李桂婷 胡美玉 曾志明 謝佩怡 邸小慧

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院放射診斷科、廣東省結(jié)直腸盆底疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （廣州 510650）

孤立性直腸潰瘍綜合征（SRUS）是一種罕見的良性非特異性直腸肛門疾病，以炎性潰瘍?yōu)橹饕卣?，病程較緩慢，年發(fā)病率約為十萬分之一，多見于中青年［1］。CRUVEILHI′ER 于1830年第1次報(bào)道了4 例罕見的直腸潰瘍病例，1969 年MADIGAN回顧性分析了68 個(gè)病例，使得SRUS 逐漸得到了認(rèn)知［2］。SRUS 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能存在的發(fā)病機(jī)制為：（1）盆底骨骼、肌肉系統(tǒng)異常導(dǎo)致直腸黏膜脫垂進(jìn)而引起缺血性損傷；（2）屏氣排便和便秘引起直腸內(nèi)壓力升高和盆底功能紊亂；（3）人為損傷、自身免疫、缺血及感染等。SRUS的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常表現(xiàn)為便秘、直腸出血、腹痛腹瀉、直腸脫垂等［3］。內(nèi)鏡下病理活檢有助于排除炎癥性腸病、缺血性腸炎及惡性腫瘤等病變。直腸排糞造影是目前動(dòng)態(tài)研究直腸肛門的一個(gè)重要手段，通過測量靜息和排便狀態(tài)下肛管直腸角的變化，動(dòng)態(tài)觀察排便過程中直腸和肛門的功能改變，有助于了解患者有無解剖功能異常，如直腸脫垂、直腸前突和會(huì)陰下降等變化，對SRUS 的診斷和治療均有指導(dǎo)意義。因此，X 線排糞造影（XRD）和MR 排糞造影（MRD）目前被廣泛用于評估SRUS 的盆底結(jié)構(gòu)性及功能性障礙［4］。但針對SRUS 的XRD 和MRD 影像表現(xiàn)方面的研究較少，且缺乏兩種成像方法比較的研究。因此，本研究的目的是回顧性總結(jié)經(jīng)確診為SRUS 患者的XRD 和MRD 的影像學(xué)表現(xiàn)，以評估SRUS 患者的盆底結(jié)構(gòu)和功能異常的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究通過了中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：No.2021ZSLYEC-316），收集了中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院2015 年1 月至2021 年12 月期間經(jīng)臨床及病理結(jié)果確診為SRUS 的40 例患者，其中15 例患者進(jìn)行了XRD，7 例患者進(jìn)行了MRD，3 例患者同時(shí)進(jìn)行了XRD和MRD，因此總共19 例患者被納入了最后的回顧性研究中，其余的21 例患者由于缺乏排糞造影檢查被排除。通過電子病歷系統(tǒng)查找患者的基本病歷信息和各項(xiàng)檢查項(xiàng)目等病案資料，我們收集了患者的基本信息、臨床表現(xiàn)、病理檢查結(jié)果、腸鏡檢查結(jié)果、XRD 和MRD 檢查結(jié)果以及其他檢查等，均以表格的形式記錄并分析。

19 例SRUS 患者中，男12 例，女7 例，男女比例為1.71∶1，年齡14 ～ 80 歲，平均35.74 歲。SRUS 的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，本研究中19 例SRUS 患者的臨床表現(xiàn)主要包括黏液血便（10 例，52.6%）、排便困難（4 例，21.1%）、排便習(xí)慣改變（2 例，10.5%）、排便時(shí)伴有腹痛（2例，10.5%）和腹瀉（1例，5.3%）。病程最短為0.67 個(gè)月，最長達(dá)360 個(gè)月，平均為44.93 個(gè)月。

1.2 研究方法

1.2.1 XRD X 線排糞造影采用島津多功能數(shù)字透視攝影系統(tǒng)（DAR-8000F，SHIMADZU）及DS-1型坐桶器。檢查前約2 h 清潔灌腸，30 min 排空膀胱。檢查時(shí)患者左側(cè)臥位，用100%（W/V）硫酸鋇約400 mL 作對比劑，在透視下經(jīng)肛管灌入至結(jié)腸睥曲。然后，囑患者坐于坐桶器上，調(diào)整高度，攝取患者前后位相，然后左轉(zhuǎn)90°，左右股骨重合并顯示恥骨聯(lián)合。分別攝取靜坐、提肛、初排、力排、排空后直腸側(cè)位片，后加攝正位片，最后測量肛直角、肛上距、恥骨直腸肌長度以及直腸前突深度等距離來評估直腸和肛門的器質(zhì)性病變和功能性異常。由于XRD 檢查中，患者體位呈坐立位，我們的結(jié)構(gòu)化報(bào)告中不對患者的膀胱和子宮脫垂等結(jié)構(gòu)性改變做出嚴(yán)格的評判，因此僅區(qū)分患者有沒有該癥狀。

1.2.2 MRD MR 排糞造影檢查前2 h 進(jìn)行清潔灌腸，取平臥位訓(xùn)練患者靜息、提肛及力排動(dòng)作，檢查前30 min 排空膀胱。檢查時(shí)，患者取仰臥位，足先進(jìn)，雙手置于胸前或頭頂，頭肩背墊高，膝下墊枕頭以屈膝屈髖，雙膝分開約10 ～ 20 cm，足底置于掃描床緣支撐以便于協(xié)助用力排便。采用美國GE 公司Optima 360 型號的1.5T 超導(dǎo)型MR 掃描儀，8 通道相控陣表面線圈進(jìn)行掃描，恥骨聯(lián)合位于線圈中心，盆底靜態(tài)高分辨（T2WI）圖像包括正中矢狀位、肛管斜冠狀位及垂直于肛管軸位。掃描過程中的參數(shù)設(shè)置為FOV 22 cm，NEX 4，ETL 24，矩陣288 × 288，層厚3 mm，層間距0 mm，TR/TE 3 500 ms/102 ms，掃描時(shí)間分別大約3 min。緊接著使用250 ～ 300 mL 稀釋后的超聲耦合劑進(jìn)行側(cè)臥位填充直腸至患者產(chǎn)生排便意識后，利用FIESTA序列（FOV 32 cm，矩陣192 × 160，層厚10 mm，0.7 s/層動(dòng)態(tài)掃描）僅在正中矢狀位進(jìn)行靜息、提肛及力排相排便掃描，掃描采集時(shí)囑患者分別進(jìn)行提肛及力排動(dòng)作，確保每個(gè)動(dòng)作至少采集30 s（≥ 40 幅），每次采集均從靜息相開始做排便動(dòng)作，并進(jìn)行靜息狀態(tài)和動(dòng)態(tài)排便過程中一系列測量項(xiàng)目的測量與記錄。

1.2.3 圖像分析 恥尾線（PCL）為正中矢狀位上恥骨聯(lián)合下緣與尾骨末節(jié)關(guān)節(jié)的連線，是排泄過程中盆底器官下降的參考線，測量是否存在SRUS相關(guān)的盆腔器官脫垂等并發(fā)癥及其程度。研究學(xué)者將盆底結(jié)構(gòu)分為前中后3 個(gè)腔室［5］，前腔室包括膀胱和尿道，是測量膀胱底部最下方與PCL 之間的距離，在靜息和力排狀態(tài)時(shí)，記錄每個(gè)參考點(diǎn)與PCL 的垂直距離，通常用來診斷患者尿失禁、尿道下垂以及尿道高活動(dòng)性等。中間腔室包括陰道、宮頸和子宮，主要測量從PCL 到子宮頸前唇或陰道穹隆之間的距離，用來診斷子宮后位或子宮直腸窩腹膜脂肪疝。對于后腔室而言，直腸黏膜脫垂、直腸套疊和直腸前突等影像學(xué)表現(xiàn)較為明顯。MRD 和XRD 圖像的測量內(nèi)容包括直腸黏膜脫垂、直腸內(nèi)套疊、直腸外脫垂、直腸前突、膀胱脫垂、子宮脫垂、會(huì)陰下降、恥骨直腸肌肥厚以及乙狀結(jié)腸疝等。

直腸黏膜脫垂在XRD 上顯示為增粗而松弛的直腸黏膜脫垂于肛管上端前方，使此部位呈凹陷狀，而直腸肛管結(jié)合部后緣光滑連續(xù)，而當(dāng)增粗松弛的直腸黏膜在直腸內(nèi)形成環(huán)狀套疊時(shí)即為直腸內(nèi)套疊（如圖1A 所示測量方法），厚度＞ 5 mm 時(shí)為全層套疊。外脫垂在XRD 上表現(xiàn)為直腸脫垂于肛門外，形成大小不等、長度和形態(tài)不一的肛門外脫垂腫塊。當(dāng)直腸脫出肛門3 ～ 5 cm 時(shí)為等級Ⅰ；當(dāng)直腸脫出5 ～ 8 cm 時(shí)為等級Ⅱ（如圖1B 所示測量方法）；當(dāng)直腸脫出肛門外＞ 8 cm以上為等級Ⅲ。MRD 上顯示靜息狀態(tài)時(shí)直腸下段水腫或者分層，力排時(shí)脫垂于肛管上方，表現(xiàn)為黏膜相脫垂，而當(dāng)排便過程中直腸黏膜和腸壁向內(nèi)折疊時(shí)診斷為套疊。按照牛津分級系統(tǒng)［6］對直腸內(nèi)套疊/外脫垂進(jìn)行如下分類：（1）當(dāng)直腸內(nèi)折疊不低于直腸前突的近端時(shí)，此時(shí)定義為高位直腸內(nèi)套疊；（2）當(dāng)直腸內(nèi)折疊進(jìn)入直腸前突高度時(shí)，定義為低位直腸內(nèi)套疊；（3）當(dāng)直腸內(nèi)折疊到達(dá)肛管高度時(shí)，定義為直腸肛門型套疊；（4）當(dāng)直腸脫出肛管時(shí)，定義為直腸外脫垂。外脫垂包括部分性脫垂和完全性脫垂，前者又常稱作黏膜脫垂或不完全脫垂，而后者為直腸全層脫出，嚴(yán)重時(shí)直腸和肛管均脫出肛門外，同樣根據(jù)直腸脫出肛外的長度可分為3 個(gè)等級。當(dāng)直腸脫出3 ～ 6 cm 時(shí)，可自行還納，確定為等級Ⅰ；當(dāng)直腸脫出8 cm 左右時(shí)，需要用手輔助還納，確定為等級Ⅱ；當(dāng)咳嗽、打噴嚏、排氣或久站久坐時(shí)直腸都會(huì)脫出肛門外大約12 cm 以上，并且用手也不能還納，則確定為等級Ⅲ。

圖1 直腸內(nèi)套疊、直腸脫垂和直腸前突的測量方法Fig.1 Measurement methods of rectal intussusception，rectal prolapse and rectal protrusion

直腸前突常表現(xiàn)為直腸壺腹部遠(yuǎn)端呈囊袋狀突向前方，通常是測量肛管前壁點(diǎn)到PCL 的垂線，直腸前突點(diǎn)至垂線之間的距離為深度。直腸前突按照直腸突出的深度有如下分級：（1）在XRD 中，當(dāng)直腸突出深度為6 ～ 15 mm 時(shí)，為輕度前突；當(dāng)直腸突出深度為16 ～ 30 mm 時(shí)，為中度前突（如圖1C 所示測量方法）；當(dāng)直腸突出深度＞ 31 mm 時(shí)，診斷為嚴(yán)重前突。（2）在MRD 中，當(dāng)直腸突出深度為0 ～ 2 cm 時(shí)，為輕度前突；當(dāng)直腸突出深度為2 ～ 4 cm 時(shí)，為中度前突；當(dāng)直腸突出＞ 4 cm 時(shí)，診斷為嚴(yán)重前突。

前、中腔室中膀胱脫垂和子宮脫垂也同樣按照“3 分法”進(jìn)行分級：輕度脫垂為膀胱和子宮下降到PCL 線以下1 ～ 3 cm；中度脫垂為膀胱和子宮下降到PCL 線以下3 ～ 6 cm；重度脫垂則為膀胱和子宮下降到PCL 線以下＞ 6 cm。恥骨直腸肌肥厚則表現(xiàn)為初排和力排時(shí)肛直角沒有變化。

2 結(jié)果

2.1 病理特征和腸鏡表現(xiàn) 本組病例的病理特征呈現(xiàn)多樣性，詳細(xì)總結(jié)見表1。黏膜糜爛和炎性肉芽組織生成是大多數(shù)SRUS 患者共有的特征之一。另外，各肌層增生、纖維化以及隱窩結(jié)構(gòu)改變比較多見。19例患者均進(jìn)行了腸鏡檢查，其中，3例患者見直腸腫物、9 例表現(xiàn)為直腸病變和炎癥以及3 例見息肉樣或結(jié)節(jié)樣黏膜增生，另外5 例伴有糜爛或潰瘍出現(xiàn)。

表1 SRUS 患者的病理特征表現(xiàn)Tab.1 Pathological features of SRUS patients

2.2 X 線排糞造影結(jié)果 15 例行XRD 的SRUS 患者中，在直腸排空的過程中均發(fā)生了直腸肛門不同程度的結(jié)構(gòu)性改變。結(jié)構(gòu)性異常變化主要包括：直腸內(nèi)套疊（3 例，20%）、直腸外脫垂（8 例，53.3%）、直腸前突（2 例，13.3%）、直腸黏膜脫垂（1例，6.7%）、膀胱脫垂（1例，6.7%）、子宮脫垂（1例，6.7%）、會(huì)陰下降（2 例，13.3%）、恥骨直腸肌肥厚（1 例，6.7%）和乙狀結(jié)腸疝（2 例，13.3%）等。有20%患者表現(xiàn)為直腸內(nèi)套疊，從患者的結(jié)構(gòu)化報(bào)告來看最大套疊深度為28 mm。然后，53.3%的患者伴有直腸外脫垂癥狀，其中多數(shù)患者普遍呈現(xiàn)出等級Ⅰ型外脫垂，直腸排空過程中直腸脫出肛門的距離大約是3 ～ 5 cm，可以自行還納。見表2和圖2。

表2 SRUS 患者行X 線排糞造影檢查表現(xiàn)Tab.2 X-ray defecography findings for SRUS patients

圖2 XRD影像中直腸外脫垂和直腸套疊的表現(xiàn)Fig.2 Imaging findings of external rectal prolapse and rectal intussusception in XRD

2.3 MRI 排糞造影結(jié)果 7 例SRUS 患者行MRD的結(jié)果見表3。首先，后腔室的結(jié)構(gòu)異常分析如下：3 例（42.9%）患者在排便過程中出現(xiàn)直腸黏膜脫垂（部分性脫垂），黏膜脫垂的深度為7 ～ 14 mm，2 例為女性，靜息狀態(tài)下提示直腸中下段后壁稍增厚，同時(shí)伴隨有重度會(huì)陰下降，力排時(shí)肛上距分別達(dá)52 mm 和57 mm；4 例（57.1%）患者出現(xiàn)不同程度的直腸前突，其中3 例（42.9%）為中度直腸前突且均為女性。其次，3 例患者顯示相關(guān)的前、中腔室器官下降，其中2 例患者同時(shí)有輕度的膀胱脫垂和輕度會(huì)陰下降，1 例患者有輕度的子宮脫垂，膀胱和子宮的中線均下垂至PCL 線下1 ～ 3 cm，我們發(fā)現(xiàn)大部分女性的膀胱脫垂總是與會(huì)陰下降伴隨出現(xiàn)。

表3 SRUS 患者行MRI 排糞造影檢查表現(xiàn)Tab.3 MR defecography findings for SRUS patients

在7例SRUS患者中，沒有患者出現(xiàn)乙狀結(jié)腸疝。2 例患者表現(xiàn)為恥骨直腸肌肥厚，如圖3B-D 所示為其中一位患者的動(dòng)態(tài)序列圖，在3 個(gè)時(shí)相均有明顯的恥骨直腸肌肥大和黏膜下增生等。因此，直腸黏膜的損傷而導(dǎo)致的黏膜缺血以及恥骨直腸肌功能紊亂與SRUS 的發(fā)生有重要關(guān)系。此外，相比于XRD，MRD 能更好的使恥骨直腸肌肥厚癥狀顯影。最后，病例7 在3 個(gè)腔室同時(shí)表現(xiàn)出5 個(gè)非特異相癥狀，這也將有助于醫(yī)生提高對SRUS 的診斷準(zhǔn)確性。

圖3 2 例SRUS 患者在MRD 中影像學(xué)表現(xiàn)Fig.3 Imaging findings of 2 patients with SRUS in MRD

3 討論

SRUS 是盆底功能障礙性疾病的一種，常表現(xiàn)為直腸肛門和其他器官的結(jié)構(gòu)性病變（如直腸內(nèi)套疊、直腸外脫垂、直腸黏膜脫垂、直腸前突、膀胱脫垂、子宮脫垂等）和功能性病變（如盆底肌功能紊亂），診斷通常需要進(jìn)行臨床體格檢查和排糞造影檢查相結(jié)合。傳統(tǒng)的直腸肛門疾病和盆底功能障礙性疾病基本采用XRD 進(jìn)行觀察，研究［7］表明XRD 是一種可靠的影像學(xué)檢查方法，并將其作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。磁共振成像技術(shù)的快速發(fā)展，為SRUS 的診斷提供了一個(gè)新思路，MRD 的優(yōu)勢在于高分辨形態(tài)成像和動(dòng)態(tài)功能成像相結(jié)合，較好的軟組織成像技術(shù)能夠獲得盆腔全部器官的解剖圖像，以及無電離輻射，可以一次性完成對盆底形態(tài)和盆腔器官脫垂的全面評估，MRD 在盆底功能障礙性疾病的診斷中已經(jīng)被廣泛應(yīng)用［8-10］。

大多數(shù)SRUS 患者行排糞造影檢查直腸排空過程中，定量評估能夠發(fā)現(xiàn)盆底功能異常。HALLIGAN 等［11］指出排糞造影能夠提高SRUS 的診斷率，且SRUS 患者中直腸脫垂和會(huì)陰下降的程度明顯高于正常人。在15 例XRD 的患者中，有10 例出現(xiàn)直腸內(nèi)套疊或者直腸外脫垂，其中2 例在內(nèi)套疊或者外脫垂的情況下表現(xiàn)出中度直腸前突，這可能是由于直腸內(nèi)壓力升高所導(dǎo)致的。SRUS的主要致病原因可能是協(xié)同功能障礙，結(jié)構(gòu)性和功能性障礙的慢性改變使得直腸內(nèi)壓力升高，導(dǎo)致慢性缺血而產(chǎn)生黏膜脫垂和黏膜潰瘍等。此外，排便用力、人為損傷或使用導(dǎo)瀉劑而導(dǎo)致的慢性黏膜損傷也是導(dǎo)致潰瘍產(chǎn)生的原因之一［12］。排糞造影的主要作用是評估盆底的結(jié)構(gòu)和功能異常。

在本研究中，SRUS 患者的排糞造影顯示，直腸內(nèi)套疊或外脫垂發(fā)生率相對較高。在XRD 中20%的患者出現(xiàn)了直腸內(nèi)腸套疊現(xiàn)象，另有53.3%的患者表現(xiàn)出完全的肛門外直腸脫垂，這表明SRUS 與直腸內(nèi)套疊/外脫垂關(guān)系密切。值得一提的是，本組中同時(shí)行XRD 檢查和MRD 檢查的患者，在MRD 中并未提示直腸內(nèi)套疊和外脫垂的現(xiàn)象，原因在于MR 檢查時(shí)患者取仰臥位，這個(gè)體位對于排便來說并不是常規(guī)的生理性排便坐姿，因而力排像所顯示的直腸內(nèi)套疊/外脫垂等病變程度容易被低估，缺乏重力作用使得MRD 顯示直腸病變不徹底的主要原因，一定程度上降低了直腸肛門相關(guān)并發(fā)癥的檢出率，這與前人［6，13-14］的結(jié)果保持一致。因此，就直腸肛門病變的顯示來說，我們?nèi)匀唤ㄗh使用XRD 進(jìn)行定量和定性的測量。

此外，整個(gè)盆底結(jié)構(gòu)是復(fù)雜而相互聯(lián)系的整體。在MRD 結(jié)果中，觀察到42.9%的患者同時(shí)會(huì)顯示前腔室和（或）中腔室不止一個(gè)的結(jié)構(gòu)性障礙，這意味著SRUS 患者由于一些功能障礙或者某個(gè)部位的慢性過度勞損可能會(huì)以連鎖方式逐漸造成整個(gè)盆底多個(gè)器官與部位的功能失調(diào)，這與MORTELE 等［14］的結(jié)果是一致的。單個(gè)的結(jié)構(gòu)性改變可能無法準(zhǔn)確判斷病變的類型，比如本組中有病例同時(shí)出現(xiàn)了5 個(gè)非特異性癥狀，那我們可以高度明確懷疑該患者為SRUS。因此，經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生認(rèn)為即使是患者出現(xiàn)單腔室癥狀，在手術(shù)干預(yù)前也應(yīng)進(jìn)行全面的盆底功能評估，使治療方案更加有效。

從本研究結(jié)果可以看出，MRD 不僅可以發(fā)現(xiàn)SRUS 患者直腸前突和直腸套疊等癥狀，也可以清晰顯示不同程度的膀胱脫垂、子宮脫垂、會(huì)陰下降、恥骨直腸肌肥厚和乙狀結(jié)腸疝等。盡管MRD在直腸內(nèi)套疊和外脫垂的顯示上不如XRD 更加合理，但是它可以在動(dòng)態(tài)排便過程中準(zhǔn)確顯示前腔室和中腔室結(jié)構(gòu)變化、肛直角的改變，而且對軟組織成像具有較好的空間分辨率，可以清晰顯示整個(gè)盆腔的結(jié)構(gòu)，彌補(bǔ)XRD 不能突出顯示的盆底功能障礙，這與現(xiàn)有的研究結(jié)果［13，15］是一致的。

綜上所述，兩種排糞造影技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)，XRD 更加符合生理性排便坐姿，對于直腸并發(fā)癥的顯示較為準(zhǔn)確，但是具有輻射，也不能直觀顯示肌群。而MRD 能清晰觀察肛門、直腸和盆腔的結(jié)構(gòu)異常及盆底肌群形態(tài)和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，但是MRD 檢查多為仰臥位，不符合正常的排便坐姿，對多種盆底疾病的檢出率低于XRD，且檢查時(shí)間較長。本研究認(rèn)為MRD 依然不能取代XRD，尤其是對于后腔室癥狀異常的患者，XRD 是一種方便快捷的影像學(xué)檢查方法。XRD 結(jié)合MRD 能夠清晰的顯示結(jié)構(gòu)和功能性病變，明確診斷SRUS 患者是否伴有（1）直腸內(nèi)外存在的套疊、脫垂或者存在的隱匿性的脫垂現(xiàn)象；（2）盆底肌系統(tǒng)出現(xiàn)功能性紊亂而導(dǎo)致的黏膜缺血；（3）直腸排空過程中是否存在延遲排空或者排空不完全等現(xiàn)象，因此可全面評估整個(gè)盆腔和盆底結(jié)構(gòu)。XRD 結(jié)合MRD，為SRUS 患者的盆底結(jié)構(gòu)和功能異常的發(fā)生率及嚴(yán)重程度提供了重要信息，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，在直腸盆底器質(zhì)性及功能性疾病中非常值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用［16-17］。

最后，本例數(shù)不足，結(jié)果在一定程度上可能存在偏倚；本研究主要著重于對SRUS 患者的影像學(xué)特征進(jìn)行描述與總結(jié)，缺少統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的知識。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院是一所肛腸?？漆t(yī)院，較早在國內(nèi)開展XRD 和MRD 檢查，是本科室的特色檢查之一，在未來的研究中我們將收集更多的病例應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的知識繼續(xù)深入研究。

【Author contributions】LI Guiting collected data，performed the experiments and wrote the article.HU Meiyu and ZENG Zhiming collected data.XIE Peiyi revised the article.DI Xiaohui designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.