)癥分為并發(fā)癥組（68 例）和非并發(fā)癥組（88 例）。本研究已通過遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批（倫理批號：KLLY-2022-076）。

1.2 資料收集收集兩組患者相關(guān)臨床資料，包括：（1）一般資料：年齡、性別、居住地、吸煙史、飲酒史、既往史（高血壓、糖尿病等）、病變部位、病變節(jié)段、病程、術(shù)前抗結(jié)核時間、是否合并其他部位結(jié)核、是否后凸畸形和是否存在神經(jīng)損傷等；（2）實驗室相關(guān)指標(biāo)：收集患者術(shù)前1 周內(nèi)的ALB、血紅蛋白、外周淋巴細(xì)胞計數(shù)、血沉和中性粒細(xì)胞等指標(biāo)，若術(shù)前1 周內(nèi)有多次檢查，以最近的一次為準(zhǔn)，并計算術(shù)前PNI；（3）手術(shù)相關(guān)指標(biāo)：手術(shù)時間、手術(shù)方式、術(shù)中出血量、是否異基因輸血和術(shù)后引流天數(shù)等；（4）根據(jù)醫(yī)囑單、病程記錄、護(hù)理記錄和輔助檢查結(jié)果等方式判斷患者是否發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，并收集患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3 治療方法所有患者術(shù)前均給予規(guī)范四聯(lián)（異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺）抗結(jié)核治療，調(diào)整患者身體機能（如控制血壓、血糖、糾正術(shù)前貧血和低蛋白血癥等）至手術(shù)耐受狀態(tài)。定期復(fù)查血沉和C 反應(yīng)蛋白等指標(biāo)，待結(jié)核中毒癥狀（如發(fā)熱、乏力、盜汗）緩解以及血沉和C 反應(yīng)蛋白處于穩(wěn)定或下降趨勢后行手術(shù)治療。醫(yī)師根據(jù)患者病變部位、椎體破壞程度和患者全身狀況選擇合適的手術(shù)方式。術(shù)后繼續(xù)規(guī)范抗結(jié)核治療12～18 個月，服藥期間定期隨訪及復(fù)查患者骨愈合情況和抗結(jié)核治療效果。

1.4 術(shù)后并發(fā)癥在手術(shù)后出現(xiàn)的不良或意外的醫(yī)學(xué)狀況，這些狀況可能與手術(shù)本身、麻醉、手術(shù)操作、術(shù)后護(hù)理或患者的個人因素有關(guān)。根據(jù)對機體的影響大體分為系統(tǒng)并發(fā)癥（如呼吸功能障礙、腎功能障礙、非手術(shù)部位感染、肝功能損害、電解質(zhì)紊亂、血栓等）和局部并發(fā)癥（切口感染、切口愈合不良、內(nèi)固定失效等）兩類。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)由雙人核對錄入到Excel 表格中，采用SPSS 29.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）描述，非正態(tài)分布用M（P25，P75）描述，組間比較符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用t檢驗，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二元logistic 回歸分析術(shù)后并發(fā)癥的影響因素，繪制受試者工作曲線（ROC）曲線分析PNI對脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥情況所有納入患者都經(jīng)過1 年的隨訪，156 例患者中有68 例患者發(fā)生82 例次并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率為43.59%，其中切口感染10 例次、切口愈合不良11 例次、肝功能損傷7 例次、胸腔積液6 例次、肺部感染12 例次、肺不張3 例次、呼吸衰竭2 例次（其中1 例死亡）、肌間靜脈血栓15 例次、深靜脈血栓7 例次、電解質(zhì)紊亂6 例次、腦脊液漏1 例次、泌尿道感染1 例次、血流感染1 例次。

2.2 脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥單因素分析結(jié)果兩組患者一般資料比較：并發(fā)癥組年齡> 60 歲、農(nóng)村居住、合并肺結(jié)核、合并神經(jīng)功能損傷、術(shù)前抗結(jié)核治療時間> 4 周的患者比例高于非并發(fā)癥組；兩組患者實驗室指標(biāo)比較：并發(fā)癥組術(shù)前ALB、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞計數(shù)和PNI 低于非并發(fā)癥組；兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較：并發(fā)癥組手術(shù)時間和術(shù)后引流時間高于非并發(fā)癥組，術(shù)中出血量四分位數(shù)間距大于非并發(fā)癥組，異基因輸血患者比例高于非并發(fā)癥組（P＜ 0.05），兩組患者其他臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1～3。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of thebaseline data between the two groups of patients 例（%）

表2 兩組患者實驗室檢查指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups of patients ±s

表2 兩組患者實驗室檢查指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups of patients ±s

項目ALB（g/L）血紅蛋白（g/L）淋巴細(xì)胞計數(shù)（× 109/L）中性粒細(xì)胞計數(shù)（× 109/L）血沉（mm/h）PNI并發(fā)癥組（n = 68）35.09±3.93 117.60±16.68 0.99±0.34 4.24±1.67 47.58±22.98 40.04±4.12非并發(fā)癥組（n = 88）38.37±3.55 127.13±16.84 1.33±0.46 4.08±1.69 42.39±23.86 44.93±4.49 t值5.454 3.584 5.061-0.541-1.348 6.991 P值＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001 0.589 0.180＜ 0.001

表3 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of surgery-related indicators between the two groups of patientsM（P25，P75）

2.3 脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥的多因素分析將上述單因素分析中P＜ 0.05 的因素包括年齡、居住地、合并肺結(jié)核、神經(jīng)功能損傷、術(shù)前抗結(jié)核治療> 4 周、PNI、血紅蛋白、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、是否異基因輸血和引流時間納入多因素logistic 回歸分析，其中ALB、淋巴細(xì)胞計數(shù)和PNI 之間具有較強相關(guān)性，因此只納入PNI。結(jié)果顯示合并肺結(jié)核（OR= 2.280，95%CI：0.487～3.075，P= 0.026）、手術(shù)時間（OR= 1.006，95%CI：1.000～1.011，P=0.035）、引流時間（OR=1.143，95%CI：1.010～1.293，P= 0.035）、術(shù)前抗結(jié)核治療> 4 周（OR= 2.898，95%CI：1.204～6.975，P= 0.018）是脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，而較高的PNI 是脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥的保護(hù)因素（OR= 0.793，95%CI：0.700～0.898，P＜ 0.001）。見表4。

表4 多因素logistic 回歸分析結(jié)果Tab.4 Results of multivariate logistic regression analysis

2.4 PNI預(yù)測脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥的價值ROC曲線分析顯示，PNI 預(yù)測脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥的AUC 為0.805（95%CI：0.735～0.875，P＜ 0.001），當(dāng)PNI 值為40.63 時，約登指數(shù)最大，敏感度為63.2%，特異度為87.5%，見圖1。

圖1 PNI 預(yù)測脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of PNI for prediction postoperative complications of spinal tuberculosis

3 討論

脊柱結(jié)核的確切發(fā)病率尚不清楚，但約有20%的結(jié)核病患者感染肺外結(jié)核，脊柱是肺外結(jié)核常見的受累部位［3，13］?？菇Y(jié)核治療是脊柱結(jié)核治療的基礎(chǔ)，外科手術(shù)是合并巨大膿腫、神經(jīng)功能損傷、脊柱失穩(wěn)和后凸畸形患者的重要輔助治療手段，但由于營養(yǎng)狀況差、手術(shù)創(chuàng)傷大以及膿腫侵襲等原因，脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高［3，14］。術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生往往意味著住院時間延長、治療費用增加、非計劃再入院率增加甚至再次手術(shù)等不利影響［15］，目前多數(shù)研究集中于脊柱結(jié)核的診斷與治療，關(guān)于脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥危險因素及風(fēng)險預(yù)測的研究較少［16］。營養(yǎng)狀況可有效預(yù)測患者術(shù)后結(jié)局［17］，且有研究表明低PNI與結(jié)核病患者機體免疫和營養(yǎng)狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)［18］。因此，筆者通過對近幾年我院脊柱結(jié)核手術(shù)患者臨床資料的回顧性分析，探討脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥危險因素，并驗證PNI 對脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值，以幫助臨床醫(yī)務(wù)人員及時采取措施，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。

由于定義標(biāo)準(zhǔn)不同，脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異較大。本研究顯示，脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為43.59%，與陳雁華等［6］的研究結(jié)果相似，低于JIANG 等［19］的研究，原因可能是JIANG等［19］的研究中將發(fā)熱、貧血和低蛋白血癥也納入術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分析，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，但本研究考慮到發(fā)熱是結(jié)核病常見癥狀，且結(jié)核病屬于消耗性疾病，患者可能術(shù)前即存在貧血和低蛋白血癥，故未將貧血、低蛋白血癥和發(fā)熱納入術(shù)后并發(fā)癥分析。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)合并肺結(jié)核、手術(shù)時間長、引流時間長和術(shù)前抗結(jié)核時間> 4 周是脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，而術(shù)前較高的PNI 是保護(hù)因素。

本研究中，與非并發(fā)癥組相比，并發(fā)癥組合并肺結(jié)核患者比例更高，與JIANG 等［20］的研究結(jié)果相似。既往研究表明，肺結(jié)核患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)48%［21］，故合并肺結(jié)核的脊柱結(jié)核患者術(shù)后低蛋白血癥發(fā)生率更高［22］，隨之而來的是術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險升高。其次，合并肺結(jié)核患者可能存在肺功能受損和肺部正常結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致脊柱結(jié)核術(shù)后肺部感染風(fēng)險增加［23］。手術(shù)時間與術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān)，手術(shù)時間越長，意味著切口周圍皮膚及組織暴露時間越長、局部組織缺血時間越長，手術(shù)部位感染風(fēng)險也隨之增高［24］。同時，手術(shù)時間越長可能意味著麻醉時間長、手術(shù)創(chuàng)傷大和術(shù)中出血量多，因而手術(shù)時間越長，患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險越高［25］。本研究結(jié)果也顯示手術(shù)時間長是脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，與JIANG 等［7］和劉輝等［26］的研究結(jié)果相符。脊柱結(jié)核患者手術(shù)時間與患者病變節(jié)段、手術(shù)復(fù)雜程度和術(shù)者熟練程度有關(guān)，故選擇豐富經(jīng)驗的手術(shù)者、做好術(shù)前準(zhǔn)備有助于縮短手術(shù)時間，減少脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后引流有利于減少局部積液、降低病灶結(jié)核分枝桿菌濃度，故脊柱結(jié)核術(shù)后常規(guī)放置引流管，以減少術(shù)區(qū)滲出物以及促進(jìn)切口愈合，但引流管于機體而言是異物，長期留置引流管可能刺激局部切口產(chǎn)生炎癥或經(jīng)引流管引發(fā)逆行感染，影響切口愈合［27］。目前尚無研究探討脊柱結(jié)核術(shù)后引流時間對術(shù)后并發(fā)癥的影響，本研究結(jié)果顯示，術(shù)后引流時間是脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，術(shù)后引流時間每增加1 d，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險增加1.143 倍（OR= 1.143，P= 0.035），參照指南［5］建議，脊柱結(jié)核患者術(shù)后引流量＜ 50 mL/d 即可予以拔管。脊柱結(jié)核患者手術(shù)時機與預(yù)后密切相關(guān)，目前國內(nèi)指南［5］和共識［28］均認(rèn)為脊柱結(jié)核患者術(shù)前抗結(jié)核治療時間應(yīng)在2 周以上，但對于術(shù)前抗結(jié)核治療時間是否需要> 4 周存在爭議，本研究比較了術(shù)前抗結(jié)核治療> 4 周和≤ 4 周患者手術(shù)結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前抗結(jié)核治療> 4 周是脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，與王力等［29］和陳雁華等［6］的研究結(jié)果相似，分析其可能原因為：（1）采取保守治療脊柱結(jié)核患者抗結(jié)核治療效果不理想，病情持續(xù)進(jìn)展至需要手術(shù)治療，此類患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險增高；（2）患者全身狀況較差、合并活動性肺結(jié)核或其他基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿?、高血壓），需要調(diào)整患者全身狀況，導(dǎo)致術(shù)前抗結(jié)核治療時間延長，影響患者預(yù)后。

既往研究認(rèn)為，患者術(shù)前免疫和營養(yǎng)狀況是預(yù)測術(shù)后結(jié)局的有力指標(biāo)［30-31］，血清ALB 是人血清中含量最豐富的蛋白質(zhì)，數(shù)十年來一直被用作評估營養(yǎng)狀況的實驗室指標(biāo)之一［32-33］，多項研究認(rèn)為血清ALB 水平與脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān)［19-20，22］，但ALB 水平受肝臟功能及炎癥影響，且半衰期較長（約19 d），單獨作為營養(yǎng)評價指標(biāo)而言缺乏敏感性和特異性［34］。淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞的一種亞型，反映了機體的炎癥和免疫狀態(tài)，手術(shù)應(yīng)激會刺激機體產(chǎn)生一系列炎癥、免疫和代謝反應(yīng)，淋巴細(xì)胞和其他抗炎因子起著至關(guān)重要的作用，故有學(xué)者［30］認(rèn)為淋巴細(xì)胞可預(yù)測患者臨床結(jié)局。PNI 由ALB 和外周淋巴細(xì)胞計數(shù)計算所得，是一種客觀、便捷的生物標(biāo)志物，可有效評估患者術(shù)前免疫和營養(yǎng)狀態(tài)，多項研究表明，低PNI 是術(shù)后不良結(jié)局的危險因素［14，35］，本研究也得出相似結(jié)論：較高的PNI 是脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥的保護(hù)因素。本研究中，非并發(fā)癥組PNI（44.93±4.49）明顯高于并發(fā)癥組（40.04±4.12），且研究結(jié)果進(jìn)一步證明，PNI 值每增加1，脊柱結(jié)核患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險降低20.7%（OR= 0.793，P＜ 0.001）。既往關(guān)于脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險預(yù)測的研究較少，劉輝等［26］以ALB 濃度30 g/L 和峰值血糖11 mmol/L 為節(jié)點構(gòu)建決策樹模型，預(yù)測脊柱結(jié)核術(shù)后感染風(fēng)險，但該研究納入樣本量較少，研究者未對模型敏感性和特異性進(jìn)行驗證，參考價值有限。JIANG 等［7］采用糖尿病、肺結(jié)核、術(shù)前低ALB（＜ 40 g/L）、前路手術(shù)和手術(shù)時間長（> 180 min）構(gòu)建了脊柱結(jié)核并發(fā)癥預(yù)測評分量表，其靈敏度和特異度分別為0.608和0.818。本研究ROC 曲線分析顯示PNI 預(yù)測脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥的靈敏度、特異度和AUC 分別為63.2%、87.5%和80.5%，相較于JIANG 等［7］評分量表，PNI 計算更加簡便，能更早地預(yù)測并發(fā)癥風(fēng)險以及具有更高的敏感度和特異度，提示PNI 對脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥可能具有更好的預(yù)測價值。

本研究存在一定局限性：首先，本研究為回顧性、單中心研究，可能存在某些風(fēng)險因素未被納入。其次，研究僅評估了脊柱結(jié)核患者術(shù)前營養(yǎng)狀況，未對患者圍手術(shù)期營養(yǎng)狀況變化趨勢進(jìn)行評價。尚需進(jìn)行前瞻性、大樣本研究來評估術(shù)前PNI 對脊柱結(jié)核患者術(shù)后營養(yǎng)狀況的影響以及進(jìn)一步驗證其對術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測價值。

綜上所述，脊柱結(jié)核患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，合并肺結(jié)核、術(shù)前抗結(jié)核時間> 4 周、術(shù)前低PNI、手術(shù)時間長以及術(shù)后引流時間長的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險明顯增高，針對此類患者，應(yīng)及時采取相應(yīng)預(yù)防措施。PNI 對脊柱結(jié)核術(shù)后并發(fā)癥有一定預(yù)測價值，且PNI 所需指標(biāo)易獲取，計算方法簡單，適合臨床推廣，可為術(shù)前評估脊柱結(jié)核患者營養(yǎng)免疫狀態(tài)提供參考，指導(dǎo)術(shù)前營養(yǎng)支持和手術(shù)時機選擇，調(diào)整患者免疫營養(yǎng)狀態(tài)，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。

【Author contributions】LIU Xiaotong performed conceptualization，methodology， writing original draft.SU Xianhua and XIN Zhijun performed writing review editing， and resources.XIN Zhijun performed investigation and validation.GAO Fengqiong performed data curation and supervision.FENG Jiayi performed project administration.XIA Tongxia performed resources and supervision.GUANG Ping performed resources and supervision.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.