陳少芳，莊丹萍，金紅濤，胡根文*

本文為回顧性研究，遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)過(guò)深圳市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：LL-KY-2021059。

患者女，35 歲。因發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位10 天入院。查體腹部平坦無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)明顯腫大，實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝功能、乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體及腫瘤標(biāo)志物等均未見(jiàn)異常。

影像學(xué)表現(xiàn)：入院10 天前門(mén)診超聲示肝臟形態(tài)失常，肝內(nèi)多發(fā)稍低回聲團(tuán)及肝右葉內(nèi)強(qiáng)回聲斑（圖1A）。 逐行腹部計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography, CT）：肝內(nèi)多發(fā)大小不等的低密度腫塊，邊界尚清，最大腫塊約66 mm×45 mm×30 mm，鄰近肝包膜皺縮，增強(qiáng)掃描呈漸進(jìn)性強(qiáng)化（圖1B～1D）。5天后行腹部MRI：肝內(nèi)多發(fā)T2WI不均勻高信號(hào)病灶，邊界清，鄰近肝包膜皺縮，彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）未見(jiàn)明顯彌散受限（1E）。釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethyle netriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期及門(mén)靜脈期病灶呈輕度強(qiáng)化，移行期呈漸進(jìn)性向心強(qiáng)化，其內(nèi)強(qiáng)化不均，呈云絮狀，肝膽期未見(jiàn)對(duì)比劑攝取呈低信號(hào)（圖1F-1H）。肺部CT：兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，部分融合邊緣呈分葉狀，較大者約21 mm×12 mm×8 mm，瘤內(nèi)見(jiàn)少許砂粒樣高密度影，瘤周見(jiàn)纖維條索影，鄰近胸膜牽拉凹陷，增強(qiáng)掃描示較大結(jié)節(jié)呈輕度強(qiáng)化（圖1I）。入院后正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）示肝內(nèi)多發(fā)低密度灶、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，伴氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）不同程度攝取增高（圖1J～1K）。

圖1 女，35歲，肝臟、肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤。1A：經(jīng)腹超聲示肝內(nèi)多發(fā)大小不等低回聲團(tuán)塊；1B～1D：腹部計(jì)算機(jī)體層成像（CT）平掃顯示肝內(nèi)多發(fā)低密度腫塊，大小不等，部分病灶融合，鄰近肝包膜皺縮，CT增強(qiáng)示病灶呈漸進(jìn)性強(qiáng)化；1E：腹部MRI平掃顯示肝內(nèi)多發(fā)T2WI不均勻高信號(hào)病灶，邊界清楚，鄰近肝包膜皺縮；1F～1H：釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)MRI動(dòng)脈期病灶呈輕度強(qiáng)化，移行期呈漸進(jìn)性向心強(qiáng)化，其內(nèi)強(qiáng)化不均呈云絮狀，肝膽期呈低信號(hào)；1I：肺部CT 平掃顯示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影（箭）；1J～1K：正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（PET/CT）分別顯示肝臟多發(fā)低密度灶、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，伴氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取不同程度增高；1L：肝組織病理，鏡下（HE 100×400）肝細(xì)胞間見(jiàn)大量原始血管腔，間質(zhì)黏液樣變；1M：肺組織病理，鏡下（HE 40×200）見(jiàn)結(jié)節(jié)狀的黏液軟骨樣變背景上分布少許非典型細(xì)胞，病變外周細(xì)胞密度較豐富，部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)空泡形成。Fig.1 Female, 35 years old, epithelioid hemangioendothelioma of liver and lung.1A: Abdominal ultrasound shows multiple low-echo masses of varying sizes in the liver; 1B～1D: Abdominal computed tomography (CT) scan shows multiple low-density masses of different sizes in the liver, with some lesions fuse together and adjacent hepatic capsule wrinkled.Contrast-enhanced CT scan shows progressive enhancement of the lesion; 1E: Abdominal MRI scan demonstrate multiple heterogeneous hyperintense lesions on T2WI in the liver with clear boundaries and adjacent hepatic capsule wrinkled; 1F～1H: Gd-EOB-DTPA (gadolinium ethoxybenzyl diethyle netriamine pentaacetic acid) enhanced MRI shows mild enhancement of the lesion in arterial phase, progressive centripetal enhancement in transitional phase, heterogeneous enhancement with a cotton-like appearance, and low signal intensity at hepatobiliary stage; 1I: Chest CT scan shows multiple nodules in both lungs (arrows); 1J～1K: PET/CT (positron emission tomography/computed tomography) shows multiple low-density lesions in the liver and multiple nodules in the lungs, with varying degrees of increased fluorodeoxyglucose (FDG) uptake; 1L: Microscopically (HE 100×400) there are a large number of primitive vascular lumina between hepatocytes, as well as interstitial mucoid degeneration; 1M: Microscopically (HE 40×200) a few atypical cells are distributed on a background of nodular mucoid chondroid metaplasia.The peripheral cells of the lesion are abundant, and some of them form vacuoles in the cytoplasm.

逐行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肝、肺穿刺活檢，病理結(jié)果：（肝組織）穿刺標(biāo)本，送檢肝組織肝板未見(jiàn)明顯增厚，肝細(xì)胞間見(jiàn)大量原始血管腔，間質(zhì)黏液樣變（圖1L）；免疫組化：CK（弱+）、CD34（+）、ERG（+）、CD31（+）、FLI-1（+）、TFE-3（-）、EMA（-）、Vimentin（+）、Hepatocyte（肝細(xì)胞+）、AFP（-）、GS（-）、GPC3（-）、CK7（-）、CK19（-）、HMB45（-）、Ki-67（3%+）、SMAD4（+）、Napsin A（-）、TTF-1（-）、SMA（-）。（肺組織）送檢肺組織，結(jié)節(jié)狀的黏液軟骨樣變背景上分布少許非典型細(xì)胞，病變外周細(xì)胞密度較豐富，部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)空泡形成（圖1M）；免疫組化：CD31（+）、CD34（+）、ERG（+）、Factor 8（+）、Ki-67（約2%+）、TTF-1（-）、CK（-）。病理診斷：肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma, EHE），肺EHE?；颊呶唇邮苁中g(shù)治療，出院一年后宮內(nèi)妊娠，近期電話(huà)隨訪妊娠及全身情況良好。

討論EHE 是一種罕見(jiàn)的具有潛在轉(zhuǎn)移能力的低度惡性腫瘤，發(fā)病率約為1/100 萬(wàn)[1]。好發(fā)于軟組織、骨骼、肝臟、肺等臟器。本例患者同時(shí)患有肝和肺的EHE，在臨床上更為罕見(jiàn)。對(duì)于多部位發(fā)生的EHE，區(qū)分它們是獨(dú)立病灶還是病灶轉(zhuǎn)移而來(lái)是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。本例的影像學(xué)檢查顯示肝臟和雙肺呈多灶且彌散分布，PET/CT 顯示病灶的代謝活動(dòng)增強(qiáng)，此外并未發(fā)現(xiàn)其他器官出現(xiàn)明顯病變。在臨床上，肝臟和肺部是EHE 的好發(fā)部位。此病例在病理鏡下觀察到肝臟和雙肺的病變形態(tài)相同，且均未發(fā)現(xiàn)脈管侵犯和瘤栓形成，難以判斷其是原發(fā)或是轉(zhuǎn)移病灶。綜合臨床表現(xiàn)、影像和病理學(xué)檢查，我們傾向于認(rèn)為本患者為多中心起源，即肝臟和雙肺同時(shí)發(fā)生EHE病變。

EHE 通常呈多結(jié)節(jié)性表現(xiàn)，腫瘤大體形態(tài)無(wú)包膜，切面呈灰白或灰褐色，可伴囊性變及鈣化。鏡下瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、嗜酸性，多數(shù)瘤細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)含有空泡，其中可見(jiàn)紅細(xì)胞，類(lèi)似于原始血管腔。肺EHE常以分葉狀或結(jié)節(jié)狀出現(xiàn)在肺泡腔內(nèi)，肺泡壁結(jié)構(gòu)相對(duì)正常，結(jié)節(jié)中心瘤細(xì)胞稀疏，間質(zhì)呈黏液軟骨樣或玻璃樣變，可能出現(xiàn)明顯的壞死，并伴有鈣化和膽固醇結(jié)晶。肝臟EHE常呈多灶性分布，腫瘤細(xì)胞常浸潤(rùn)肝竇，導(dǎo)致肝板萎縮、破壞，瘤細(xì)胞可在薄壁血管腔內(nèi)形成乳頭狀突起，似脈管內(nèi)瘤栓。免疫組織化學(xué)染色是確診EHE最有效的輔助手段，彌漫強(qiáng)陽(yáng)性的血管內(nèi)皮標(biāo)記物表達(dá)，且SMA陰性是重要的確診依據(jù)。

影像學(xué)上肝臟EHE 可分為單發(fā)結(jié)節(jié)型、多發(fā)結(jié)節(jié)型和彌漫融合型，多發(fā)結(jié)節(jié)型后期可逐漸進(jìn)展為彌漫融合型[2]。病灶延伸至包膜可出現(xiàn)“包膜皺縮征”，其與腫瘤中心出現(xiàn)壞死囊變后塌陷、纖維組織增生的牽拉作用以及未受累肝段的代償性肥大相關(guān)，該征象重要但不具有特異性[3]。部分病灶可出現(xiàn)典型的“靶征”：病灶中央?yún)^(qū)域以乏血供的纖維硬化組織為主，MRI 平掃T1WI 呈低信號(hào)，內(nèi)見(jiàn)更低信號(hào)區(qū)，T2WI 呈高信號(hào)，內(nèi)見(jiàn)更高信號(hào)區(qū)。中間層是富含腫瘤細(xì)胞的環(huán)形區(qū)域，T1WI 呈稍低信號(hào)，T2WI 呈稍高信號(hào)。外周則為病灶與正常肝組織之間的乏血供帶，表現(xiàn)為低密度/信號(hào)環(huán)。病灶可有鈣化，多為點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀、斑塊狀。肝臟EHE 的強(qiáng)化方式取決于其組織特征，當(dāng)腫瘤邊緣細(xì)胞生長(zhǎng)活躍并具有血管結(jié)構(gòu)時(shí)，腫瘤會(huì)呈現(xiàn)出邊緣環(huán)形的強(qiáng)化；如果腫瘤內(nèi)部含有纖維間質(zhì)和缺乏血管的纖維硬化區(qū)，則會(huì)呈現(xiàn)漸進(jìn)性的強(qiáng)化；當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，內(nèi)部纖維間質(zhì)的含量與分布的不同會(huì)導(dǎo)致腫瘤呈現(xiàn)出云絮狀的強(qiáng)化模式[4]。此外，肝臟EHE 還具有兩個(gè)典型征象，即早期的“瘤內(nèi)血管征”、晚期的“棒棒糖征”，前者門(mén)脈期見(jiàn)病灶內(nèi)有靜脈小分支穿行其中，后者是肝內(nèi)肝靜脈或門(mén)靜脈主干或其分支伸向病灶時(shí)逐漸變細(xì)并在病灶邊緣終止，形成似“棒棒糖”的征象[5]。文獻(xiàn)報(bào)道[6]Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)肝膽期肝臟EHE呈低信號(hào)缺如，推測(cè)是因EHE 細(xì)胞不表達(dá)OATP1B3，不能轉(zhuǎn)運(yùn)EOB有關(guān)。本例肝臟EHE符合上述主要影像特點(diǎn)。

肺EHE 的CT 影像具有一定的特征，常表現(xiàn)為雙肺多發(fā)散在結(jié)節(jié)，主要分布于支氣管血管周?chē)?；結(jié)節(jié)大小不等，通常＜2 cm[7]；小結(jié)節(jié)形態(tài)多規(guī)則，稍大結(jié)節(jié)邊緣可見(jiàn)淺分葉，文獻(xiàn)報(bào)道[8]胸膜下結(jié)節(jié)多為楔形、多邊形，且可見(jiàn)長(zhǎng)索條與胸膜牽拉。結(jié)節(jié)內(nèi)可出現(xiàn)砂粒樣鈣化，此征象較為典型，主要因病灶間質(zhì)內(nèi)透明樣變、黏液樣變的鈣鹽沉積。小結(jié)節(jié)強(qiáng)化不明顯，較大結(jié)節(jié)或腫塊呈輕度延遲強(qiáng)化[9]。本例較大結(jié)節(jié)符合上述改變。此外，惡性程度高的肺EHE 侵犯鄰近胸膜后，胸膜增厚，常伴胸腔積液[10]。

鑒別診斷：由于EHE 較為罕見(jiàn)且臨床缺乏特異性，故易誤診。肝臟EHE需與以下疾病相鑒別：（1）轉(zhuǎn)移瘤，多有原發(fā)腫瘤病史，多無(wú)“包膜皺縮征”“棒棒糖征”或“瘤內(nèi)血管征”；（2）膽管細(xì)胞癌，也可有“包膜皺縮征”，但常常伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，不典型膽管細(xì)胞癌與EHE鑒別較困難；（3）血管肉瘤，因與肝臟EHE同為血管源性腫瘤，影像表現(xiàn)較接近，但血管肉瘤多見(jiàn)于老年男性患者，惡性程度非常高，腫瘤容易出血，影像學(xué)上多為復(fù)雜密度/信號(hào)，且易發(fā)生轉(zhuǎn)移、出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大等。肺EHE需與以下疾病相鑒別：（1）肺結(jié)核，病灶好發(fā)于上葉尖后段、下葉背段，而EHE 多沿支氣管血管束分布，另外，患者多有結(jié)核中毒癥狀、抗結(jié)核治療有效有利于兩者鑒別；（2）結(jié)節(jié)病，好發(fā)于中青年女性，可見(jiàn)肺門(mén)淋巴結(jié)對(duì)稱(chēng)性腫大及沿外周淋巴管分布的肺結(jié)節(jié)及纖維條索，最終需依靠病理確診。

目前EHE尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，對(duì)于無(wú)癥狀者或局限性病灶的治療，建議觀察或早期手術(shù)切除；若腫瘤很小并且有手術(shù)禁忌證，射頻消融也可作為選擇；多灶性肝EHE則須考慮肝移植；對(duì)于不能切除或廣泛轉(zhuǎn)移性的病灶則可采用全身療法，如化療、靶向治療，目前抗腫瘤血管生成類(lèi)的靶向藥物如帕唑帕尼，通過(guò)與VEGF特異性結(jié)合從而阻止其與受體相互作用，已顯示出較大治療潛力，但仍需更大規(guī)模的研究來(lái)證明其療效；放療通常可作為姑息治療的一種手段[11]。

綜上所述，EHE 是一種罕見(jiàn)的低度惡性腫瘤，發(fā)生于多器官的EHE更為罕見(jiàn)。雖然目前EHE的明確診斷有賴(lài)于病理檢查和免疫組化，但通過(guò)識(shí)別其影像學(xué)特點(diǎn)有利于提高對(duì)EHE 的認(rèn)識(shí)，降低誤診率，改善患者預(yù)后。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：胡根文設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要的內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目資助；陳少芳起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；莊丹萍、金紅濤獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要的內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。