何磊 張悅 歐冊華 李富波

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科（四川瀘州 646000）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）是帶狀皰疹皮疹愈合后疼痛仍持續(xù)存在超過1 個月的以上［1］，屬于神經(jīng)病理性疼痛，常持續(xù)數(shù)月、數(shù)年之久，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且會增加患者出現(xiàn)焦慮、抑郁及認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險［2］。PHN 藥物治療總體有效率低，可出現(xiàn)頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)［3］。神經(jīng)阻滯持續(xù)時間短，常需反復(fù)注射；神經(jīng)毀損術(shù)可產(chǎn)生新的神經(jīng)性疼痛，限制了其臨床應(yīng)用［1］。而脈沖射頻（PRF）由于其對神經(jīng)纖維無損傷、不良反應(yīng)小等特點用于PHN 的治療，可以減輕神經(jīng)自誘發(fā)痛，但觸痛減輕不明顯，且維持時間短［4］。局部注射利多卡因可以在一定程度減輕觸誘發(fā)疼痛，但持續(xù)時間短需要反復(fù)注射［5］。近年來，開始有研究使用A 型肉毒毒素（BTX-A）治療PHN，顯示其作用持續(xù)時間長，單次注射可以維持3 ～ 6 個月［6-8］，但BTX-A 起效時間慢，多在注射1 周后開始顯效。目前的研究多探討了單純使用BTX-A 或BTX-A聯(lián)合口服藥物的療效，在改善PHN 患者的疼痛上欠佳；而PRF 聯(lián)合BTX-A 注射是否能起到顯效時間提前、疼痛較為持續(xù)穩(wěn)定，并改善自誘發(fā)痛與觸誘發(fā)痛還少見報道。為此，本研究通過皮內(nèi)注射BTX-A 聯(lián)合PRF 治療PHN，探討其療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究是一項單中心、前瞻性、單盲的隨機(jī)對照研究。本研究由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（受理號：KY2020245），并在中國臨床試驗中心注冊（注冊號：ChiCTR2000041539）。收集了2020 年12 月至2022 年12 月就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科的PHN 患者，按照《赫爾辛基宣言》，所有受試者均自愿簽署了知情同意書。將納入的患者隨機(jī)分為觀察組（B 組）與對照組（C 組）。共收集80 例，其中排除：11 例接受其他治療、5 例退出、4 例失訪，最終納入60 例。B 組和C 組各30 例，每例患者均隨訪3 個月。術(shù)前兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 一般資料的比較Tab.1 Comparison of general information

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有帶狀皰疹病史且皰疹皮損愈合后疼痛持續(xù)超過1 個月；（2）局部受累皮膚有痛覺過敏，即輕觸皮膚可產(chǎn)生劇烈疼痛；（3）經(jīng)過規(guī)范藥物治療后觸誘發(fā)痛數(shù)字疼痛評分（NRS）≥ 4 分；（4）年齡＞ 18 周歲；（5）排除其他原因的疼痛；（6）可以配合完成量表。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心肺肝腎功能障礙；（2）疼痛區(qū)域存在潰爛、感染；（3）患有神經(jīng)肌肉疾??；（4）過敏體質(zhì)；（5）凝血功能障礙；（6）接受神經(jīng)毀損術(shù)或其他治療。

1.3 治療方法

1.3.1 分組與盲法 B 組接受BTX-A 皮內(nèi)注射聯(lián)合周圍神經(jīng)PRF；C 組接受皮內(nèi)注射利多卡因聯(lián)合周圍神經(jīng)PRF。在患者接受治療前由研究者使用沒有標(biāo)記的注射器提前將BTX-A 和利多卡因配制為溶液。

1.3.2 標(biāo)本采集 分別于術(shù)前和術(shù)后第3 天采集6 mL 外周靜脈血。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）與降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平。

1.3.3 治療方法 術(shù)前標(biāo)記受累神經(jīng)觸痛區(qū)域。采用超聲引導(dǎo)下對外周神經(jīng)進(jìn)行PRF，觸痛區(qū)域皮內(nèi)注射BTX-A（國藥準(zhǔn)字：S10970037，蘭州生物技術(shù)開發(fā)有限公司）或利多卡因。具體步驟：將射頻套管針在超聲引導(dǎo)下穿刺到外周神經(jīng)旁，參數(shù)為0.2 ～ 0.3 V（50 Hz），可誘發(fā)出支配區(qū)域的痛、脹、麻為定位成功。PRF 術(shù)選擇參數(shù)45 V、2 Hz、20 ms、42 ℃、6 min 兩循環(huán)。射頻結(jié)束后B 組行BTX-A 皮內(nèi)注射而C 組行1%利多卡因皮內(nèi)注射。BTX-A 與利多卡因均被稀釋為10 mL，即BTX-A濃度為10 U/mL。在術(shù)前標(biāo)記的觸痛區(qū)域行皮內(nèi)注射，每個注射點0.1 mL，相鄰注射點之間間隔1 cm，完全覆蓋患者觸誘發(fā)痛區(qū)域（圖1）。

圖1 觸痛區(qū)域皮內(nèi)注射BTX-AFig.1 Intradermal injection of BTX-A in the area of tenderness

1.4 療效評價

1.4.1 疼痛評價 主要指標(biāo)為NRS 評分［9］和簡化麥吉爾疼痛問卷（SF-MPQ），分別于術(shù)前、術(shù)后1、3、7 d 及1、2、3 個月時，采用NRS 評價患者觸誘發(fā)痛，0 ～ 10 分表示疼痛程度，0 分表示無痛，10 分表示劇痛，被測者根據(jù)個人疼痛感受選擇數(shù)字表示疼痛程度。采用SF-MPQ 評估患者的總體疼痛感受。SF-MPQ 由11 個感覺項條目和8 個情感項條目組成。每個條目程度為0 ～ 3 級，0 代表無此癥狀，1 代表有輕度癥狀，2 代表有中度癥狀，3 代表有重度癥狀。

1.4.2 睡眠質(zhì)量評估 采用睡眠質(zhì)量（QS）評分評估患者睡眠。QS 評分由0 ～ 10 分表示睡眠的質(zhì)量，0 ～ 3 分表示不影響睡眠，4 ～ 6 表示入睡困難，7 ～ 10 表示無法入睡。

1.4.3 療效評價 將術(shù)后疼痛下降≥ 50%為有效緩解，＜ 50%為未有效緩解，評估術(shù)后7 d、3 個月的疼痛緩解有效率。

1.5 樣本量估算 根據(jù)前期預(yù)實驗以及文獻(xiàn)回顧，預(yù)計單純PRF 治療PHN 的有效率為50%，BTX-A皮內(nèi)注射聯(lián)合PRF 治療PHN 的有效率為85%［10］。根據(jù)樣本量計算公式得出總樣本量至少為80，預(yù)計失訪為20%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后對比采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)或比例表示，采用χ2檢驗，以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效

2.1.1 兩組患者NRS 評分的比較 B 組和C 組在術(shù)后各時間點的NRS 評分與基線相比均明顯下降（P＜ 0.05）。兩組在術(shù)后1、7 d 的NRS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），B 組在術(shù)后3 d、1、2 及3 個月的NRS 評分低于C 組（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組NRS 評分的比較Tab.2 Comparison of NRS scores between the two groups ±s

表2 兩組NRS 評分的比較Tab.2 Comparison of NRS scores between the two groups ±s

注：與術(shù)前比較，*P ＜ 0.05

時間術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d術(shù)后1個月術(shù)后2個月術(shù)后3個月P值0.928 0.525 0.019 0.132＜ 0.001＜ 0.001 0.001 B組7.01 ± 1.44 4.63 ± 1.38*3.50 ± 1.23*2.30 ± 1.26*1.70 ± 0.88*1.70 ± 1.15*1.97 ± 1.30*C組7.10 ± 1.42 4.83 ± 1.02*4.50 ± 1.91*2.73 ± 0.91*3.03 ± 1.52*3.60 ± 1.75*3.53 ± 1.81*t值0.090 0.639 2.416 1.526 4.162 4.963 3.845

2.1.2 兩組患者SF-MPQ 評分的比較 B 組和C組在術(shù)后各時間點的SF-MPQ 評分與基線相比均明顯下降（P＜ 0.05）。兩組在術(shù)后1、3 及7 d 的SF-MPQ 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），B 組在術(shù)后1、2 及3 個月的SF-MPQ 評分顯著低于C 組（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組SF-MPQ 評分的比較Tab.3 Comparison of SF-MPQ scores between the two groups ±s

表3 兩組SF-MPQ 評分的比較Tab.3 Comparison of SF-MPQ scores between the two groups ±s

注：與術(shù)前比較，*P ＜ 0.05

時間術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d術(shù)后1個月術(shù)后2個月術(shù)后3個月P值0.379 0.803 0.103 0.140 0.002 0.001 0.001 B組27.80 ± 5.67 19.77 ± 5.24*13.57 ± 3.92*9.07 ± 3.66*6.10 ± 3.01*5.77 ± 3.94*5.97 ± 4.14*C組26.27 ± 7.58 19.40 ± 6.08*16.00 ± 7.03*10.63 ± 4.42*10.13 ± 5.91*11.80 ± 7.28*11.97 ± 7.37*t值-0.887-0.250 1.656 1.495 3.330 3.993 3.890

2.1.3 兩組QS 評分的比較 B 組和C 組在術(shù)后各時間點的QS 評分與基線相比均明顯下降（P＜0.05），兩組在術(shù)后1、3、7 d 及1 個月的QS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），B 組在術(shù)后2、3 個月的QS 評分低于C 組（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組QS 評分的比較Tab.4 Comparison of QS scores between the two groups ±s

表4 兩組QS 評分的比較Tab.4 Comparison of QS scores between the two groups ±s

注：與術(shù)前比較，*P ＜ 0.05

時間術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d術(shù)后1個月術(shù)后2個月術(shù)后3個月P值0.167 0.702 0.504 0.378 0.019 0.006 0.001 B組5.83 ± 1.91 3.93 ± 1.50*2.80 ± 1.34*1.77 ± 1.19*1.20 ± 1.15*1.20 ± 1.51*1.27 ± 1.53*C組5.13 ± 1.96 3.77 ± 1.83*3.10 ± 2.04*2.07 ± 1.41*2.27 ± 2.11*2.53 ± 2.03*2.83 ± 2.03*t值-1.400-0.385 0.672 0.888 2.423 2.882 3.370

2.2 兩組有效率的比較 術(shù)后7 d 時，兩組疼痛緩解的有效率為90%（27/30）；術(shù)后3 個月時B 組緩解的有效率為90%（27/30），而C 組有效率下降至56.7%（17/30）。

2.3 血清IL-1β和CGRP水平 兩組患者術(shù)后3 d血清中的IL-1β 和B 組術(shù)后3 d CGRP 含量均較術(shù)前明顯下降（P＜ 0.05），且B 組IL-1β 和CGRP 的下降程度較C 組更明顯，見表5。

表5 血清中IL-1β 與CGRP 的含量Tab.5 Serum levels of IL-1β and CGRP ±s，pg/mL

表5 血清中IL-1β 與CGRP 的含量Tab.5 Serum levels of IL-1β and CGRP ±s，pg/mL

注：與術(shù)前比較，*P ＜ 0.05

時間IL-1β術(shù)前B組C組t值P值術(shù)后3 d CGRP術(shù)前術(shù)后3 d 47.12 ± 9.92 21.52 ± 11.21*54.50 ± 24.53 30.56 ± 8.46*1.525 3.521 0.135 0.001 0.259 0.001 113.02 ± 13.56 77.76 ± 15.36*107.37 ± 23.50 98.82 ± 21.00-1.142 4.434

2.4 兩組安全性比較 C 組3 例不良反應(yīng)：1 例雙手震顫，1 例射頻處瘙癢，1 例皮內(nèi)注射部位輕度麻木，總發(fā)生率10%。B 組6 例不良反應(yīng)：1 例眼瞼下垂、1 例口角歪斜，1 例頭暈及左耳疼痛，1 例注射部位瘙癢。兩組不良反應(yīng)均在7 d內(nèi)緩解。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

3 討論

PHN 屬于難治性神經(jīng)病理疼痛，藥物治療常效率低下，需要微創(chuàng)介入干預(yù)治療［3］。近年來，PRF 由于其對神經(jīng)損傷少，逐漸應(yīng)用于PHN，有效減輕了患者異位放電引起的疼痛［11］；但局部皮膚觸誘發(fā)痛卻緩解不佳［4］。本研究為聯(lián)合治療，重點針對具有痛覺過敏的患者。研究發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后各時間點的疼痛程度較術(shù)前均有緩解。除B 組術(shù)后第3 天的NRS 評分明顯低于C 組患者外，在術(shù)后7 d 內(nèi)兩組的NRS 和SF-MPQ 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。因此，我們考慮接受BTX-A 皮內(nèi)注射聯(lián)合PRF 治療患者7 d 以內(nèi)的疼痛緩解主要是來自于PRF。研究顯示PRF可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)功能、抑制炎癥因子釋放、促進(jìn)神經(jīng)生長因子釋放等機(jī)制在短期內(nèi)緩解患者疼痛［12］。CHEN等［13］比較PRF與皮內(nèi)注射BTX-A 治療PHN 的療效，結(jié)果顯示二者均可以有效緩解疼痛，但長期療效無顯著差異，但皮內(nèi)注射BTX-A 更方便簡潔。

本研究顯示皮內(nèi)注射BTX-A 聯(lián)合PRF 治療PHN 的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在中遠(yuǎn)期療效上。PENG等［14］研究顯示BTX-A 對急性期帶狀皰疹性神經(jīng)痛與PHN 均有較好的療效，且可以降低后遺癥發(fā)生率。這與BTX-A 的功能密切相關(guān)，BTX-A 能抑制細(xì)胞囊泡融合和神經(jīng)遞質(zhì)釋放、避免被機(jī)體的泛素-蛋白酶體降解體系分解，從而影響神經(jīng)免疫通路的傳導(dǎo)與炎癥級聯(lián)的放大。有研究［15-16］報道單次BTX-A 治療后的3 ～ 6 個月，仍可觀察到穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果，且提高疼痛閾值。由此可見，皮內(nèi)注射BXT-A 聯(lián)合PRF 治療PHN 具有起效迅速、維持時間長的明顯優(yōu)勢。

本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后3 d IL-1β 和CGRP 降低，且B 組的下降程度更加顯著。這與既往研究發(fā)現(xiàn)BTX-A 和PRF 均可抑制IL-1β 和CGRP 表達(dá)的結(jié)論基本相符［17-19］。IL-1β 是神經(jīng)炎癥或損傷時活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的一種促炎因子，可促進(jìn)白三烯、前列腺素E 等物質(zhì)釋放，導(dǎo)致疼痛發(fā)生。CGRP 是一種主要分布在脊髓背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)肽。CGRP 同樣被發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)病理性疼痛患者中明顯增加，且其含量與疼痛強(qiáng)度呈正相關(guān)。王蕊等［18］發(fā)現(xiàn)PRF 對IL-1β 的抑制程度在術(shù)后3 d 即達(dá)到高峰，不會隨時間的延長而變化。但在本研究中，術(shù)后3 d 后兩組患者疼痛程度仍逐漸降低，且B 組中遠(yuǎn)期疼痛緩解程度明顯優(yōu)于C組。因此，我們考慮BTX-A緩解PHN 疼痛可能的機(jī)制之一是抑制神經(jīng)炎癥［20］。BTX-A的不足為鎮(zhèn)痛作用起效時間慢，通常在注射3 ～ 7 d 以后發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而PRF 的優(yōu)點之一即為起效迅速［13］。本研究將皮內(nèi)注射BTX-A 與PRF結(jié)合，可以相互彌補(bǔ)彼此的缺點，迅速緩解PHN。

在本研究中，B 組術(shù)后最多見的并發(fā)癥為注射區(qū)域的感覺異常，如麻木、瘙癢，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且不良反應(yīng)均為暫時性，其他為面部注射后眼瞼下垂、口角歪斜、高低眉等不良反應(yīng)［21］。BTX-A 安全性高，BTX-A 的中毒量和致死量在2 500 ～ 3 500 U 之間，本研究中所有患者的治療量均在100 U 以內(nèi)，均在安全劑量范圍內(nèi)［22］。

綜上所述，BTX-A 聯(lián)合PRF 治療PHN 可以有效減輕其疼痛程度、改善睡眠質(zhì)量，安全性高，尤其對有觸痛的患者。但對于BTX-A 治療PHN 在使用劑量、注射部位等缺乏專家共識、指南，由于該藥物的毒性，暫未有在外周神經(jīng)旁、背根神經(jīng)節(jié)等部位的研究，其在中樞與外周的鎮(zhèn)痛機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。由于本研究為單中心的單盲隨機(jī)對照試驗，樣本量相對較小，未來需要大樣本、多中心的雙盲隨機(jī)對照試驗進(jìn)行進(jìn)一步研究。

【Author contributions】HE Lei performed the experiments andwrote the article.ZHANG Yue performed the experiments.OU Cehua revised the article.LI Fubo designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.