袁雪燕, 劉 玲, 邱海波

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是由不同病因?qū)е碌摹⒕哂邢嗨婆R床-病理學(xué)改變的異質(zhì)性綜合征。自1967年被首次提出以來,ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)幾經(jīng)變遷。基于科學(xué)研究和臨床實(shí)踐的進(jìn)展,2023 ARDS全球新標(biāo)準(zhǔn)將ARDS擴(kuò)展至非插管和插管的患者[1]。ARDS作為重癥醫(yī)學(xué)科常見的危重病,重度患者病死率高達(dá)45%[2]。機(jī)械通氣雖然可引起或加重肺損傷,但仍是目前ARDS治療的基石。以降低呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷為目標(biāo)的肺保護(hù)性策略被廣泛探究并取得了迅速發(fā)展,特別是新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的流行更加推動(dòng)了其進(jìn)展。因此,2023年歐洲重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)和美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(American Thoracic Society,ATS)在2017年ARDS臨床實(shí)踐指南(clinical practice guideline,CPG)的基礎(chǔ)上,分別對(duì)ARDS治療策略進(jìn)行了基于證據(jù)的更新和修訂[3-4]?，F(xiàn)對(duì)2023 ARDS ESICM新指南以及ATS新指南進(jìn)行解讀,以期為在臨床實(shí)踐中進(jìn)行合理的循證決策提供可靠依據(jù),并為未來研究開辟新方向。

1 2023 ESICM新指南與ATS新指南框架結(jié)構(gòu)的差異

ESICM新指南和ATS新指南均基于2017 CPG進(jìn)行更新和修訂,但兩者在結(jié)構(gòu)框架上存在明顯的差異。(1)ESICM新指南從ARDS定義、表型以及呼吸支持策略3大主題的9個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域進(jìn)行臨床證據(jù)總結(jié),其中“呼吸支持策略”包括高流量氧療(high-flow nasal oxygen,HFNO)、無創(chuàng)通氣(non-invasive ventilation,NIV)、潮氣量(tidal volume,VT)、呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)和肺復(fù)張(recruitment maneuvers,RM)、俯臥位通氣(prone positioning,PP)、神經(jīng)肌肉阻斷劑(neuromuscular blocking agents,NMBA)以及體外生命支持技術(shù)。研究范圍僅限于成人和非藥物支持治療策略(作為機(jī)械通氣輔助治療的NMBA除外)。(2)ATS新指南在2017 CPG基礎(chǔ)上,新增對(duì)系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇的推薦意見,同時(shí)修訂了應(yīng)用靜脈-靜脈體外膜氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation,VV-ECMO)、NMBA以及PEEP的推薦意見。研究范圍擴(kuò)展至藥物支持治療策略。

2 2023 ESICM新指南和ATS新指南針對(duì)患者人群的差異

ESICM新指南不僅涵蓋了ARDS和急性低氧性呼吸衰竭(acute hypoxemic respiratory failure,AHRF)的患者,同時(shí)也將新型冠狀病毒相關(guān)ARDS(COVID-19 ARDS,CARDS)的患者考慮在內(nèi)。而ATS新指南則繼續(xù)延續(xù)了2017 CPG指南的人群對(duì)象,僅針對(duì)根據(jù)“柏林定義”明確診斷為ARDS的患者[5]。AHRF患者中,應(yīng)用HFNO和NIV/持續(xù)氣道正壓通氣(continue positive airway pressure,CPAP)是主要的非侵入性呼吸支持策略。ESICM新指南新增應(yīng)用HFNO和NIV/CPAP的推薦,為患者的治療提供了可靠依據(jù)。

2.1ESICM新指南新增應(yīng)用HFNO的推薦 HFNO因其改善氧合能力以及良好的耐受性而被廣泛應(yīng)用。此外,HFNO通過較高的流速輸送加溫加濕的氧氣,提供更穩(wěn)定的氧濃度,減少解剖死腔并提供3～5 cmH2O PEEP[6-8]。非機(jī)械通氣的AHRF患者并不滿足“柏林定義”中PEEP≥5 cmH2O的規(guī)定,但大多數(shù)由HFNO升級(jí)為有創(chuàng)通氣的患者最終符合ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。這與2023 ARDS新標(biāo)準(zhǔn)中針對(duì)非插管患者的定義相呼應(yīng),旨在早期識(shí)別ARDS患者,避免延遲診斷及治療。ESICM新指南推薦非心源性肺水腫或慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性加重的AHRF患者接受HFNO代替?zhèn)鹘y(tǒng)氧療(conventional oxygen therapy,COT),以降低插管率。同時(shí),NIV/CPAP可替代HFNO降低COVID-19導(dǎo)致AHRF患者的插管風(fēng)險(xiǎn)。

2.2ESICM新指南新增應(yīng)用NIV/CPAP的推薦 盡管NIV/CPAP可改善非心源性肺水腫或COPD急性加重的AHRF患者的低氧血癥和呼吸功能障礙,但是可能延誤插管,甚至增加病死率。此外,在NIV下仍存在自戕性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此,在選擇NIV策略時(shí)需要考慮其具體的生理效應(yīng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于COVID-19導(dǎo)致AHRF的患者,ESICM新指南推薦使用CPAP代替COT降低插管風(fēng)險(xiǎn),而能否降低病死率尚不明確。此外,ESICM新指南對(duì)使用NIV/CPAP代替COT降低插管率或病死率,使用面罩還是頭盔進(jìn)行NIV/CPAP通氣以及使用NIV代替CPAP治療急性呼吸衰竭(acute respiratory failure,ARF)均無推薦意見。

3 2023 ESICM新指南和ATS新指南對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素推薦的差異

ATS新指南新增對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的推薦意見,ESICM新指南并未對(duì)除NMBA以外的藥物治療進(jìn)行推薦。ATS新指南推薦ARDS患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療(條件推薦,中證據(jù)確定性)。鑒于ARDS的炎癥發(fā)病機(jī)制,糖皮質(zhì)激素在ARDS治療中被廣泛應(yīng)用,特別是COVID-19患者。ATS新指南對(duì)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs)進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果提示糖皮質(zhì)激素可降低病死率、機(jī)械通氣和住院時(shí)間。然而,糖皮質(zhì)激素治療ARDS目前仍存在尚未解決的問題,不同病因和嚴(yán)重程度等因素可能導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素對(duì)ARDS產(chǎn)生不同的影響。此外,藥物劑量、療程以及最佳治療方案等方面仍需要進(jìn)一步研究和明確。

4 2023 ESICM新指南和ATS新指南對(duì)應(yīng)用NMBA推薦的差異

2017 CPG并未涉及NMBA的應(yīng)用推薦,ESICM新指南和ATS新指南均增加了對(duì)應(yīng)用NMBA的推薦意見。然而,兩者之間存在明顯差異。ESICM新指南推薦非COVID-19的中重度ARDS患者不應(yīng)常規(guī)持續(xù)應(yīng)用NMBA降低病死率。ATS新指南推薦早期嚴(yán)重ARDS患者應(yīng)用NMBA。與ESICM新指南相比,ATS新指南的推薦意見著重于更有限的患者人群(僅限重度ARDS患者)和更具體的干預(yù)方式(早期使用NMBA)。兩指南推薦意見的差異主要來源于納入研究和結(jié)果的差異。ESICM新指南根據(jù)納入的5項(xiàng)RCTs進(jìn)行薈萃分析[11-15],發(fā)現(xiàn)應(yīng)用NMBA并不能降低ARDS病死率[RR(95%CI)=0.80(0.57～1.04)]。然而,ATS新指南在此基礎(chǔ)上增加了2項(xiàng)RCTs[16-17],結(jié)果發(fā)現(xiàn)NMBA可能降低中重度ARDS患者病死率[RR(95%CI)=0.74(0.56～0.98)]。值得一提的是,基于相同的RCTs研究,兩指南均指出應(yīng)用NMBA可顯著降低氣胸的發(fā)生率,可能支持NMBA在存在氣胸風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用。

5 2023 ESICM新指南和ATS新指南對(duì)有創(chuàng)呼吸支持策略推薦的差異

作為機(jī)械通氣的重要組成部分,VT和PEEP的設(shè)置是ARDS治療中的重要環(huán)節(jié)。相較于2017 CPG,ESICM新指南和ATS新指南均保留了對(duì)VT設(shè)置的推薦,而對(duì)PEEP和RM的推薦則進(jìn)行了不同的修訂。

5.1VT設(shè)置的異同 ESICM新指南和ATS新指南均保留了2017 CPG對(duì)VT設(shè)置的推薦。盡管ESICM新指南推薦ARDS患者采用小VT通氣策略(VT 4～8 mL/kg理想體重)降低病死率,但與ATS指南不同的是,ESICM新指南并未強(qiáng)調(diào)保持平臺(tái)壓(plateau pressure,Pplat)<30 cmH2O。ESICM新指南對(duì)比了小VT和傳統(tǒng)VT對(duì)ARDS患者病死率的影響,雖然結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但考慮到納入研究間的異質(zhì)性及其病理生理學(xué)機(jī)制,仍強(qiáng)烈推薦小VT通氣策略在ARDS患者中的應(yīng)用。由于2017年后并未出現(xiàn)新的小VT通氣相關(guān)的研究,因此ATS新指南則繼續(xù)沿用2017 CPG對(duì)VT設(shè)置的推薦,強(qiáng)烈推薦成人ARDS患者接受小VT以及Pplat<30 cmH2O的機(jī)械通氣策略。

5.2應(yīng)用PEEP和RM的異同 與2017 CPG相比,ESICM新指南和ATS新指南均對(duì)PEEP和RM進(jìn)行了基于證據(jù)的修訂,但兩者存在一定差異。ESICM新指南不僅比較了經(jīng)典高低PEEP選擇策略的研究,也比較了呼吸力學(xué)導(dǎo)向的PEEP選擇和經(jīng)典PEEP選擇策略的相關(guān)研究,結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)不同選擇策略在病死率方面的差異。因此,ESICM新指南并未對(duì)PEEP選擇策略進(jìn)行推薦或反對(duì)。而ATS新指南中,基于2項(xiàng)薈萃分析的證據(jù),專家組推薦在中重度ARDS患者中選擇性采用更高的PEEP。兩指南推薦意見的差異主要來源于方法學(xué)和適用范圍的不同。首先,ATS新指南對(duì)PEEP的推薦意見來源于薈萃分析,而ESICM新指南則根據(jù)不同的PEEP選擇方式進(jìn)行分類薈萃總結(jié)。其次,ATS新指南強(qiáng)調(diào)在無RM的條件下采用較高的PEEP,同時(shí)僅適用于中重度ARDS患者,而ESICM并未基于疾病程度進(jìn)行推薦。因此,相較于ESICM新指南,ATS新指南在干預(yù)措施和患者人群方面更為審慎。在RM的應(yīng)用中,兩指南均不推薦應(yīng)用長(zhǎng)時(shí)間高壓力RM(定義為氣道壓力維持≥35 cmH2O至少1 min)。值得注意的是,ATS新指南強(qiáng)調(diào)此推薦應(yīng)用于中重度ARDS患者中,而ESICM新指南則針對(duì)所有ARDS患者。此外,ESICM新指南并不建議常規(guī)使用短時(shí)間高壓力RM(定義為氣道壓力維持≥35 cmH2O小于1 min)。

6 2023 ESICM新指南和ATS新指南對(duì)挽救性治療推薦的差異

相較于2017 CPG,ESICM新指南和ATS新指南均保留了對(duì)PP的推薦,同時(shí)增加了對(duì)應(yīng)用體外生命支持的推薦意見。值得注意的是,兩指南對(duì)應(yīng)用體外生命支持的推薦意見并不完全相同。

6.1應(yīng)用PP的差異 ESICM新指南從三個(gè)層面對(duì)應(yīng)用PP進(jìn)行了推薦。首先,基于PROSEVA研究[18],ESICM新指南推薦在中重度ARDS患者中使用PP降低病死率。其次,對(duì)于PP啟動(dòng)時(shí)機(jī),新指南推薦機(jī)械通氣的ARDS/CARDS患者應(yīng)在插管后早期應(yīng)用PP,在應(yīng)用小VT且調(diào)整PEEP后,氧合指數(shù)持續(xù)<150 mmHg即開始長(zhǎng)時(shí)間PP(連續(xù)至少16 h)以降低病死率。最后,對(duì)于清醒俯臥位(awake prone position,APP),新指南推薦非插管的COVID-19導(dǎo)致ARF患者應(yīng)用APP以降低插管率。鑒于2017年后并未出現(xiàn)PP更新的證據(jù),因此ATS新指南仍延續(xù)了2017 CPG推薦意見,即在嚴(yán)重ARDS患者中,每天PP持續(xù)時(shí)間>12 h。

6.2應(yīng)用體外生命支持的差異 ESICM新指南和ATS新指南均結(jié)合2項(xiàng)RCTs對(duì)VV-ECMO在重度ARDS患者中的應(yīng)用進(jìn)行了推薦[19-20],但兩者存在一定差異。ESICM新指南強(qiáng)調(diào)重度ARDS(包括COVID-19)患者應(yīng)采用與EOLIA試驗(yàn)相似的策略進(jìn)行VV-ECMO治療。ATS新指南基于同樣的證據(jù)建議在選定的嚴(yán)重ARDS患者中應(yīng)用VV-ECMO治療。兩指南均基于現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行條件限制性推薦。ESICM新指南強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用VV-ECMO的具體治療策略,而ATS新指南則從患者特征的角度進(jìn)行了評(píng)估,強(qiáng)調(diào)在選定的患者中應(yīng)用VV-ECMO,而并非所有的重度ARDS患者。此外,ESICM新指南結(jié)合目前僅有的2項(xiàng)證據(jù)對(duì)體外二氧化碳清除(extracorporeal carbon dioxide removal,ECCO2R)的應(yīng)用進(jìn)行了推薦[21-22],在非RCTs以外的情況下使用ECCO2R預(yù)防ARDS患者的死亡。相比之下,ATS新指南則并未涉及此治療策略。當(dāng)前證據(jù)并不支持對(duì)ECCO2R應(yīng)用的有效性,對(duì)ECCO2R作用的不確定性依然存在。因此,未來研究需要明確在特定ARDS人群中應(yīng)用ECCO2R的有效性。

7 其他

ESICM新指南相較于ATS新指南增加了對(duì)ARDS定義的探討。隨著對(duì)ARDS臨床流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、觀察性和干預(yù)性研究的深入,ARDS“柏林定義”的局限性日益凸顯,已不能滿足臨床診斷和研究的需求。ESICM新指南從ARDS發(fā)病時(shí)間,增加接受HFNO的患者,增加SpO2/FiO2作為低氧血癥的評(píng)價(jià)指標(biāo),取消胸部影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)等方面提出并探討了更新ARDS定義的范疇及利弊,為修訂ARDS定義提供了新視角。然而,ESICM新指南并未明確給出新的ARDS定義。ESICM新指南和ATS新指南均強(qiáng)調(diào)了ARDS表型識(shí)別的重要性。由于ARDS在患者特征、潛在病因、損傷機(jī)制以及嚴(yán)重程度等方面的顯著異質(zhì)性,ARDS表型的識(shí)別越來越受到關(guān)注。ARDS表型是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療的重要基礎(chǔ),為了明確ARDS分型特征,ESICM新指南定義了“表型”“亞組”“亞表型”和“內(nèi)表型”,并強(qiáng)調(diào)了根據(jù)不同亞表型對(duì)ARDS進(jìn)行治療干預(yù)可能會(huì)對(duì)治療策略產(chǎn)生不同的治療效果并有望改善患者預(yù)后。ATS新指南同樣指出,盡管目前ARDS亞型分型的方法仍需研究完善,但表型識(shí)別可能為將來在臨床試驗(yàn)中改善患者預(yù)后提供機(jī)會(huì)并增加實(shí)施有效干預(yù)治療的可能性。但是,兩指南均未針對(duì)ARDS表型給出明確的推薦意見。

8 總結(jié)與展望

盡管ARDS的診治已經(jīng)取得了長(zhǎng)足進(jìn)展,但仍存在許多尚未解決的問題。無論是ESICM新指南,還是ATS新指南的推薦意見均缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持。特別是ATS新指南,部分推薦意見為條件限制性的,在臨床實(shí)踐中應(yīng)用時(shí)需要對(duì)患者和疾病特征進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。因此,未來需要更多研究為現(xiàn)有的推薦意見提供更為確鑿的證據(jù)支持。此外,科學(xué)證據(jù)向臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化往往面臨著巨大挑戰(zhàn),基于科學(xué)證據(jù)的新指南更新有助于促進(jìn)臨床實(shí)踐的規(guī)范化?？傊?ESICM新指南和ATS新指南均基于更新的科學(xué)證據(jù)對(duì)ARDS診治進(jìn)行了推薦。ESICM新指南從ARDS定義、表型和呼吸支持策略3大主題的9個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域進(jìn)行了臨床證據(jù)總結(jié),并給出了21項(xiàng)推薦意見。而ATS新指南在2017 CPG的基礎(chǔ)上對(duì)4項(xiàng)ARDS治療措施進(jìn)行條件限制性推薦。盡管兩者在方法學(xué)和特定臨床問題的推薦上存在一定差異,但總體上基本保持一致,都是對(duì)2017 CPG的更新和擴(kuò)展,反映了近5年來ARDS診治領(lǐng)域的新進(jìn)展。