徐軍紅 姚紅兵 王雪堯 郭威 陸才進(jìn) 吳嘉興 蔣建暉 趙東康

桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院1放射介入科，2肝膽胰外科 （廣西桂林 541199）

肝癌是一種全球范圍內(nèi)常見的惡性實(shí)體腫瘤，在發(fā)病率和患病率方面呈現(xiàn)上升趨勢［1］。根治性切除是肝癌的主要治療策略，但由于高復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，肝癌患者在手術(shù)后的5 年生存率仍然較低［2］。此外，缺乏早期肝癌特異性生物標(biāo)志物，導(dǎo)致許多患者在晚期診斷，因此不適合手術(shù)，5 年生存率低于16%［3-4］。為了改善晚期肝癌患者的生存狀況，醫(yī)學(xué)界采用了多種治療方法，其中系統(tǒng)化療是常見的選擇之一［5］。肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）通過栓塞腫瘤組織的供血?jiǎng)用}，從而減少腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)來抑制腫瘤細(xì)胞生長。盡管目前TACE 作為晚期肝癌的一線治療手段，但是TACE 不能有效延長晚期肝癌患者的疾病進(jìn)展時(shí)間和客觀緩解率，因此TACE 對(duì)部分肝癌患者的療效有限［6］。近年來，F(xiàn)OLFOX 方案備受矚目，作為以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的一種化療方案，展現(xiàn)出顯著的治療成效［7］。奧沙利鉑通過抑制DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、阻礙細(xì)胞有絲分裂以及提高細(xì)胞內(nèi)活性氧化物水平等途徑，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可發(fā)揮藥物協(xié)同效應(yīng)，如加強(qiáng)細(xì)胞毒性、提升治療效果，并減少耐藥性風(fēng)險(xiǎn)。此外，亞葉酸鈣在FOLFOX 方案中的使用，能夠抑制二氫葉酸還原酶活性、加強(qiáng)對(duì)腺嘧啶脫氧核苷的抑制、促進(jìn)DNA合成抑制，增強(qiáng)氟尿嘧啶的抗腫瘤效應(yīng)，并減少化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性作用［8］。因此，F(xiàn)OLFOX化療方案在晚期肝癌患者中備受臨床關(guān)注。這一治療方案為晚期肝癌患者帶來了希望，提高了患者的生存率和生存質(zhì)量。肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）是一種用于治療肝癌的局部治療策略［9］。該方法通過經(jīng)肝動(dòng)脈直接輸注化療藥物，實(shí)現(xiàn)藥物在肝臟中的局部濃度增加，以提高藥物在腫瘤組織中的有效濃度，同時(shí)降低對(duì)正常組織的毒性作用。相對(duì)于傳統(tǒng)的靜脈注射化療方式，HAIC 具備以下優(yōu)勢：一是可實(shí)現(xiàn)高濃度藥物的輸注；二是可減少全身毒性的發(fā)生；三是有助于克服腫瘤對(duì)藥物的耐藥性現(xiàn)象［10］。免疫治療在晚期肝癌的治療中扮演著至關(guān)重要的角色。晚期肝癌常常具有復(fù)雜的免疫逃逸機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，導(dǎo)致傳統(tǒng)治療方法的失效［11］。程序性死亡受體1（PD-1）是一種免疫檢查點(diǎn)蛋白，其在活化的T 淋巴細(xì)胞表面表達(dá)，并與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1 結(jié)合，從而抑制T 細(xì)胞的殺傷功能，這種抑制使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊［12］。PD-1/PD-L1細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著重要的作用。納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）是目前被廣泛應(yīng)用于晚期肝癌治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。這些藥物已經(jīng)在國內(nèi)外的治療指南中被推薦用于那些對(duì)索拉非尼耐藥或無法耐受索拉非尼的肝癌患者［13］。卡瑞麗珠單抗（sintilimab）是一種抗PD-1 單抗，被廣泛研究和應(yīng)用于肝癌的治療中。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示卡瑞麗珠單抗與貝伐單抗聯(lián)合治療組在中位無進(jìn)展生存期和總生存期方面均顯著優(yōu)于索拉非尼治療組［14］。本研究旨在評(píng)估卡瑞麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和FOLFOX 方案治療晚期肝癌患者的臨床療效，以為臨床治療方案選擇提供全面參考和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究以2021 年1 月至2023 年1月在桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的160例中晚期肝癌患者為研究對(duì)象。其中，男96 例，女64 例；年齡43 ～ 75 歲，平均（56.45 ± 4.69）歲；肝癌臨床分期采用巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系統(tǒng)進(jìn)行，B期101例，C 期59；肝功能評(píng)價(jià)采用Child-Pugh 分類和ALBI 評(píng)分系統(tǒng)，肝功能Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)98 例，B 級(jí)62 例；ALBI 分級(jí)，1 級(jí)：7 例，2 級(jí)：94 例，3 級(jí)：59 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）乙肝感染，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》，經(jīng)上腹部B 超、增強(qiáng)CT/MRI、細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診；（2）年齡達(dá)到或超過18 周歲；（3）至少1 個(gè)可根據(jù)RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測量的病灶；（4）經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診無法手術(shù)切除，并處于中晚期階段；（5）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分為0-1；（6）Child-Pugh肝功能分級(jí)為A 或B 級(jí)；（7）預(yù)期生存期≥ 3 個(gè)月；（8）患者及其家屬均已在知情的基礎(chǔ)上簽署了知情同意書，并對(duì)治療方案有充分的了解。本研究經(jīng)桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（編號(hào)：WSSY-2021002）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性肝外腫瘤；（2）存在門靜脈主干或腔靜脈內(nèi)癌栓；（3）曾有實(shí)體器官移植或骨髓抑制史；（4）需要全身治療的急性自身免疫疾病；（5）存在自身免疫缺陷、需要接受類固醇或其他免疫抑制治療。

1.2 分組和治療方案 按照隨機(jī)數(shù)字表法，將參與者分為對(duì)照組和觀察組，每組80 例。對(duì)照組中男53 例，女27 例；年齡43 ～ 71 歲，平均（55.15 ±3.29）歲；肝癌臨床分期，B 期51 例，C 期29 例；肝功能按Child-Pugh 分級(jí)，A 級(jí)患者為45 例，B 級(jí)為35 例，肝功能按ALBI 分級(jí)，1 級(jí)：3 例，2 級(jí)：48 例，3 級(jí)：29 例。觀察組中男43 例，女37 例；年齡44 ～75 歲，平均（56.55 ± 4.31）歲；肝癌臨床分期，B 期50 例，C 期30 例；肝功能按Child-Pugh 分級(jí)，A 級(jí)患者為53 例，B 級(jí)為27 例，肝功能按ALBI 分級(jí)，1 級(jí)：4 例，2 級(jí)：46 例，3 級(jí)：30 例。兩組患者的資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組患者給予TACE 治療方案：患者取仰臥位，采用Seldinger 技術(shù)行股動(dòng)脈穿刺插管至肝動(dòng)脈，經(jīng)數(shù)字減影血管造影檢查后使用微導(dǎo)管超選擇性的插入腫瘤靶血管，在X 線觀察下注入5-氟尿嘧啶1 000 mg，奧沙利鉑150 mg，阿霉素或者表阿霉素與超液碘化油15 mL 的混合乳化劑，注入碘化油化療乳化劑的用量根據(jù)肝癌患者的一般情況、肝功能情況以及患者病灶大小確定，必要時(shí)加用Embosphere 微球栓塞。術(shù)后行穿刺股動(dòng)脈局部加壓包扎24 h，并且給予護(hù)肝、護(hù)胃等對(duì)癥治療。術(shù)后接受每日一次口服侖伐替尼治療（體質(zhì)量≥ 60 kg 者，劑量為12 mg；體質(zhì)量＜60 kg 者，劑量為8 mg），以及卡瑞麗珠單抗每3周1 次靜脈輸注治療，劑量為200 mg。治療周期為12 周。

觀察組的患者均接受了FOLFOX 方案經(jīng)HAIC治療。HAIC的手術(shù)步驟如下：經(jīng)股動(dòng)脈進(jìn)入，局部使用利多卡因麻醉。選擇5F RH（右心）導(dǎo)管，將其放置于肝動(dòng)脈，通過5 mL/s 的碘海醇進(jìn)行造影，以確認(rèn)腫瘤供血?jiǎng)用}。然后，使用2.7 FP rogreat微導(dǎo)管進(jìn)入左/右肝動(dòng)脈，或者固定在肝固有動(dòng)脈位置。放置微導(dǎo)管后，注入20 mL 肝素水以防止導(dǎo)管凝血。外露部分的導(dǎo)管在腹股溝和右下腹盤旋固定，并覆蓋無菌紗布。術(shù)后，患者在病房休息時(shí)，可間歇進(jìn)行踝部運(yùn)動(dòng)，以預(yù)防下肢深靜脈血栓形成。FOLFOX 方案為：奧沙利鉑（法國賽諾菲安萬特公司）85 mg/m2、亞葉酸（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）400 mg/m2、氟尿嘧啶（上海錦帝九州藥業(yè)有限公司生存）400 mg/m2靜脈推注，隨后氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續(xù)靜脈輸注46 h，每3 周1 次。觀察組除接受FOLFOX 方案經(jīng)HAIC 治療外，還同時(shí)接受每日一次口服侖伐替尼治療（體質(zhì)量≥ 60 kg者，劑量為12 mg；體質(zhì)量＜ 60 kg 者，劑量為8 mg），以及卡瑞麗珠單抗每3 周1 次靜脈輸注治療，劑量為200 mg。治療周期為12 周。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià) 兩組患者在治療方案實(shí)施后每3 周接受增強(qiáng)CT、磁共振成像等影像學(xué)檢查，根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估實(shí)體瘤治療的療效。完全緩解（CR）：根據(jù)增強(qiáng)CT、磁共振成像結(jié)果，靶病灶完全消失；部分緩解（PR）：根據(jù)增強(qiáng)CT、磁共振成像結(jié)果，靶病灶的基線直徑總和縮小超過30%。疾病進(jìn)展（PD）：根據(jù)增強(qiáng)CT、磁共振成像結(jié)果，靶病灶的基線直徑總和增加120%或出現(xiàn)新病灶，包括肝外轉(zhuǎn)移灶。疾病穩(wěn)定（SD）：根據(jù)增強(qiáng)CT、磁共振成像結(jié)果，靶病灶的基線直徑總和介于PR和PD。臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：客觀緩解率（ORR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)。疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)。無進(jìn)展生存期（PFS）是指從治療開始到疾病進(jìn)展或死亡事件發(fā)生之間的時(shí)間段?？偵嫫冢∣S）是指從治療開始到患者死亡的時(shí)間。

1.4 不良反應(yīng)觀察 按照CTCAE 5.0 的通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥物引起的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估。評(píng)估的不良反應(yīng)包括以下標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱（體溫＞ 38 ℃）、白細(xì)胞減少癥（外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)＜ 4.0 × 109/L）、手足綜合征（手足掌底部皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑，伴有疼痛）、消化道反應(yīng)（腹痛、厭食、腹瀉、消化道出血、嘔吐）、高血壓、腎功能異常和脫發(fā)。這些指標(biāo)被用來監(jiān)測患者在治療過程中藥物不良反應(yīng)的情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于符合近似正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來描述。對(duì)不同組間的比較，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；對(duì)同一組內(nèi)部的比較，使用配對(duì)t檢驗(yàn)。對(duì)于計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，使用n（%）來表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。利用Kaplan-Meier 方法繪制生存曲線，并用Log-rank 檢驗(yàn)比較不同組間的差異。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效評(píng)價(jià) 經(jīng)治療后，觀察組的ORR 為48.75%，對(duì)照組的ORR 為40%，兩組的ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組的DCR為86.25%，對(duì)照組的DCR 為65%，觀察組的DCR 顯著高于對(duì)照組（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups 例

2.2 兩組生存狀況比較 觀察組的中位PFS 為15.69 個(gè)月，顯著長于對(duì)照組的10.31 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組的中位OS 為16.81 個(gè)月，顯著長于對(duì)照組的9.89 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖1、2）。

圖1 觀察組和對(duì)照組肝癌患者的PFS 曲線Fig.1 PFS curves of liver cancer patients in the observation group and control group

圖2 觀察組和對(duì)照組肝癌患者的OS 曲線Fig.2 OS curves of liver cancer patients in the observation group and control group

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩組在發(fā)熱、白細(xì)胞減少癥、手足綜合征、消化道反應(yīng)、高血壓、腎功能異常、脫發(fā)發(fā)生情況的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.2 The incidence of adverse reactions in two groups 例（%）

3 討論

當(dāng)涉及到治療中晚期肝癌的方案時(shí)，F(xiàn)OLFOX方案被廣泛采用，并在改善患者的生存率方面表現(xiàn)出顯著效果。針對(duì)中晚期肝癌，單一的靶向或免疫治療常難以有效控制腫瘤發(fā)展，無法達(dá)到最佳的生存效果［15］。因此，聯(lián)合治療方案被廣泛認(rèn)可。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，相較于獨(dú)立使用靶向或免疫治療，聯(lián)合治療在提高疾病控制率和延長患者生存時(shí)間方面效果更為顯著。這種聯(lián)合治療的優(yōu)勢在于針對(duì)肝癌發(fā)展的多個(gè)關(guān)鍵途徑進(jìn)行干預(yù)，從而提高治療效果。聯(lián)合方案能夠協(xié)同作用，抑制腫瘤生長和擴(kuò)散，并增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力［16-17］。因此，聯(lián)合治療被視為一種更全面、有效的策略，為中晚期肝癌患者帶來了新的治療希望［18-19］。HAIC 通過將化療藥物直接注入肝動(dòng)脈的方式，使藥物濃度在腫瘤組織中高度集中，相比于靜脈注射化療，可以提供更高的藥物濃度。這種局部給藥的方式，可以減少藥物對(duì)正常組織的毒性和副作用，相較于全身化療，患者的整體耐受性可能更好。一項(xiàng)包括157 例肝癌患者的前瞻性隨機(jī)研究［20］顯示，通過將FOLFOX 方案與HAIC 聯(lián)合使用侖伐替尼和特瑞普利單抗，能夠顯著延長肝癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。有研究［21］表明與單純的PD-1 抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療相比，HAIC 聯(lián)合PD-1 抑制劑和侖伐替尼對(duì)于肝癌患者的治療效果具有顯著的改善。這種聯(lián)合治療方案顯著提高肝癌患者的疾病控制率，即減少腫瘤的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。此外，中位OS 和中位PFS也得到了顯著延長，這表明聯(lián)合治療對(duì)于改善患者的生存狀況具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，雖然沒有提高客ORR，F(xiàn)OLFOX 方案與HAIC 聯(lián)合使用侖伐替尼和卡瑞麗珠單抗治療中晚期肝癌患者可提高DCR。

近年來，T 細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑作為一種重要的癌癥治療策略取得了顯著進(jìn)展［22］。T 細(xì)胞檢查點(diǎn)是一種重要的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，用于維持免疫系統(tǒng)的平衡和防止過度的免疫活性。PD-1 是T 細(xì)胞上的一種免疫檢查點(diǎn)分子，而PD-L1 是其配體［23］。當(dāng)PD-L1 表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞上時(shí)，PD-1 與PD-L1 結(jié)合會(huì)發(fā)出抑制信號(hào)，阻斷T 細(xì)胞的活化和攻擊功能。這一信號(hào)通路有助于限制免疫細(xì)胞對(duì)正常組織的攻擊，并維持免疫平衡。然而，腫瘤細(xì)胞可以利用這一機(jī)制來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，通過高表達(dá)PD-L1 來抑制T 細(xì)胞的功能，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸［24］。卡瑞麗珠單抗通過與免疫細(xì)胞表面上的PD-1 分子結(jié)合，阻斷PD-1 與其配體PD-L1/2 的相互作用，從而恢復(fù)激活的T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答［25］。卡瑞麗珠單抗已被批準(zhǔn)用于治療多種類型的癌癥，包括肺癌、肝癌、鼻咽癌和惡性黑色素瘤［24］。研究［26］表明，卡瑞麗珠單抗能夠顯著提高患者的生存期和緩解腫瘤相關(guān)癥狀，同時(shí)具有可接受的安全性和耐受性。一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究［27］結(jié)果顯示通過HAIC 聯(lián)合抗PD-1 免疫療法的治療方案可以有效提高肝癌患者的中位總生存期。聯(lián)合應(yīng)用FOLFOX 方案和PD-1 抑制劑可以協(xié)同作用，通過化療和免疫治療的雙重機(jī)制，增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，這種聯(lián)合治療策略已在多種癌癥類型中取得了顯著的療效［21，28-29］。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX 方案與HAIC 聯(lián)合使用侖伐替尼和卡瑞麗珠單抗治療方案可以有效調(diào)高中晚期肝癌患者的OS 和PFS?；熕幬锏乃幬锒拘詫?dǎo)致的不良反應(yīng)可能會(huì)對(duì)患者的生存質(zhì)量和治療進(jìn)程產(chǎn)生一定的影響。患者可能會(huì)經(jīng)歷身體不適、疼痛、乏力、情緒波動(dòng)等不適感。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用FOLFOX 方案和HAIC 治療，輔以侖伐替尼和卡瑞麗珠單抗，并未帶來額外的不良反應(yīng)。這一觀察提示了這種聯(lián)合治療方案在安全性方面的良好表現(xiàn)，為進(jìn)一步探索治療方案提供了有益參考。

綜上所述，本研究采用了聯(lián)合治療策略，將FOLFOX 方案與HAIC、卡瑞麗珠單抗和侖伐替尼聯(lián)合應(yīng)用。這種綜合治療策略的優(yōu)勢在于同時(shí)針對(duì)多個(gè)肝癌發(fā)展的關(guān)鍵途徑，提高了治療效果。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案提高了OCR、OS 和PFS，聯(lián)合治療并未引發(fā)更多的不良反應(yīng)，患者的耐受性良好。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于治療方案的可行性和患者生存質(zhì)量至關(guān)重要。雖然研究結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但樣本量相對(duì)較小，更大規(guī)模的臨床研究可能需要進(jìn)一步驗(yàn)證這些結(jié)果。此外，本研究的觀察期為12 周，可能無法全面評(píng)估治療的長期效果，進(jìn)一步的長期隨訪研究將更有說服力。未來的研究可以考慮將基因型和臨床特征納入治療策略，以實(shí)現(xiàn)更加個(gè)體化的治療方案，提高治療的針對(duì)性。

【Author contributions】XU Junhong and YAO Hongbing performed the experiments and wrote the article.WANG Xueyao，GUO Wei，WU Jiaxing，and JIANG Jianhui performed the experiments.ZHAO Dongkang revised the article.LU Caijin，XU Junhong and YAO Hongbing designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.