黨富濤 唐映梅 付海艷 李煥龍 徐加敏 譚緒

1昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（昆明 650021）；2昆明市第二人民醫(yī)院骨科（昆明 650201）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis， PBC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，瘙癢和乏力是PBC 患者常見的臨床表現(xiàn)［1］，長期肝內(nèi)膽汁淤積將進(jìn)展至肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，甚至是肝細(xì)胞癌，患者預(yù)后不佳，治療難度大。近年來，非生物型人工肝（non-bioartificial liver， NBAL）在PBC 患者中研究日益增多，其療效在慢性乙型病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病等多種疾病中已被證實(shí)［2-4］。早在70 年代早期，血漿置換（plasma exchange， PE）開始被用于PBC 患者，有文獻(xiàn)記錄［5］2 例合并黃瘤性神經(jīng)病變的PBC 患者經(jīng)PE 治療幾個(gè)月后神經(jīng)癥狀完全緩解，十余年后，COHEN 等［6］對5 例接受PE 的PBC 患者進(jìn)行療效觀察，也得到相似結(jié)果。國內(nèi)周明［7］及李亞峰［8］等人以個(gè)案形式報(bào)道PE 治療的PBC 患者，黃疸、皮膚瘙癢癥狀均得到緩解。雙重血漿分子吸附（double plasma molecular absorption system， DPMAS）最早應(yīng)用于PBC 患者是2003 年MULLHAUPT 等［9］研究1 例61 歲的PBC 患者出現(xiàn)難治性瘙癢，僅接受一次分子吸附治療，8 h 后瘙癢完全消失。歐洲一項(xiàng)多中心研究［10］對20 例接受DPMAS 的慢性膽汁淤積性肝病患者進(jìn)行了療效評估，除一名患者外，所有患者的瘙癢癥狀均有所減輕。關(guān)于NBAL在PBC 中的應(yīng)用多數(shù)以個(gè)案形式報(bào)道，單中心，小樣本研究為主，且聚焦于患者癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)研究，極少對其預(yù)后展開研究。本研究旨在分析本院接受PE 及DPMAS 治療的PBC 患者，評估療效及對預(yù)后的影響，探討人工肝支持系統(tǒng)在PBC患者中的治療特點(diǎn)和對生存結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號：審-YJ-2023-19），收集2013 年12 月至2022 年1 月于昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的526 例PBC 患者臨床資料，PBC 的診斷參照2018 年美國肝病協(xié)會(huì)和2017 年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南［11-12］。篩選出接受藥物 + 人工肝治療的48 例PBC 患者為觀察組。對照組為近一年接受內(nèi)科藥物治療的63 例PBC 患者，所有患者及授權(quán)家屬都已簽署知情同意書。納入患者年齡、性別、民族、基礎(chǔ)疾病、ALB、ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、PTA、INR、Cr、MELD評分等指標(biāo)進(jìn)行傾向性匹配，最終觀察組和對照組各納入43 例患者，并依據(jù)治療模式不同將觀察組分為PE 組、DPMAS 組，見圖1。

圖1 研究對象入組流程圖Fig.1 Flowchart of grouping research objects

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集收集兩組患者年齡、性別、民族、基礎(chǔ)疾病等基本情況，對比治療前后臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及MELD 評分變化，評價(jià)人工肝治療臨床療效。通過電話隨訪，記錄患者3、6、12 個(gè)月生存情況，計(jì)算累計(jì)生存率。

1.2.2 治療方法

1.2.2.1 內(nèi)科藥物治療所有PBC 患者接受13～15 mg/（kg·d）劑量的UDCA 治療，并予抗炎類、肝細(xì)胞膜修復(fù)類、解毒類、抗氧化類等藥物保肝降酶，促進(jìn)肝細(xì)胞再生、補(bǔ)充白蛋白、維持酸堿及電解質(zhì)平衡等對癥治療，兩組使用藥物一致。

1.2.2.2 人工肝治療PE：從血液中分離出血漿，替換等量的新鮮冰凍血漿和液體，術(shù)前使用地塞米松抗過敏，低分子肝素抗凝，葡萄糖酸鈣預(yù)防低鈣血癥發(fā)生。DPMAS：經(jīng)過膜血漿分離器分離出血漿成分，濾過的血漿進(jìn)入特異性離子交換樹脂和大孔中性樹脂血液灌流器，其余操作與血漿置換一致。

1.2.3 臨床療效評價(jià)依據(jù)2016 年我國《非生物型人工肝治療肝衰竭指南》［13］進(jìn)行評價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型預(yù)測患者死亡發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后各指標(biāo)比較

2.1.1 臨床癥狀及體征PBC 患者常見臨床癥狀及體征發(fā)生率依次為疲勞（86.0%）、黃疸（83.7%）、納差（70.9%）、腹脹（62.8%）、腹痛（29.1%）、瘙癢（23.3%），兩組患者經(jīng)治療后臨床癥狀得到不同程度好轉(zhuǎn)，觀察組總體好轉(zhuǎn)率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見表1。

表1 兩組患者治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)率比較Tab.1 Comparison of clinical symptom improvement rate between the two groups after treatment例

2.1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及MELD 評分兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及MELD 評分變化如圖2 所示。對照組治療后，ALB 升高，ALT、ALP、PCT、IL-6、hsCRP 下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），余指標(biāo)前后對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。觀察組接受第一次人工肝治療后，WBC、PTA 升高，RBC、Hb、PLT、INR、MELD 評分、ALB、ALT、AST、TBIL、PCT、hsCRP 降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），余指標(biāo)前后對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。

2.2 觀察組治療后肝功能變化率觀察組中23 例患者共行48 次PE，平均每例患者進(jìn)行2.09 次（1～5 次），20 例患者共行53 次DPMAS，平均每例患者進(jìn)行2.65 次（1～7 次）。比較兩組患者首次人工肝治療后ALB、ALT、AST、ALP、GGT、TBIL 下降率如圖3 所示。

注：ns： no significant，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；*P ＜ 0.05；**P ＜ 0.01圖3 PE 組和DPMAS 組治療后肝功能下降率比較Fig.3 Comparison of the rate of liver function decline after treatment between PE group and DPMAS group

2.3 人工肝治療不良反應(yīng)本研究43 例患者共接受101 次人工肝治療，不良反應(yīng)共發(fā)生11 次（10.89%）。其中，穿刺點(diǎn)出血腫脹發(fā)生率為4.95%（5/101 次）、過敏發(fā)生率為2.97%（3/101 次）、抽搐發(fā)生率為1.98%（2/101 次）、低血壓發(fā)生率為0.99%（1/101 次）。

2.4 生存分析隨訪3 個(gè)月后對照組死亡10 例，觀察組死亡5例，兩組3個(gè)月累計(jì)生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）（圖4）；隨訪6 個(gè)月后對照組死亡12 例，觀察組死亡11 例，兩組患者6 個(gè)月累計(jì)生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）（圖5）；隨訪12 個(gè)月后對照組死亡16 例，觀察組死亡12 例，兩組患者12 個(gè)月累計(jì)生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）（圖6），兩組累計(jì)生存率比較見表2。

圖4 兩組3 個(gè)月Kaplan-Meier 生存曲線Fig.4 3-month Kaplan-Meier survival curve of the two groups

圖5 兩組6 個(gè)月Kaplan-Meier 生存曲線Fig.5 6-month Kaplan-Meier survival curve of the two groups

圖6 兩組12 個(gè)月Kaplan-Meier 生存曲線Fig.6 12-month Kaplan-Meier survival curve of the two groups

表2 兩組3、6、12 個(gè)月累計(jì)生存率比較Tab.2 Comparison of cumulative survival rates in the third，sixth and twelfth months between the two groups

2.5 人工肝治療PBC患者預(yù)后影響因素分析納入性別、年齡、住院時(shí)間、ALB、ALT、AST 等14 個(gè)可能與預(yù)后有關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行單因素Cox 回歸分析，將單因素Cox 回歸分析提示可能是影響預(yù)后的因素作為協(xié)變量，分別進(jìn)行多因素Cox 回歸模型分析結(jié)果見表3。結(jié)果顯示TBIL 可增加患者3、6、12 個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)，PTA 和MELD 評分是患者6 個(gè)月死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，PTA 越高，患者預(yù)后越好，MELD 評分越低，患者預(yù)后越好。

表3 單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析人工肝治療PBC 患者3/6/12 個(gè)月死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Tab.3 Analysis of independent risk factors for mortality in 3/6/12 months in patients with PBC treated with artificial liver by univariate and multivariate Cox proportional hazard regression models

3 討論

近年來，PBC的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢［14-15］，NBAL在PBC 患者中的療效尚不明確，缺乏相關(guān)文獻(xiàn)資料。本研究回顧性地對比接受人工肝治療和藥物治療的PBC 患者，評估人工肝的臨床療效及對PBC 生存結(jié)局的影響，為PBC 患者接受人工肝治療提供證據(jù)。既往研究［16-18］顯示PE 是一種有效和安全的方法，可以緩解瘙癢、疲勞癥狀，改善患者生存質(zhì)量。本研究顯示經(jīng)人工肝治療后PBC 患者肝功能得到改善，這與以往在乙型病毒性肝炎患者中的報(bào)道［19-20］是相似的。PE 對ALT、AST 的清除率可高達(dá)40%，且對ALT、AST 的清除能力優(yōu)于DPMAS，DPMAS 利用陰陽離子的靜電作用進(jìn)行吸附，而PBC 患者血清中含有較高滴度的帶電荷的免疫球蛋白及病理性抗體，這可能會(huì)對電荷的吸附作用造成影響，在一定程度影響了吸附效果。此外，人工肝治療管路對血細(xì)胞有一定破壞性，血液流經(jīng)灌流器存在一定的跨膜壓會(huì)對血細(xì)胞造成機(jī)械性破壞，本研究顯示治療后RBC、Hb、PLT 出現(xiàn)了不同程度的降低。因此，在人工肝治療時(shí)要監(jiān)測血常規(guī)的變化，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于NBAL 對預(yù)后的影響，有研究［21］認(rèn)為可以顯著提高存活率，既往meta 分析認(rèn)為［22］NBAL可以減少患者短期死亡率，有文獻(xiàn)記錄［23］長期間斷的人工肝治療，對于仍有肝細(xì)胞再生能力的患者，肝移植成了非必須手段，一定程度延長了生存時(shí)間，本研究表明人工肝治療對PBC 患者的生存結(jié)局有改善趨勢，這提示我們當(dāng)PBC 患者達(dá)到行人工肝治療指征時(shí)，應(yīng)盡早、盡快地接受人工肝治療，能得到較好的臨床獲益。為了在臨床工作中能更好地辨認(rèn)高風(fēng)險(xiǎn)人群，降低病死率，本研究采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸發(fā)現(xiàn)TBIL 為影響PBC 患者3、6、12 個(gè)月生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，在臨床治療過程中應(yīng)當(dāng)積極降低膽紅素，這是治療的關(guān)鍵。

綜上所述，對于PBC 患者而言，NBAL 一定程度上體現(xiàn)了治療的優(yōu)越性及有效性，能改善患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，降低MELD 評分，對患者生存結(jié)局有改善趨勢。本研究一定程度上擴(kuò)充了PBC 患者接受人工肝治療的臨床數(shù)據(jù)，為臨床提供依據(jù)。但本研究仍存在一定局限性，本研究為單中心的回顧性研究，仍需要一個(gè)具有更大樣本量的多中心研究來證實(shí)我們的結(jié)果。近年來，PBC 患者中NBAL 的應(yīng)用逐漸增加，但沒有具體的指南參考，其確切適應(yīng)證及治療時(shí)機(jī)、治療模式?jīng)]有共識，期待未來有更多的臨床及科研工作者投入到PBC 患者的人工肝治療研究中。

【Author contributions】DANG Futao performed the experiments and wrote the article.TANG Yingmei performed the experiments.FU Haiyan and LI Huanlong revised the article.XU Jiamin and TAN Xu designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.