姚 瓊, 王鑫煒, 楊 慧, 李林宇, 趙 潔, 賀少龍, 田衛(wèi)偉

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué),太原 030000;2.山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院(山西白求恩醫(yī)院 山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院 同濟(jì)山西醫(yī)院)血液內(nèi)科,太原 030032

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種單克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病,主要見于老年人,目前仍無法治愈?；颊叽_診時(shí)中位年齡為63～70歲[1-3],超過30%的患者年齡大于75歲[4]。約有三分之二的MM患者處于不同程度的虛弱狀態(tài),至少40%的患者處于重度虛弱狀態(tài)[5]。評(píng)估患者的虛弱情況,對(duì)于為其選擇合適的化療方案至關(guān)重要。國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group,IMWG)虛弱評(píng)估量表是臨床應(yīng)用最早且廣泛的虛弱評(píng)估方法[6]。然而,由于IMWG虛弱評(píng)估量表需要評(píng)估患者日?；顒?dòng)能力、工具性日常生活活動(dòng)能力以及查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index,CCI),需要花費(fèi)的時(shí)間長,在臨床實(shí)際工作中適用性有限[7]。Facon等[8]在2020年基于FIRST臨床研究,將日?；顒?dòng)能力和工具性日常生活活動(dòng)能力評(píng)估調(diào)整為東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS)評(píng)分,提出FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表,使評(píng)估指標(biāo)精簡(jiǎn),評(píng)估時(shí)間縮短,并能有效對(duì)患者的虛弱情況進(jìn)行分層[9]。本研究旨在探討FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表評(píng)分在新診斷多發(fā)性骨髓瘤(newly diagnosed multiple myeloma,NDMM)中的應(yīng)用價(jià)值,旨在為臨床醫(yī)師使用該量表提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2014年7月1日至2021年12月31日山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院收治的131例NDMM患者的臨床資料。收集患者年齡、性別、CCI、ECOG PS評(píng)分、國際分期系統(tǒng)(International Staging System,ISS)評(píng)分[10]、乳酸脫氫酶、血紅蛋白、血小板、肌酐、血鈣、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分層[11]、誘導(dǎo)方案、治療期間療效、累積早期≥3級(jí)感染發(fā)生率、早期死亡率(1年內(nèi))和生存情況等資料。本研究獲山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):YXLL-2023-109)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)》中關(guān)于MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。(2)新診斷的MM患者。(3)患者住院期間需要開始系統(tǒng)應(yīng)用一線治療,接受至少1個(gè)周期化療方案。(4)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)失訪。(2)患者及其家屬未能配合治療、檢查及隨訪。(3)入院時(shí)間不足24 h。

1.3FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表評(píng)分方法 對(duì)NDMM患者進(jìn)行賦值:年齡≤75歲賦值0分,76～79歲賦值1分,≥80歲賦值2分;CCI≤1賦值0分,>1賦值1分;ECOG PS 0級(jí)賦值0分,1級(jí)賦值1分,≥2級(jí)賦值2分。上述指標(biāo)分?jǐn)?shù)總和0分者13例,1分者68例,共81例納作非虛弱組,≥2分者50例納作虛弱組[8]。

1.4治療方案和療效評(píng)估 所有患者接受新藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案[12-16]。包括硼替佐米+地塞米松,硼替佐米+來那度胺+地塞米松,硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松,來那度胺+地塞米松,硼替佐米+多柔比星脂質(zhì)體+地塞米松,硼替佐米+沙利度胺+地塞米松,多柔比星脂質(zhì)體+長春地辛+地塞米松+沙利度胺,伊沙佐米+地塞米松,伊沙佐米+來那度胺+地塞米松,沙利度胺+地塞米松,沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松。無移植禁忌證的患者,根據(jù)國內(nèi)指南[12-16]推薦進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植。療效根據(jù)IMWG標(biāo)準(zhǔn)[17]進(jìn)行評(píng)估,分為嚴(yán)格意義的完全緩解、完全緩解、非常好的部分緩解(very good partial response,VGPR)、部分緩解、微小緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。

1.5感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、典型感染影像學(xué)表現(xiàn)或從有臨床癥狀患者的外周血或分泌物中分離出微生物來診斷感染[18]。根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部國家癌癥研究所發(fā)布的常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)版本5.0對(duì)感染進(jìn)行分級(jí):3級(jí)感染定義為需要靜脈注射抗生素(抗真菌或抗病毒藥物治療)或者需要接受侵入性治療;4級(jí)感染定義為危及生命或需要緊急治療;5級(jí)感染為死亡。NDMM早期感染定義為在治療過程中前4個(gè)月內(nèi)發(fā)生的感染[19]。

1.6隨訪 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)、電話和微信等方式進(jìn)行隨訪。早期死亡定義為從確診之日至1年內(nèi)因任何原因死亡?？偵?overall survival,OS)時(shí)間定義為自確診之日至末次隨訪或死亡時(shí)間。無進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)時(shí)間定義為從診斷之日開始至首次疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。隨訪截至2022年12月31日。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床特征比較 與非虛弱組相比,虛弱組年齡較大,CCI評(píng)分>1分、ECOG PS評(píng)分≥2分的人數(shù)比例更大,聯(lián)合治療使用≥3種藥物、接受自體移植的人數(shù)比例較小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組臨床特征比較

2.2兩組早期≥3級(jí)感染發(fā)生情況比較 53例(40.46%,53/131)患者在早期發(fā)生≥3級(jí)感染,其中虛弱組發(fā)生26例(52.00%,26/50),非虛弱組發(fā)生27例(33.33%,27/81)。與非虛弱組相比,虛弱組早期≥3級(jí)感染相關(guān)預(yù)后更差(log-rank檢驗(yàn):χ2=4.472,P=0.020),見圖1。

圖1 兩組早期≥3級(jí)感染發(fā)生情況比較圖

2.3兩組OS、PFS情況比較 虛弱組和非虛弱組分別有10例和6例在1年內(nèi)發(fā)生死亡,虛弱組中位OS時(shí)間短于非虛弱組(36個(gè)月 vs 81個(gè)月),非虛弱組OS情況顯著優(yōu)于虛弱組(log-rank檢驗(yàn):χ2=8.413,P=0.003)];虛弱組中位PFS時(shí)間短于非虛弱組(16個(gè)月 vs 34個(gè)月),非虛弱組PFS情況顯著優(yōu)于虛弱組(log-rank檢驗(yàn):χ2=24.600,P<0.001)];對(duì)于未行自體移植的患者,虛弱組中位OS時(shí)間短于非虛弱組(34個(gè)月 vs 60個(gè)月),非虛弱組OS情況顯著優(yōu)于虛弱組(log-rank檢驗(yàn):χ2=5.936,P<0.015);虛弱組中位PFS時(shí)間短于非虛弱組(15.5個(gè)月 vs 30個(gè)月),非虛弱組PFS情況顯著優(yōu)于虛弱組(log-rank檢驗(yàn):χ2=16.170,P<0.001);見圖2。由于虛弱組自體移植患者只有2例,統(tǒng)計(jì)意義不佳,故未針對(duì)自體移植患者進(jìn)行組間OS和PFS預(yù)后分析。

圖2 兩組OS、PFS時(shí)間比較圖

2.4接受硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)方案的亞組分析結(jié)果

2.4.1 接受硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)方案亞組的臨床特征比較 共100例NDMM患者接受硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)方案治療,以虛弱發(fā)生情況分亞組:虛弱組38例,非虛弱組62例。與非虛弱組相比,虛弱組年齡較大,CCI評(píng)分>1分、ECOG PS評(píng)分≥2分的人數(shù)比例更大,聯(lián)合治療使用≥3種藥物、接受自體移植的人數(shù)比例較小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 接受硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)方案亞組的臨床特征比較

2.4.2 接受硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)方案亞組的早期≥3級(jí)感染發(fā)生情況比較 對(duì)于接受硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)方案治療的患者,虛弱組和非虛弱組分別有20例(52.63%)和20例(32.26%)在早期發(fā)生≥3級(jí)感染。與非虛弱組相比,虛弱組早期≥3級(jí)感染相關(guān)預(yù)后更差(log-rank檢驗(yàn):χ2=4.075,P=0.030),見圖3。

圖3 接受硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)方案亞組的早期≥3級(jí)感染發(fā)生情況比較圖

2.4.3 接受硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)方案亞組的OS、PFS情況比較 虛弱組和非虛弱組分別有8例和5例在1年內(nèi)發(fā)生死亡。虛弱組中位OS時(shí)間短于非虛弱組(34個(gè)月 vs 84個(gè)月),非虛弱組OS情況優(yōu)于虛弱組(log-rank檢驗(yàn):χ2=14.040,P<0.001);虛弱組中位PFS時(shí)間短于非虛弱組(15個(gè)月 vs 33個(gè)月),非虛弱組PFS情況優(yōu)于虛弱組(log-rank檢驗(yàn):χ2=27.460,P<0.001);對(duì)于未行自體移植的患者,虛弱組中位OS時(shí)間短于非虛弱組(28個(gè)月 vs 84個(gè)月),非虛弱組OS情況顯著優(yōu)于虛弱組(log-rank檢驗(yàn):χ2=11.120,P<0.001);虛弱組中位PFS時(shí)間短于于非虛弱組(14.5個(gè)月 vs 30個(gè)月),非虛弱組PFS情況顯著優(yōu)于虛弱組(log-rank檢驗(yàn):χ2=19.710,P<0.001);見圖4。由于虛弱組接受自體移植者只有2例,統(tǒng)計(jì)意義不大,故未針對(duì)自體移植患者進(jìn)行組間OS和PFS預(yù)后分析。

圖4 接受硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)方案亞組的OS、PFS時(shí)間比較圖

3 討論

3.1目前,MM患者的虛弱狀態(tài)已成為研究的熱點(diǎn),虛弱評(píng)分工具在治療方案選擇、預(yù)后和生存情況方面起著關(guān)鍵作用。通過對(duì)NDMM患者進(jìn)行虛弱評(píng)分,能更早地發(fā)現(xiàn)患者的虛弱狀況,有助于及時(shí)采取干預(yù)措施,提高患者生活質(zhì)量[20]。因此,在MM的分層治療中,選擇簡(jiǎn)便、易操作的虛弱評(píng)估工具有重要的臨床意義。本文旨在探討FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表在NDMM中的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果提示,FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表評(píng)分在≥3級(jí)感染事件發(fā)生、OS、PFS等方面均有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。在臨床實(shí)踐中,醫(yī)師可以考慮將FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表評(píng)分作為評(píng)估NDMM患者健康狀況和預(yù)測(cè)感染風(fēng)險(xiǎn)的有效工具。

3.2目前最常使用的MM虛弱評(píng)估工具是IMWG虛弱評(píng)估量表和修訂版骨髓瘤共病指數(shù)(revised-myeloma comorbidity index,R-MCI)[6,21]。但這些評(píng)估工具使用耗時(shí)較長,在臨床實(shí)際工作中的適用性不強(qiáng)。Facon等[8]基于3期FIRST(MM-020)臨床試驗(yàn)提出了FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表評(píng)分方法,發(fā)現(xiàn)虛弱患者的生存預(yù)后更差。Stege等[22]基于臨床研究數(shù)據(jù)也驗(yàn)證了FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表的應(yīng)用價(jià)值,同樣發(fā)現(xiàn)虛弱組患者的生存預(yù)后較非虛弱組更差。以硼替佐米為基礎(chǔ)方案是目前在NDMM中廣泛使用的誘導(dǎo)治療方案[23]。但在Facon等[8]和Stege等[22]的研究中,大多數(shù)是基于免疫調(diào)節(jié)藥物來那度胺為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療,因此有必要進(jìn)一步探討FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表在接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療方案患者中的應(yīng)用價(jià)值。本研究結(jié)果顯示,在接受以硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)治療的患者中,虛弱組患者的OS及PFS情況均較非虛弱組更差,提示FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表是一個(gè)可靠且有應(yīng)用價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

3.3與Facon等[8]和Stege等[22]研究不同,本研究虛弱組患者中位OS、PFS時(shí)間更短,考慮與不同臨床研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)差異有關(guān)。本研究中部分患者接受了自體造血干細(xì)胞移植,而上述兩項(xiàng)研究納入的研究對(duì)象均為非移植患者。對(duì)于虛弱患者,臨床往往推薦使用雙藥聯(lián)合治療方案以避免給患者帶來更大的毒性和不良反應(yīng)[24],但也有學(xué)者認(rèn)為更強(qiáng)化的治療對(duì)于虛弱患者并不一定是有益的[20]。近期的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示,接受硼替佐米、來那度胺和地塞米松三藥聯(lián)合治療方案的虛弱患者較接受來那度胺和地塞米松兩藥聯(lián)合治療方案者有更好的獲益[25]。鑒于FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表評(píng)分在臨床實(shí)踐中對(duì)虛弱患者有很好的區(qū)分作用,有必要開展前瞻性的臨床研究探討該評(píng)分方法在指導(dǎo)治療方面的價(jià)值。

3.4在NDMM中,早期感染是患者死亡的重要原因之一[26]。本研究結(jié)果表明,虛弱組早期≥3級(jí)感染的發(fā)生率顯著高于非虛弱組,提示經(jīng)FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表評(píng)分判定為虛弱的患者,臨床醫(yī)師應(yīng)更關(guān)注其感染的發(fā)生情況。值得注意的是,本研究NDMM患者早期≥3級(jí)感染累積發(fā)生率為40.46%,高于其他相關(guān)研究的12.00%～20.37%[27-29],這可能與本研究納入患者年齡偏大、基礎(chǔ)健康狀況較差、合并癥較多等因素有關(guān)。

3.5本研究存在一些局限性。首先,本研究樣本量有限,且為單中心研究。其次,本研究收集數(shù)據(jù)周期較長,在評(píng)估過程中可能會(huì)出現(xiàn)選擇偏倚。未來將通過更大規(guī)模、多中心的前瞻性研究,以及優(yōu)化數(shù)據(jù)收集和分析方法,進(jìn)一步驗(yàn)證FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表評(píng)分在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述,FIRST簡(jiǎn)易版虛弱評(píng)估量表評(píng)分在NDMM患者中的應(yīng)用價(jià)值得到驗(yàn)證,虛弱患者早期≥3級(jí)感染率較高,生存預(yù)后不佳。該評(píng)分方法簡(jiǎn)單、易于操作,對(duì)臨床實(shí)踐有較好的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。