蘇冠菲 喜林強 周賢惠

正常情況下,心臟以一定范圍的頻率發(fā)生有規(guī)律的搏動,搏動起源于竇房結(jié)發(fā)起的沖動,沿心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)依次激動心房、心室,從而達到心臟協(xié)調(diào)統(tǒng)一的收縮。心律失常的發(fā)生機制包括沖動形成異常和(或)沖動傳導(dǎo)異常。無論是沖動形成異?；驔_動傳導(dǎo)異常,都與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)密切相關(guān),了解心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)對心律失常相關(guān)機制及心電生理介入診療至關(guān)重要。

1 竇房結(jié)

1.1 竇房結(jié)的解剖及血液供應(yīng) 竇房結(jié)是心臟正常起搏點,其特殊的心肌細胞呈纖維網(wǎng)狀,其外無纖維鞘包裹,主要由起搏(P)細胞與移行(T)細胞組成。竇房結(jié)位于上腔靜脈與右房交界處界溝上1/3心外膜深面。在成人心臟其長度平均為13.5 mm,形態(tài)呈不規(guī)則形,分為頭、體、尾三部分,頭部位于心外膜下,接近嵴間溝上緣,尾部向下穿入界嵴心肌,靠近心內(nèi)膜下,尾部遠端密度降低,分散成叢狀的特殊細胞群[1]。Sánchez-Quintana等[2]選取47例成年人心臟標本切片染色(圖1),將竇房結(jié)分為頭、體、尾三部分,分別測量不同部分長度、高度、寬度(表1)以及竇房結(jié)距離心內(nèi)膜和心外膜的距離(表2),將竇房結(jié)形態(tài)具體化有助于理解竇房結(jié)的毗鄰解剖。竇房結(jié)內(nèi)有豐富的交感神經(jīng)及副交感神經(jīng),交感神經(jīng)主要支配特殊分化的心肌細胞,副交感神經(jīng)主要分布于竇房結(jié)周圍。竇房結(jié)區(qū)的神經(jīng)纖維分布密度明顯高于周圍心肌區(qū)域。通常有一條明顯的竇房結(jié)動脈穿入竇房結(jié),竇房結(jié)血液供應(yīng)大部分來自于一側(cè)冠狀動脈,右冠狀動脈或左冠狀動脈,少部分來自雙側(cè)冠狀動脈(圖2[4])。

表1 竇房結(jié)和終末嵴測量/mm

表2 竇房結(jié)不同部分與心外膜及心內(nèi)膜的距離/mm

圖1 竇房結(jié)區(qū)域心臟大體標本及組織切片(解釋測量指示的圖示及表1和表2)[2]

圖2 竇房結(jié)血液供應(yīng)[4]

1.2 竇房結(jié)沖動起始 竇房結(jié)作為心臟正常起搏點,沖動形成后沿著心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)激動完成一次心動周期。Stephenson等[3]通過增強微計算機斷層掃描得到高分辨解剖數(shù)據(jù)整合到心臟電去極化數(shù)學模型中,強有力證明了心臟電激動從竇房結(jié)發(fā)出,分別向左房和房室結(jié)傳播。

2 房室交界區(qū)

房室交界區(qū)又稱房室結(jié)區(qū),其范圍大概基本與Koch三角一致,如圖3所示[5]。Koch三角下緣位于右房冠狀竇口前內(nèi)緣,兩側(cè)緣分別為三尖瓣隔側(cè)尖附著緣和Todaro鍵,前部心內(nèi)膜深面為房室結(jié)。盡管大部分人普遍認為房室結(jié)位于Koch 三角區(qū)內(nèi),但有人對此存疑。Sánchez-Quintana等[6]對41例心臟(24例尸體解剖,17例組織學)進行研究發(fā)現(xiàn),房室結(jié)動脈與Koch三角相鄰的位置是可變的,可以是冠狀動脈竇的固有部、右房的心內(nèi)膜面、心臟的靜脈、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)組織,如對Koch三角部位進行射頻消融,極有可能損傷房室結(jié)動脈和心臟傳導(dǎo)組織。

圖3 房室交界區(qū)與Koch三角[5]

房室交界區(qū)由三部分構(gòu)成:房室結(jié)、房室結(jié)的心房延伸部和房室束近側(cè)部,各部之間無明顯的分界。Tawara等[7]建議使用中央纖維體作為His束和房室結(jié)之間的界限。房室結(jié)是房室交界區(qū)的中央部分,有數(shù)條纖維束延伸至房間隔和冠狀竇口周圍,即心房延伸部;前端變細插入中心纖維體,形成房室束。①房室結(jié)收集來源于竇房結(jié)下傳的興奮。竇房結(jié)產(chǎn)生的沖動信號通過3個結(jié)間束到達房室結(jié)邊緣。后結(jié)間束穿過竇房結(jié),向下穿過界嵴,經(jīng)下腔靜脈瓣到達房室結(jié)的后緣。前、中結(jié)間束在通過房間隔時很快合并,共同通過卵圓窩前緣下降,到達房室結(jié)頂部[8]。②房室結(jié)保證心臟沖動傳導(dǎo)的方向性。來自于竇房結(jié)的沖動一旦傳導(dǎo)至房室結(jié)邊緣,傳導(dǎo)將沿His束方向傳導(dǎo)。這種功能需要相互連接的T 細胞組成的心肌纖維,T 細胞不僅分支相互連接,而且在一些部位聚集一個或多個P細胞,起到類似于竇房結(jié)起搏功能。③房室結(jié)有延遲傳導(dǎo)和減慢心臟頻率的作用。P 細胞之間存在縫隙連接進而引起傳導(dǎo)延遲,盡管這種縫隙小于其他心肌細胞間的縫隙連接[8]。房室結(jié)延遲傳導(dǎo)和減慢頻率的作用,不僅使心室收縮前充分充盈[8]而且能很好保護心室肌細胞,如心房顫動期間,房室結(jié)過濾心房高頻興奮進而保護心室心肌[9]。④房室結(jié)起搏功能。生理條件下,竇房控結(jié)制心臟的節(jié)律與頻率。一般來說,當竇房結(jié)出現(xiàn)功能障礙時,房室結(jié)作為“次級起搏點”替代竇房結(jié)產(chǎn)生心臟自律性[5,10]。Marger等[11]通過構(gòu)建小鼠模型發(fā)現(xiàn)房室結(jié)細胞的起搏作用低于竇房結(jié)起搏細胞,原因可能是心肌細胞離子電流(如鈉通道電流、鈣通道電流)在兩者中的分布密度不同。

3 His束和左、右束支

3.1 His束 房室束又稱His束,起自房室結(jié)前端,穿過中心纖維體,繼而行走在室間隔肌性部分與中心纖維體之間,向前下行走于室間隔膜部后下緣,同時左束支(LBB)的纖維陸續(xù)從His束主干發(fā)出,最后分為右束支(RBB)和LBB(圖4)。1893年,Wilhel m His Jr第一次提出了“束”的概念,遺憾的是他沒有對此進行深一步的探究[12]。1906年,Tawara發(fā)現(xiàn)了連接心房與心室的心肌軸,并將軸上被纖維組織覆蓋的部分稱為房室結(jié)穿透束或His束[13],他認為房室結(jié)與His束存在解剖學差異,但不存在組織學差異。直到1971年,Ja mes和Sherf[14]發(fā)現(xiàn)房室結(jié)與His束存在組織學差異,認為His束中的細胞主要是Purkinje細胞,細胞間被膠原分隔,呈縱向走形,這與Kauf man 和Rothber ger在1919年提出的縱向理論一致[15]。Sugrue等[16]發(fā)現(xiàn),對于束支傳導(dǎo)阻滯患者,通過刺激不同部位的His束可以使異常QRS波形恢復(fù)正常,這一觀察結(jié)果被認為是由于His束纖維存在縱向分離(圖5)。這是His束縱向分離臨床意義的首次展現(xiàn),也進一步證明了His束縱向走形的解剖結(jié)構(gòu)。

圖4 His束的解剖學[16]

圖5 His束縱向分離解剖示意圖[16]

隨著傳統(tǒng)起搏位點弊端不斷顯露,尋找新的起搏位點勢在必行。His束區(qū)域被認為是迄今為止最生理的起搏位點,使用固有傳導(dǎo)系統(tǒng)激動心室。His起搏最初于20 世紀80年代提出,直到2000年Desh mukh等[17]開創(chuàng)性進行了直接His起搏術(shù),證實His起搏的可行性。Kawashi ma等[18]對105例成人心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)進行了宏觀解剖研究(圖6),將His束分為三型(Ⅰ～Ⅲ型),同時認為His束的解剖變異可能與His束起源部位位于房室環(huán)與球室環(huán)的交界處有關(guān)。

圖6 His束的宏觀解剖及分型[18]

3.2 LBB和RBB LBB、RBB均來源于His束,LBB來源于His束分叉,而RBB則作為His束分出LBB后的延續(xù)(圖7)。

圖7 LBB和RBB[19]

LBB發(fā)自房室束分叉部,在室間隔左側(cè)心內(nèi)膜下走行于肌性室間隔上、中1/3交界水平,繼而分為前組、后組和間隔組3組,其分支在心內(nèi)膜深面互相吻合形成Pur kinje纖維網(wǎng)。其在不同心臟中形態(tài)各異,通過對一系列心臟標本左室間隔心肌部分組織學切片分析,總結(jié)了不同形態(tài)LBB 的解剖特征(圖8)。Elizari等[19]的研究中,所有形成LBB 的纖維都位于同一平面,走行于室間隔左側(cè)心內(nèi)膜下呈帶狀分布(圖9),大多可分為前束和后束,分別延伸至前組乳頭肌和后組乳頭肌并與之相連,這也是臨床上難以區(qū)分乳頭肌起源與傳導(dǎo)束起源室性早搏的原因;有時后束經(jīng)過一段走形后再次分為兩部分,一條延伸走向后組乳頭肌,另一條走向左室間隔中部的后1/3。

圖8 LBB不同形態(tài)[19]

圖9 LBB不同分型[19]

RBB起于房室束分叉部的末端,像由特殊細胞形成的條索(圖10 A),其外由纖維鞘包裹,向下穿過右側(cè)室間隔肌部,到達內(nèi)側(cè)乳頭肌基底部的心內(nèi)膜下,然后于間隔邊緣部肌小梁部心內(nèi)膜下淺層延伸。在RBB 下降過程中,有一個重要的分支攜帶在導(dǎo)管束內(nèi),橫跨于壁面(圖10 B)。

圖10 RBB形態(tài)[1]

4 Pur kinje纖維網(wǎng)

Pur kinje纖維是在1837年被發(fā)現(xiàn)的,后來Tawara對其解剖特征加以研究。左、右束支的分支在心內(nèi)膜下交織成心內(nèi)膜下Purkinje纖維網(wǎng),Purkinje纖維網(wǎng)并不是平面結(jié)構(gòu),而是一個立體三維結(jié)構(gòu),主要分布于室間隔中下部至心尖處,乳頭肌的下部和心室游離室壁的下部,而室間隔上部、動脈口和房室口附近則分布稀少或沒有。心內(nèi)膜下Pur kinje纖維網(wǎng)發(fā)出纖維分支以直角或鈍角進入心室壁內(nèi)則構(gòu)成心肌內(nèi)Pur kinje纖維網(wǎng),最后與收縮心肌相連,使心臟產(chǎn)生收縮和舒張。Pur kinje纖維網(wǎng)是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)最后一個環(huán)節(jié),沖動在纖維網(wǎng)上的快速傳導(dǎo)保證了心室的協(xié)調(diào)收縮。

At kinson等[20]為進一步研究Pur kinje纖維網(wǎng)的特點,利用實驗兔進行心臟Purkinje纖維網(wǎng)免疫酶組化研究,通過構(gòu)建His-Pur kinje纖維網(wǎng)的三維計算機模型,進一步揭示了Pur kinje纖維網(wǎng)的結(jié)構(gòu)特點。LBB 由許多獨立的心肌束組成,它們在室間隔表面平行朝向心尖走行,分為三束,走行于間隔心內(nèi)膜,隨后從室間隔內(nèi)膜上分離出來,穿越心室腔,達到左室游離壁心內(nèi)膜表面,形成Pur kinje纖維網(wǎng)(圖11)。RBB沿室間隔右側(cè)面走形到達乳頭肌底部后,通過調(diào)節(jié)束到達右室頂室壁,后形成自由走行Pur kinje纖維與終末端Purkinje纖維相連接,最后終末端Purkinje纖維分裂融合形成一個比左室更復(fù)雜的Pur kinje纖維網(wǎng),該網(wǎng)絡(luò)覆蓋了大部分右室游離壁并向三尖瓣延伸(圖12)。Azarov等[21]對實驗兔心室激活順序研究表明心室存在兩個心外膜興奮突破點,興奮從兩個突破點開始,首先激動左室表面和右室基底部,最后激動左室基底部(圖13 下圖)。Atkinson 等[20]通過His-Pur kinje纖維網(wǎng)三維模型與左、右室?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)的疊加,形象地揭示了心室外膜的激動(圖13 上圖)。Tusscher等[22]通過電激動標測,進一步形象化His-Pur kinje纖維網(wǎng)的激動順序,激動從His束傳到Pur kinje系統(tǒng)的左、右束支,LBB傳播速度因其分支的存在較RBB 更快,起初興奮只在Pur kinje系統(tǒng)傳播,50 ms左右出現(xiàn)第一次Pur kinje插入點或連接點的激動并開始通過心肌細胞傳導(dǎo)激動,Pur kinje系統(tǒng)的激動在90 ms完成,而心室的激動則在150 ms完成(圖14);此外作者還建立了束支傳導(dǎo)阻滯的模型,驗證了Purkinje系統(tǒng)在束支傳導(dǎo)阻滯等一系列復(fù)雜心律失常中發(fā)揮重要作用,但相關(guān)作用機制有待進一步研究。

圖11 兔左室His-Pur kinje纖維網(wǎng)[20]

圖12 兔右室His-Purkinje纖維網(wǎng)[20]

圖13 His-Pur kinje纖維網(wǎng)三維激動模型[20]

圖14 正常Purkinje纖維網(wǎng)系統(tǒng)及心室激動序列[22]

5 傳導(dǎo)系統(tǒng)單細胞的功能

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)每部分都是由特殊的心肌細胞構(gòu)成,具有獨特的電生理特性[23],比如竇房結(jié)起搏功能、房室結(jié)延遲傳導(dǎo)。更重要的是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)具有顯著的細胞異質(zhì)性[24]。目前這種異質(zhì)性與臨床聯(lián)系最緊密的是T 細胞的發(fā)現(xiàn),它與竇房結(jié)功能障礙、心臟傳導(dǎo)阻滯甚至心室顫動相關(guān)。T 細胞存在于傳導(dǎo)系統(tǒng)并為周圍工作的心肌細胞提供連接的橋梁。T 細胞除連接作用外,還可促進去極化擴散、將電流傳遞至周圍心肌前放大電流等作用[25]。之前研究T 細胞的分離、分子表征等十分困難,關(guān)于T 細胞的功能還都只是假設(shè)。單細胞轉(zhuǎn)錄組測序的出現(xiàn)極有可能解決這一難題。

目前關(guān)于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的研究大多是在個體和組織水平上進行研究,很少針對單細胞研究,這與心臟傳導(dǎo)細胞總數(shù)較少、復(fù)雜的傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)以及不易從周圍工作心肌細胞中分離出傳導(dǎo)細胞等有關(guān)[26]。

Goodyer等[26]通過顯微解剖結(jié)合單細胞分離測序等技術(shù),克服了既往技術(shù)障礙,成功分離心臟傳導(dǎo)細胞的所有細胞類型,包括之前從未捕捉到的T 細胞。他們從細胞、分子、基因等水平對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)進行了研究分析。①竇房結(jié)區(qū):新的竇房結(jié)基因被發(fā)現(xiàn),包括Igfbp5、Cpne5、Rgs6、Ntm、Smoc2。尤其是Smoc2,僅在緊湊型竇房結(jié)、過渡型竇房結(jié)及節(jié)間細胞群中富集,其他傳導(dǎo)組織中未見富集。既往研究表明它與非心臟組織中內(nèi)皮細胞增殖和遷移以及和血管生成有關(guān)。特別提到的是富集在竇房結(jié)的新基因同樣存在于T 細胞中,這就為以后捕捉研究這一神秘細胞提供很大幫助[26]。陳義漢院士與薛志剛教授團隊,通過單細胞轉(zhuǎn)錄測序結(jié)合生物信息學分析及體外驗證,解釋了竇房結(jié)的新標志物Vsnl1,并驗證了該基因很有可能參與竇房結(jié)自主節(jié)律的調(diào)控[27]。②房室結(jié)-His束區(qū):最顯著富集基因之一是Cpne5,一種依賴于鈣離子的磷脂結(jié)合蛋白質(zhì)家族成員,可在膜運輸中起作用。盡管其功能未知,但它的同源物Cpne8已經(jīng)被認為與人心率變異性相關(guān)[26]。③His-Purkinje纖維網(wǎng)區(qū):新的基因包括Igfbp5、Cpne5、Ntm。尤其是從未與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)聯(lián)系的免疫球蛋白細胞粘附分子的成員Ntm,被發(fā)現(xiàn)存在于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的各個部分[26]。

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)單細胞測序的結(jié)果,有助于我們從分子層面更深入的理解心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)不同細胞特征以及傳導(dǎo)系統(tǒng)不同細胞激動傳導(dǎo)特性,這一領(lǐng)域的開拓性進展,將幫助我們更好的理解心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的病理生理,必將提高我們對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的診治水平。

6 結(jié)語

盡管數(shù)學建模、三維標測、單細胞測序等新技術(shù)的出現(xiàn)有助于我們對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)有更進一步的認識,然而心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)還存在著許多懸而未決的問題,比如結(jié)間傳導(dǎo)的結(jié)間束是否真實存在,心房顫動產(chǎn)生的病理生理機制,傳導(dǎo)系統(tǒng)T 細胞的功能等,這也正體現(xiàn)了心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的復(fù)雜性。而通過不斷發(fā)展的新技術(shù)深入研究心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)是學科發(fā)展的必然趨勢。