陳少芳,莊丹萍,金紅濤,胡根文*
本文為回顧性研究,遵守《赫爾辛基宣言》,經(jīng)過深圳市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),免除受試者知情同意,批準(zhǔn)文號:LL-KY-2021059。
患者女,35 歲。因發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位10 天入院。查體腹部平坦無壓痛,肝脾肋下未觸及,全身淺表淋巴結(jié)無明顯腫大,實驗室檢查包括血常規(guī)、肝功能、乙肝五項、丙肝抗體及腫瘤標(biāo)志物等均未見異常。
影像學(xué)表現(xiàn):入院10 天前門診超聲示肝臟形態(tài)失常,肝內(nèi)多發(fā)稍低回聲團(tuán)及肝右葉內(nèi)強(qiáng)回聲斑(圖1A)。 逐行腹部計算機(jī)體層成像(computed tomography, CT):肝內(nèi)多發(fā)大小不等的低密度腫塊,邊界尚清,最大腫塊約66 mm×45 mm×30 mm,鄰近肝包膜皺縮,增強(qiáng)掃描呈漸進(jìn)性強(qiáng)化(圖1B~1D)。5天后行腹部MRI:肝內(nèi)多發(fā)T2WI不均勻高信號病灶,邊界清,鄰近肝包膜皺縮,彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)未見明顯彌散受限(1E)。釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethyle netriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)掃描動脈期及門靜脈期病灶呈輕度強(qiáng)化,移行期呈漸進(jìn)性向心強(qiáng)化,其內(nèi)強(qiáng)化不均,呈云絮狀,肝膽期未見對比劑攝取呈低信號(圖1F-1H)。肺部CT:兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影,部分融合邊緣呈分葉狀,較大者約21 mm×12 mm×8 mm,瘤內(nèi)見少許砂粒樣高密度影,瘤周見纖維條索影,鄰近胸膜牽拉凹陷,增強(qiáng)掃描示較大結(jié)節(jié)呈輕度強(qiáng)化(圖1I)。入院后正電子發(fā)射計算機(jī)體層成像(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)示肝內(nèi)多發(fā)低密度灶、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié),伴氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)不同程度攝取增高(圖1J~1K)。
圖1 女,35歲,肝臟、肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤。1A:經(jīng)腹超聲示肝內(nèi)多發(fā)大小不等低回聲團(tuán)塊;1B~1D:腹部計算機(jī)體層成像(CT)平掃顯示肝內(nèi)多發(fā)低密度腫塊,大小不等,部分病灶融合,鄰近肝包膜皺縮,CT增強(qiáng)示病灶呈漸進(jìn)性強(qiáng)化;1E:腹部MRI平掃顯示肝內(nèi)多發(fā)T2WI不均勻高信號病灶,邊界清楚,鄰近肝包膜皺縮;1F~1H:釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)MRI動脈期病灶呈輕度強(qiáng)化,移行期呈漸進(jìn)性向心強(qiáng)化,其內(nèi)強(qiáng)化不均呈云絮狀,肝膽期呈低信號;1I:肺部CT 平掃顯示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影(箭);1J~1K:正電子發(fā)射計算機(jī)體層成像(PET/CT)分別顯示肝臟多發(fā)低密度灶、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié),伴氟脫氧葡萄糖(FDG)攝取不同程度增高;1L:肝組織病理,鏡下(HE 100×400)肝細(xì)胞間見大量原始血管腔,間質(zhì)黏液樣變;1M:肺組織病理,鏡下(HE 40×200)見結(jié)節(jié)狀的黏液軟骨樣變背景上分布少許非典型細(xì)胞,病變外周細(xì)胞密度較豐富,部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)空泡形成。Fig.1 Female, 35 years old, epithelioid hemangioendothelioma of liver and lung.1A: Abdominal ultrasound shows multiple low-echo masses of varying sizes in the liver; 1B~1D: Abdominal computed tomography (CT) scan shows multiple low-density masses of different sizes in the liver, with some lesions fuse together and adjacent hepatic capsule wrinkled.Contrast-enhanced CT scan shows progressive enhancement of the lesion; 1E: Abdominal MRI scan demonstrate multiple heterogeneous hyperintense lesions on T2WI in the liver with clear boundaries and adjacent hepatic capsule wrinkled; 1F~1H: Gd-EOB-DTPA (gadolinium ethoxybenzyl diethyle netriamine pentaacetic acid) enhanced MRI shows mild enhancement of the lesion in arterial phase, progressive centripetal enhancement in transitional phase, heterogeneous enhancement with a cotton-like appearance, and low signal intensity at hepatobiliary stage; 1I: Chest CT scan shows multiple nodules in both lungs (arrows); 1J~1K: PET/CT (positron emission tomography/computed tomography) shows multiple low-density lesions in the liver and multiple nodules in the lungs, with varying degrees of increased fluorodeoxyglucose (FDG) uptake; 1L: Microscopically (HE 100×400) there are a large number of primitive vascular lumina between hepatocytes, as well as interstitial mucoid degeneration; 1M: Microscopically (HE 40×200) a few atypical cells are distributed on a background of nodular mucoid chondroid metaplasia.The peripheral cells of the lesion are abundant, and some of them form vacuoles in the cytoplasm.
逐行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肝、肺穿刺活檢,病理結(jié)果:(肝組織)穿刺標(biāo)本,送檢肝組織肝板未見明顯增厚,肝細(xì)胞間見大量原始血管腔,間質(zhì)黏液樣變(圖1L);免疫組化:CK(弱+)、CD34(+)、ERG(+)、CD31(+)、FLI-1(+)、TFE-3(-)、EMA(-)、Vimentin(+)、Hepatocyte(肝細(xì)胞+)、AFP(-)、GS(-)、GPC3(-)、CK7(-)、CK19(-)、HMB45(-)、Ki-67(3%+)、SMAD4(+)、Napsin A(-)、TTF-1(-)、SMA(-)。(肺組織)送檢肺組織,結(jié)節(jié)狀的黏液軟骨樣變背景上分布少許非典型細(xì)胞,病變外周細(xì)胞密度較豐富,部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)空泡形成(圖1M);免疫組化:CD31(+)、CD34(+)、ERG(+)、Factor 8(+)、Ki-67(約2%+)、TTF-1(-)、CK(-)。病理診斷:肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE),肺EHE?;颊呶唇邮苁中g(shù)治療,出院一年后宮內(nèi)妊娠,近期電話隨訪妊娠及全身情況良好。
討論EHE 是一種罕見的具有潛在轉(zhuǎn)移能力的低度惡性腫瘤,發(fā)病率約為1/100 萬[1]。好發(fā)于軟組織、骨骼、肝臟、肺等臟器。本例患者同時患有肝和肺的EHE,在臨床上更為罕見。對于多部位發(fā)生的EHE,區(qū)分它們是獨(dú)立病灶還是病灶轉(zhuǎn)移而來是一項重大挑戰(zhàn)。本例的影像學(xué)檢查顯示肝臟和雙肺呈多灶且彌散分布,PET/CT 顯示病灶的代謝活動增強(qiáng),此外并未發(fā)現(xiàn)其他器官出現(xiàn)明顯病變。在臨床上,肝臟和肺部是EHE 的好發(fā)部位。此病例在病理鏡下觀察到肝臟和雙肺的病變形態(tài)相同,且均未發(fā)現(xiàn)脈管侵犯和瘤栓形成,難以判斷其是原發(fā)或是轉(zhuǎn)移病灶。綜合臨床表現(xiàn)、影像和病理學(xué)檢查,我們傾向于認(rèn)為本患者為多中心起源,即肝臟和雙肺同時發(fā)生EHE病變。
EHE 通常呈多結(jié)節(jié)性表現(xiàn),腫瘤大體形態(tài)無包膜,切面呈灰白或灰褐色,可伴囊性變及鈣化。鏡下瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、嗜酸性,多數(shù)瘤細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)含有空泡,其中可見紅細(xì)胞,類似于原始血管腔。肺EHE常以分葉狀或結(jié)節(jié)狀出現(xiàn)在肺泡腔內(nèi),肺泡壁結(jié)構(gòu)相對正常,結(jié)節(jié)中心瘤細(xì)胞稀疏,間質(zhì)呈黏液軟骨樣或玻璃樣變,可能出現(xiàn)明顯的壞死,并伴有鈣化和膽固醇結(jié)晶。肝臟EHE常呈多灶性分布,腫瘤細(xì)胞常浸潤肝竇,導(dǎo)致肝板萎縮、破壞,瘤細(xì)胞可在薄壁血管腔內(nèi)形成乳頭狀突起,似脈管內(nèi)瘤栓。免疫組織化學(xué)染色是確診EHE最有效的輔助手段,彌漫強(qiáng)陽性的血管內(nèi)皮標(biāo)記物表達(dá),且SMA陰性是重要的確診依據(jù)。
影像學(xué)上肝臟EHE 可分為單發(fā)結(jié)節(jié)型、多發(fā)結(jié)節(jié)型和彌漫融合型,多發(fā)結(jié)節(jié)型后期可逐漸進(jìn)展為彌漫融合型[2]。病灶延伸至包膜可出現(xiàn)“包膜皺縮征”,其與腫瘤中心出現(xiàn)壞死囊變后塌陷、纖維組織增生的牽拉作用以及未受累肝段的代償性肥大相關(guān),該征象重要但不具有特異性[3]。部分病灶可出現(xiàn)典型的“靶征”:病灶中央?yún)^(qū)域以乏血供的纖維硬化組織為主,MRI 平掃T1WI 呈低信號,內(nèi)見更低信號區(qū),T2WI 呈高信號,內(nèi)見更高信號區(qū)。中間層是富含腫瘤細(xì)胞的環(huán)形區(qū)域,T1WI 呈稍低信號,T2WI 呈稍高信號。外周則為病灶與正常肝組織之間的乏血供帶,表現(xiàn)為低密度/信號環(huán)。病灶可有鈣化,多為點狀、結(jié)節(jié)狀、斑塊狀。肝臟EHE 的強(qiáng)化方式取決于其組織特征,當(dāng)腫瘤邊緣細(xì)胞生長活躍并具有血管結(jié)構(gòu)時,腫瘤會呈現(xiàn)出邊緣環(huán)形的強(qiáng)化;如果腫瘤內(nèi)部含有纖維間質(zhì)和缺乏血管的纖維硬化區(qū),則會呈現(xiàn)漸進(jìn)性的強(qiáng)化;當(dāng)腫瘤體積較大時,內(nèi)部纖維間質(zhì)的含量與分布的不同會導(dǎo)致腫瘤呈現(xiàn)出云絮狀的強(qiáng)化模式[4]。此外,肝臟EHE 還具有兩個典型征象,即早期的“瘤內(nèi)血管征”、晚期的“棒棒糖征”,前者門脈期見病灶內(nèi)有靜脈小分支穿行其中,后者是肝內(nèi)肝靜脈或門靜脈主干或其分支伸向病灶時逐漸變細(xì)并在病灶邊緣終止,形成似“棒棒糖”的征象[5]。文獻(xiàn)報道[6]Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)肝膽期肝臟EHE呈低信號缺如,推測是因EHE 細(xì)胞不表達(dá)OATP1B3,不能轉(zhuǎn)運(yùn)EOB有關(guān)。本例肝臟EHE符合上述主要影像特點。
肺EHE 的CT 影像具有一定的特征,常表現(xiàn)為雙肺多發(fā)散在結(jié)節(jié),主要分布于支氣管血管周圍;結(jié)節(jié)大小不等,通常<2 cm[7];小結(jié)節(jié)形態(tài)多規(guī)則,稍大結(jié)節(jié)邊緣可見淺分葉,文獻(xiàn)報道[8]胸膜下結(jié)節(jié)多為楔形、多邊形,且可見長索條與胸膜牽拉。結(jié)節(jié)內(nèi)可出現(xiàn)砂粒樣鈣化,此征象較為典型,主要因病灶間質(zhì)內(nèi)透明樣變、黏液樣變的鈣鹽沉積。小結(jié)節(jié)強(qiáng)化不明顯,較大結(jié)節(jié)或腫塊呈輕度延遲強(qiáng)化[9]。本例較大結(jié)節(jié)符合上述改變。此外,惡性程度高的肺EHE 侵犯鄰近胸膜后,胸膜增厚,常伴胸腔積液[10]。
鑒別診斷:由于EHE 較為罕見且臨床缺乏特異性,故易誤診。肝臟EHE需與以下疾病相鑒別:(1)轉(zhuǎn)移瘤,多有原發(fā)腫瘤病史,多無“包膜皺縮征”“棒棒糖征”或“瘤內(nèi)血管征”;(2)膽管細(xì)胞癌,也可有“包膜皺縮征”,但常常伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張,不典型膽管細(xì)胞癌與EHE鑒別較困難;(3)血管肉瘤,因與肝臟EHE同為血管源性腫瘤,影像表現(xiàn)較接近,但血管肉瘤多見于老年男性患者,惡性程度非常高,腫瘤容易出血,影像學(xué)上多為復(fù)雜密度/信號,且易發(fā)生轉(zhuǎn)移、出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大等。肺EHE需與以下疾病相鑒別:(1)肺結(jié)核,病灶好發(fā)于上葉尖后段、下葉背段,而EHE 多沿支氣管血管束分布,另外,患者多有結(jié)核中毒癥狀、抗結(jié)核治療有效有利于兩者鑒別;(2)結(jié)節(jié)病,好發(fā)于中青年女性,可見肺門淋巴結(jié)對稱性腫大及沿外周淋巴管分布的肺結(jié)節(jié)及纖維條索,最終需依靠病理確診。
目前EHE尚無統(tǒng)一的治療方案,對于無癥狀者或局限性病灶的治療,建議觀察或早期手術(shù)切除;若腫瘤很小并且有手術(shù)禁忌證,射頻消融也可作為選擇;多灶性肝EHE則須考慮肝移植;對于不能切除或廣泛轉(zhuǎn)移性的病灶則可采用全身療法,如化療、靶向治療,目前抗腫瘤血管生成類的靶向藥物如帕唑帕尼,通過與VEGF特異性結(jié)合從而阻止其與受體相互作用,已顯示出較大治療潛力,但仍需更大規(guī)模的研究來證明其療效;放療通常可作為姑息治療的一種手段[11]。
綜上所述,EHE 是一種罕見的低度惡性腫瘤,發(fā)生于多器官的EHE更為罕見。雖然目前EHE的明確診斷有賴于病理檢查和免疫組化,但通過識別其影像學(xué)特點有利于提高對EHE 的認(rèn)識,降低誤診率,改善患者預(yù)后。
作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:胡根文設(shè)計本研究的方案,對稿件重要的內(nèi)容進(jìn)行了修改,獲得了國家自然科學(xué)基金面上項目資助;陳少芳起草和撰寫稿件,獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù);莊丹萍、金紅濤獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù),對稿件重要的內(nèi)容進(jìn)行了修改;全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿,同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé),確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。