陳艷，吳曉燕，張敏，黃學菁，成建明，鄭李韻

0 引言

特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis, IGM）是一種較為少見的乳腺感染性疾病，由KESSLER 及WOLLOCH 于1972 年首次報道，多見于妊娠、哺乳期后[1-3]，特征病理改變?yōu)榻K末小葉中心性非干酪樣肉芽腫及微小膿腫形成[4-6]，發(fā)病早期其在臨床表現(xiàn)、影像特征上與乳腺癌存在較多重疊之處[7-9]，當表現(xiàn)為段樣強化且無代表膿腫形成的環(huán)形強化時尤其難以診斷。此時X 線上通常僅表現(xiàn)為非對稱性密度增高[10]，缺乏特異性，甚至可表現(xiàn)為不規(guī)則腫塊、結構扭曲伴導管擴張等類似乳腺癌的征象[8,11]，故X 線輔助診斷價值有限。雖然MRI 對乳腺病變敏感度較高，但以段樣強化為表現(xiàn)的IGM 與部分浸潤性導管癌（invasive ductal cancer, IDC）在MRI圖像上表現(xiàn)相似，兩者鑒別是診斷難點。MARINO等[12]認為無法通過常規(guī)MRI 對兩者進行鑒別，而QU等[13]認為段樣強化的IGM 當膿腫形成而出現(xiàn)直徑大于7 mm 的環(huán)形強化時才能將兩者鑒別，故膿腫形成前兩者影像診斷困難，常需穿刺確診[14]，而非適當時機的活檢、手術會加重炎癥甚至導致遷延不愈[5,15]。

磁共振藥代動力灌注掃描是一項新型定量參數(shù)測量技術，通過連續(xù)數(shù)據(jù)采集記錄對比劑在組織中吸收、分布動態(tài)過程而引起的信號變化，再將其轉(zhuǎn)換為對比劑濃度曲線，并與藥代動力學模型擬合生成定量參數(shù)。目前其針對乳腺的研究主要集中在良惡性腫瘤鑒別、乳腺癌新輔助化療療效評估中[16-18]，對于以段樣強化為表現(xiàn)的無膿腫型IGM 與IDC 的鑒別診斷并未涉及，而在疾病早期以此為表現(xiàn)的IGM 占30%～80%[9]，且這一特征對于乳腺癌的陽性預測值亦達到70%左右[19-20]，尤其是浸潤性管癌及導管原位癌[19,21]。本研究擬通過比較兩者在磁共振藥代動力灌注掃描定量參數(shù)上的差異，實現(xiàn)無膿腫型IGM 與IDC 的早期無創(chuàng)影像鑒別，對避免不必要的活檢，減少由此導致的炎癥進展、延遲愈合意義較大。

1 材料與方法

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2019-767-122-01。

1.1 研究對象

回顧性分析上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院2019 年7 月至2020 年2 月符合以下標準的患者。納入標準：（1）乳腺病變由臨床觸診或超聲、乳腺X 線攝影發(fā)現(xiàn)且經(jīng)穿刺活檢或手術病理證實；（2）均行磁共振藥代動力灌注掃描，以段樣非腫塊樣強化（不伴環(huán)形強化，即無膿腫形成）為表現(xiàn)（根據(jù)ACR 2013 版BI-RADS 分類）。排除標準：（1）乳腺X 線攝影有可疑惡性鈣化的IDC；（2）經(jīng)新輔助化療或內(nèi)分泌治療的IDC；（3）有明顯運動偽影的病例。

1.2 MRI掃描序列及參數(shù)

所有患者除常規(guī)平掃T1WI、短時反轉(zhuǎn)恢復（short time of inversion recovery, STIR）、擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列外，均行磁共振藥代動力學灌注掃描（具體掃描參數(shù)詳見表1）。采用聯(lián)影3.0 T MRI 設備（u780，聯(lián)影，上海，中國），4 通道乳腺專用相控線圈?；颊呷「┡P位，雙側乳房自然懸垂于線圈內(nèi)。通過高壓注射器按0.1 mmol/kg、2 mL/s 速度注入對比劑釓噴酸葡胺10 mL（拜耳，柏林，德國）。

表1 各MRI序列成像參數(shù)Tab.1 Scan parameters of different MRI sequences

1.3 圖像分析與數(shù)據(jù)處理

1.3.1 乳腺MRI圖像閱讀

由2名分別具有3年、10年乳腺MRI閱片經(jīng)驗的放射科副主任醫(yī)師在病理結果未知情況下，根據(jù)2013 版ACR BI-RADS 報告系統(tǒng)，判斷病變是否為非腫塊強化且內(nèi)部有無環(huán)形強化，并按此為標準將非腫塊病變的內(nèi)部強化方式分為均勻、不均勻、集群樣、簇狀小環(huán)樣4種形式，實際觀察中如有交叉情況出現(xiàn)，酌情添加組合強化方式，意見不一致時則通過協(xié)商統(tǒng)一。

1.3.2 磁共振藥代動力灌注掃描數(shù)據(jù)處理與分析

將T1 mapping 序列及不同時間分辨率動態(tài)序列圖像上傳至u780 MR 設備的聯(lián)影工作站（uWS-MR，聯(lián)影，上海，中國），并采用定量分析后處理軟件。由2 名具有5 年以上MRI 診斷經(jīng)驗且經(jīng)標準分析步驟培訓的醫(yī)師（主治醫(yī)師及副主任醫(yī)師各一名），在知曉病灶位置但病理結果未知情況下共同完成數(shù)據(jù)定量分析，如有意見沖突，保持各自觀點，后續(xù)進行觀察者間一致性評估。具體步驟包括：運動校正、圖像配準、感興趣區(qū)（region of interest, ROI）選取[面積5 mm2，避開血管、正常腺體及脂肪組織，于表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）值最低區(qū)選取]、生成時間-信號曲線、預估、模型擬合及參數(shù)計算[定量參數(shù)容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transport constant,Ktrans）、速率常數(shù)（rate constant, Kep）、血管外細胞外間隙容積分數(shù)（extravascular extracellular volume fraction,Ve）]。一例IDC病例磁共振藥代動力灌注掃描參數(shù)測量圖及增強早期圖像（圖1）顯示，在增強早期呈段樣分布集群樣強化（圖1A），選取ADC值最低處為ROI1，同側正常乳腺實質(zhì)為ROI2，測量其Ktrans、Kep、Ve值的示意圖（1B～1D）。測量結束后按病理結果將測得數(shù)據(jù)分為IGM及IDC兩組，分析組間定量參數(shù)的差異。

圖1 女，46 歲，發(fā)現(xiàn)左乳腫痛、發(fā)熱伴質(zhì)硬腫塊1 月，病理示左乳浸潤性導管癌Ⅱ級。行磁共振藥代動力灌注掃描，動態(tài)對比增強早期發(fā)現(xiàn)左乳外上象限段樣分布集群樣異常強化（1A），選取ADC 值最低區(qū)為ROI1（橙色圈），同側正常乳腺實質(zhì)為ROI2（綠色圈），生成基于Ktrans（1B）、Kep（1C）及Ve（1D）值的測量示意圖。ROI：感興趣區(qū)；ADC：表觀彌散系數(shù)；Ktrans：容量轉(zhuǎn)移常數(shù)；Kep：速率常數(shù)； Ve：血管外細胞外間隙容積分數(shù)。Fig.1 A 46-year-old female presented with a painful, febrile, hard mass in the left breast for one month.Pathology shows grade Ⅱ invasive ductal carcinoma of the left breast.In the early stage of dynamic contrast-enhanced MRI, a cluster of abnormal enhancement (1A) is found in the upper outer quadrant of the left breast.The area with the lowest ADC value is selected as ROI1 (orange circle), and the ipsilateral normal breast parenchyma is selected as ROI2 (green circle).The measurement schemas based on Ktrans (1B), Kep (1C) and Ve (1D) values are generated.ROI: region of interest; ADC: apparent diffusion coefficient; Ktrans: volume transport constant; Kep: rate constant; Ve: extravascular extracellular volume fraction.

1.4 組織病理學分析

收集經(jīng)空心針穿刺或手術證實的IGM 27例，IDC 15例，均通過HE染色及相關免疫組化染色確診。病理診斷由2 位分別具有5 年、10 年乳腺病理學診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師共同完成，意見不一致時，兩人協(xié)商統(tǒng)一診斷。IGM診斷標準如下：HE染色光鏡下均可見非干酪樣肉芽腫形成，周圍見多核巨細胞、單核細胞、淋巴細胞、漿細胞聚集，同時通過革蘭氏染色、抗酸熒光、真菌熒光分別排除細菌性、結核菌、真菌感染，排除IgG相關性疾病所致肉芽腫（IGg4/IGg＜40%，且IgG4＜100 個/HPF），同時排除脈管炎、結核及結節(jié)病等其他可形成肉芽腫的疾病。一例IGM 病例見圖2，ADC圖、STIR序列及藥代動力灌注掃描增強早期圖像顯示病變位于左乳外份，增強后呈段樣分布的簇狀小環(huán)樣、集群樣異常強化。

圖2 女，49歲，發(fā)現(xiàn)左乳外份腫塊2周，經(jīng)穿刺活檢證實為特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎。2A：ADC圖，左乳外份段樣ADC值減低區(qū)（黃箭）；2B：STIR示左乳外份腺體實質(zhì)水腫伴導管擴張，周圍等信號影（黃箭）；2C：磁共振藥代動力掃描增強早期，左乳外份水腫區(qū)域周圍段樣分布簇狀小環(huán)及集群樣異常強化（黃箭）；2D：鏡下示肉芽腫性乳腺炎（無膿腫形成）視野中央見非干酪樣肉芽腫形成（紅箭）（HE ×40），周圍見多核巨細胞、單核細胞、淋巴細胞、漿細胞聚集。ADC：表觀彌散系數(shù)；STIR：短時反轉(zhuǎn)恢復序列。Fig.2 A 49-year-old female patient presented with a lump in outer part of left breast two weeks ago.Idiopathic granulomatous mastitis without abscess is diagnosed by needle biopsy.2A: ADC map, area of decreased ADC value in the outer part of the left breast; 2B: STIR shows parenchymal edema with duct dilatation in the outer part of the left breast, and the surrounding isointense shadow; 2C: Cluster small ring and clumped enhanced lesion is found in MR pharmacokinetic perfusion scan at early enhanced phase at the same region as 2A and 2B (yellow arrow); 2D: Presentation under the microscope, which is confirmed as idiopathic granulomatous mastitis.A non-caseous granuloma is found in the middle of the field (red arrow) with multinucleated giant cell, monocyte, lymphocyte and plasma cell surrounding around it (HE ×40).ADC: apparent diffusion coefficient; STIR: short time of inversion recovery.

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 軟件（22.0 版，IBM，Armonk，NY，USA）、Medcalc軟件進行統(tǒng)計學分析，以P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義，檢驗效能定義為0.8，并以此通過SPSS 22.0 對各項參數(shù)及對應統(tǒng)計方法的樣本量進行估算，證實本研究樣本量的可適用性。

兩組患者的月經(jīng)狀態(tài)、年齡分別通過Fisher's 確切檢驗法、t檢驗進行比較?？ǚ綑z驗比較兩組段樣分布非腫塊樣強化病變在內(nèi)部強化方式上的差異。針對磁共振藥代動力灌注掃描所得定量參數(shù)（Ktrans、Kep、Ve）值，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，則通過獨立樣本t檢驗比較兩組間差異，若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，則采用Mann-WhitneyU檢驗進行兩者間比較。篩選出差異有統(tǒng)計學意義的定量參數(shù)后，通過線性logistics 回歸判斷其與IDC 間的危險度關系，并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，計算約登指數(shù)、敏感度、特異度及曲線下面積（area under the curve, AUC）。

對所測磁共振藥代動力灌注掃描參數(shù)進行觀察者間一致性檢查，以組內(nèi)相關系數(shù)（inter-class correlation coefficient, ICC）進行評估，當ICC值≤0.45時代表一致性較低，當ICC值≥0.75時代表一致性較高。

2 結果

2.1 樣本量估算

通過分別計算Ktrans、Kep、Ve的標準差，設定IGM及IDC 為分類變量，且α=0.05（雙側）時，需要樣本量分別為40、42、39 時可實現(xiàn)80%的功效，以及檢測斜率從零假設下的0 到備則假設下的0.05 的變化。本研究為回顧性分析，故無需考慮考慮脫落/失訪率，說明本研究42例的樣本量符合要求。

2.2 一般資料

患者均為女性，年齡25～76（41.25±11.61）歲，共42 例，均為單側乳腺單一病灶，兩組納入排除標準統(tǒng)一，其中IGM 27 例，IDC 15 例（4 例伴導管原位癌Ⅱ級，5 例伴導管原位癌Ⅲ級）；26 例經(jīng)穿刺活檢證實，16例經(jīng)手術病理證實。

兩組病例的年齡、月經(jīng)狀態(tài)差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001、0.003）。兩組均以段樣非腫塊強化為表現(xiàn)的病變在內(nèi)部強化特征上的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.883）。結果詳見表2。

表2 兩組在年齡、月經(jīng)狀態(tài)、內(nèi)部強化方式的比較Tab.2 Comparison in age, menstrual status and inner enhancement pattern between two groups

2.3 磁共振藥代動力灌注掃描

兩組磁共振藥代動力灌注掃描各項參數(shù)比較及l(fā)ogistic 線性回歸結果總結見表3。IGM 組與IDC 組Ktrans差異具有統(tǒng)計學意義（Z=2.461，P=0.013）；IGM組的Kep值低于IDC 組，且差異具有統(tǒng)計學意義（t=3.107，P=0.012）；而兩組的Ve值差異不具有統(tǒng)計學意義（t=1.370，P=0.182）。以病理結果作為因變量，Ktrans值及Kep值作為自變量行二元logistic 線性回歸分析，兩組Ktrans、Kep的OR為2.243、2.978（P=0.021、P=0.073）。

以病理結果為金標準，繪制基于Ktrans的ROC 曲線（圖3），AUC 為0.778（95%CI：0.623～0.891），P=0.001，約登指數(shù)為0.585，敏感度為73.3%，特異度為85.2%。

圖3 基于Ktrans值的受試者工作特征曲線。Ktrans：容量轉(zhuǎn)移常數(shù)；AUC：曲線下面積。Fig.3 Receiver operating characteristic curve based on Ktrans values.Ktrans: volume transport constant; AUC: area under the curve.

2.4 觀察者間一致性評估

運用ICC 對兩位觀察者間Ktrans、Kep、Ve值的測量結果進行一致性評估，各項ICC 的值分別為0.816、0.842、0.801，均≥0.75，說明觀察者間一致性較高。

3 討論

以段樣強化為表現(xiàn)的無膿腫型IGM 與乳腺癌在常規(guī)MRI 上鑒別診斷困難，通常需要活檢明確。本文是為數(shù)不多探討磁共振藥代動力灌注掃描定量參數(shù)在兩者中差異的研究，并發(fā)現(xiàn)兩組病變的Ktrans值具備較高的診斷效能，可作為MRI鑒別診斷依據(jù)，可避免不必要的活檢，為治療提供依據(jù)并可改善預后。

3.1 壓縮感知技術在磁共振藥代動力灌注掃描中的應用

磁共振藥代動力灌注掃描與傳統(tǒng)乳腺動態(tài)增強相比，因需構建藥代動力學模型以計算定量參數(shù)，故需采集大量原始數(shù)據(jù)，即要求在常規(guī)增強掃描時長內(nèi)進行約40～50次多期掃描，且單期增強掃描的時間需從傳統(tǒng)的60 s左右縮短至8～10 s，而常規(guī)并行采集成像的乳腺掃描方法在速度上無法達到這一要求。壓縮感知技術是一種基于圖像在特定域上的稀疏性或可壓縮性的新型信號采集、獲取理論，通過減少測量、重建所需原始數(shù)據(jù)以縮短掃描時間。該方法需滿足三個基本條件：（1）信號的稀疏性；（2）不相干欠采樣；（3）非線性重建[21]。壓縮感知技術在實現(xiàn)加速掃描同時，可保證圖像質(zhì)量，僅需Nyquist 采樣定理所要求數(shù)據(jù)量的30%甚至更少的K 空間數(shù)據(jù)即可有效重建圖像，同時符合診斷所需空間分辨率要求[22]。本研究應用該技術，將乳腺單期動態(tài)掃描時間從常規(guī)50～60 s降至10.4 s，并連續(xù)掃描40個時相，空間分辨率為1.01 mm×1.01 mm×1.00 mm，符合歐洲乳腺掃描指南對于乳腺MRI 空間分辨率要求[23]，在完成藥代動力學模型所需數(shù)據(jù)采集量的同時保證了圖像質(zhì)量，可滿足診斷要求，證實了該技術在乳腺MRI應用中的可行性。

3.2 兩組病變患者概況及強化方式的比較

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組段樣強化的IGM 及IDC 組，其內(nèi)部強化方式間的差異不具有統(tǒng)計學意義，而年齡差異具有統(tǒng)計學意義。IDC 組平均年齡大于IGM組，與既往研究[4,24]認為IGM 好發(fā)于懷孕后5 年內(nèi)或停止哺乳后6個月～2年內(nèi)的育齡期婦女，IDC發(fā)生率隨年齡增大而升高相符。在內(nèi)部強化方式上，本研究中的IGM 組主要表現(xiàn)為集群樣、簇狀小環(huán)樣及集群樣+簇狀小環(huán)樣強化，與既往研究[9]認為的IGM 主要以不均質(zhì)強化伴環(huán)形強化為表現(xiàn)不相符。筆者認為既往影像表現(xiàn)的病理基礎是終末小葉內(nèi)特征性非干酪樣肉芽腫及微小膿腫形成，同時在急慢性炎癥背景下，大量淋巴細胞及漿細胞將多核巨細胞包繞[4,25-26]，故血供豐富的肉芽腫表現(xiàn)為不均質(zhì)強化，而微小膿腫則表現(xiàn)為環(huán)形強化。而本文選擇的是炎癥早期無膿腫形成的IGM 病例，故血供豐富的肉芽腫初步形成，且以圍繞終末小葉中央為分布特征，與近側肉芽腫有融合趨勢而與遠側病變間尚存距離，故呈集群樣強化。本組病例中還出現(xiàn)了另一種與經(jīng)典表現(xiàn)不同的強化方式，即簇狀小環(huán)樣強化，這一特征在既往部分文獻中亦有報道[27]，可能與IGM 是由發(fā)生在乳腺導管壁上皮的過激免疫反應相關導致，即擴張導管內(nèi)容物作為抗原對導管上皮進行刺激，在免疫失衡狀態(tài)下誘發(fā)針對導管壁上皮細胞的過激免疫反應，導致大量白細胞被活化進而產(chǎn)生蛋白酶、炎性介質(zhì)、活性氧及溶菌酶，在清除抗原的同時對導管壁造成不可逆性損傷[1]，但此時為炎癥早期，尚無膿腫形成，故只呈現(xiàn)代表管壁受損的簇狀小環(huán)樣強化，而無代表膿腫形成的環(huán)形強化，而此類強化方式與僅局限于乳腺導管基底膜內(nèi)的導管原位癌及伴周圍微浸潤的IDC尤為相似[28]。

3.3 兩組病變磁共振藥代動力灌注掃描參數(shù)比較

乳腺磁共振藥代動力灌注掃描是一項新型磁共振定量參數(shù)掃描技術，其在乳腺良惡性病變鑒別診斷、新輔助化療療效評估中的價值已有所報道[16-18]，但在段樣強化的IGM 及IDC 鑒別診斷中應用較少。本研究發(fā)現(xiàn)兩組病變磁共振藥代動力灌注掃描參數(shù)Ktrans、Kep差異有統(tǒng)計學意義，而Ve差異不具備統(tǒng)計學意義。Ktrans主要反映對比劑從毛細血管網(wǎng)外滲的情況，故血管基底膜是否完整性是其主要影響因素，Kep則反映對比劑返回至血管內(nèi)廓清的過程，除了微血管密度，同樣也受血管通透性影響，對存在大量不具備完整基底膜新生血管的IDC而言，局部微血管密度增高，血管通透性增加，單位體積組織的血漿流量明顯上升，故在IDC組中Ktrans值及Kep值均較IGM組高。文獻報道的IGM 發(fā)病機制多樣，如哺乳、吸煙、肥胖、口服避孕藥、T 細胞功能缺陷等[29-31]，但自身免疫失衡而引發(fā)的炎性過程是受到最廣泛認可的病因?qū)W理論[32-34]。本研究中以段樣分布伴簇狀小環(huán)樣、集群樣強化為表現(xiàn)的IGM 多為炎癥早期或肉芽腫初步形成期的表現(xiàn)。炎癥早期組織水腫較顯著，隨后則出現(xiàn)多核巨細胞形成，急慢性炎性細胞、漿細胞浸潤伴間質(zhì)增生等肉芽腫形成的病理改變，但其在微血管數(shù)量、密度、滲透性等方面的改變均不及IDC 顯著，故IDC的Ktrans值及Kep值均高于IGM，且反映組織微循環(huán)狀態(tài)的直接指標Ktrans則具備更高的診斷效能。Ve反映細胞外、血管外組織間隙所占容積的情況，其測量易受水腫等因素影響[35]，本研究所入組的IGM以處于炎癥早期水腫階段病例為主，對Ve的測量存在干擾，這可能是導致兩者差異不具有統(tǒng)計學意義的原因。

3.4 局限性

本研究尚存在幾項不足之處：首先，以段樣分布為強化特征的IDC 例數(shù)偏少，可能導致結果缺乏廣泛代表性；其次，在15 例IDC 患者中，有9 例含有導管原位癌成分，雖然在選擇ROI 時已盡量避開影像提示的可疑原位癌區(qū)域，但仍有可能將其選入導致測量結果的準確性受影響，故將此類病變與單純IDC分組研究或嚴格對照病理結果精確選擇IDC 區(qū)域，再分別探討磁共振藥代動力學灌注掃描各項參數(shù)的差異，是下一步應探討的問題。

4 結論

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在以段樣強化為特征的無膿腫型IGM 及IDC 中，Ktrans值能在一定程度上反映血管基底膜的完整性，可成為兩者在MRI 鑒別診斷中的新依據(jù)，以避免不必要的有創(chuàng)活檢，指導臨床治療方案制訂并改善預后，也為壓縮感知技術在乳腺磁共振藥代動力灌注掃描的應用提供了依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：吳曉燕設計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；陳艷起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；張敏、黃學菁、成建明、鄭李韻獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。