岳文怡，張洪濤，高珅，周娟，蔡劍鳴，田寧，董景輝，劉淵，白旭，盛復(fù)庚*

0 引言

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy, NAC）作為目前中晚期乳腺癌患者進(jìn)行系統(tǒng)性全身細(xì)胞藥物治療方法之一，其作用在于降低腫瘤分期，控制潛在的轉(zhuǎn)移病灶，觀察腫瘤對(duì)藥物的敏感性，增加手術(shù)成功的機(jī)會(huì)[1-3]。然而，高達(dá)30%的患者可能對(duì)NAC 不敏感，部分患者還伴有肝腎功能損傷及心力衰竭等不良反應(yīng)[4-5]。此外，大約5%的患者在接受NAC 治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展[6]。化療前對(duì)患者進(jìn)行有效評(píng)估有助于避免潛在的毒副作用，加快不敏感患者的手術(shù)進(jìn)程[7]，在臨床實(shí)踐中，尋找一種無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確的方式來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌患者對(duì)NAC的敏感性是至關(guān)重要的。

磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）較其他影像技術(shù)具有更高的軟組織分辨率，評(píng)估殘余浸潤(rùn)性病灶范圍的能力更加敏感[8-9]。在NAC有效的病例中，大部分腫瘤體積縮小，在MRI上顯示腫瘤在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描序列上的強(qiáng)化信號(hào)減低。其中，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI）可以反映組織病理狀態(tài)變化及腫瘤形態(tài)學(xué)特征，是檢測(cè)乳腺癌和評(píng)估療效最敏感的方法之一[10-11]。實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）是基于影像學(xué)幫助規(guī)范腫瘤對(duì)系統(tǒng)性治療反應(yīng)的評(píng)估，通過(guò)比較NAC前后MRI 上腫瘤直徑的變化來(lái)評(píng)估療效[12]。以前絕大多數(shù)的療效評(píng)估是通過(guò)治療后再次進(jìn)行MRI檢查并對(duì)比兩次圖像獲得的，不能在治療前預(yù)測(cè)療效[13]。

影像組學(xué)作為一種新型的定量分析方法，無(wú)創(chuàng)地提取影像中放射科醫(yī)生無(wú)法肉眼獨(dú)立識(shí)別的大量定量信息，并將其轉(zhuǎn)化為高層次的定量特征[14]。其常規(guī)流程包括：圖像獲取，圖像分割，特征提取和選擇，模型的建立和驗(yàn)證[15]。機(jī)器學(xué)習(xí)作為影像組學(xué)的一種方法，已經(jīng)在腫瘤診斷、分類(lèi)和預(yù)后預(yù)測(cè)等方面展現(xiàn)出潛力[16-17]。同時(shí)有研究表明，使用影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 療效[18-19]，然而方法各不相同，獲得的結(jié)果存在相似和差異，但均證明影像組學(xué)預(yù)測(cè)NAC療效值得進(jìn)一步研究。

之前的研究通過(guò)Miller-Payne 分級(jí)系統(tǒng)將病理完全緩解（pathologic complete response, pCR）率作為預(yù)測(cè)結(jié)果的參考指標(biāo)[20-21]。但既往研究都是基于pCR 結(jié)果使用影像組學(xué)對(duì)NAC 進(jìn)行預(yù)測(cè)，盡管手術(shù)切除得到的組織病理學(xué)檢查是療效評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，但過(guò)程有創(chuàng)且結(jié)果具有滯后性，而且該過(guò)程通過(guò)比較化療前后腫瘤細(xì)胞的變化來(lái)判斷，需要進(jìn)行二次穿刺，部分患者可能因有創(chuàng)而拒絕穿刺，無(wú)法通過(guò)患者是否達(dá)到pCR進(jìn)行評(píng)估[22-23]。

與既往研究的標(biāo)準(zhǔn)不同，本研究旨在基于RECIST 結(jié)果，使用機(jī)器學(xué)習(xí)組合模型拓展影像組學(xué)預(yù)測(cè)腫塊型乳腺癌NAC 療效，補(bǔ)充既往基于pCR 的影像組學(xué)研究，針對(duì)一些無(wú)法及時(shí)進(jìn)行二次穿刺的患者，無(wú)創(chuàng)地預(yù)測(cè)患者對(duì)NAC的敏感性，使影像組學(xué)在預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效的能力更為豐富。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：KY-2022-9-70-1。在分析所有數(shù)據(jù)前，所有患者的信息都被匿名化?；仡櫺苑治?018 年1 月到2021 年10 月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心接受新輔助化療的97例乳腺癌患者的臨床及影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在治療前接受了乳腺M(fèi)RI檢查并且均在同一型號(hào)儀器上掃 描；（2）接 受 了NAC 治 療；（3）有 完 整 的 臨 床RECIST 結(jié)果；（4）MRI 顯示為腫塊型乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患側(cè)乳腺病灶在MRI檢查前接受過(guò)任何治療；（2）有嚴(yán)重的器官衰竭和釓對(duì)比劑過(guò)敏史；（3）哺乳期、妊娠期和乳房整形手術(shù)史；（4）治療前發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入患者所接受的NAC治療方案均為紫杉醇序貫或聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)，伴或不伴鉑類(lèi)。NAC 的持續(xù)時(shí)間為4～8 個(gè)月，所有患者隨訪至2022 年3 月，最短的隨訪時(shí)間為6 個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為50 個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為26個(gè)月。

腫瘤化療反應(yīng)是根據(jù)RECIST 1.1 中腫瘤最長(zhǎng)徑的變化來(lái)評(píng)價(jià)的。腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)分為四類(lèi)：完全緩解（complete response, CR）、部 分 緩 解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。CR 是指所有病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，并維持4 周以上；PR 是指所有病灶最長(zhǎng)徑總和減少≥30%，并維持至少4 周以上；PD是指病變最長(zhǎng)直徑增加至少20%，或在化療結(jié)束時(shí)，病變直徑之和呈上升趨勢(shì)，或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病變；SD是指化療后病灶最長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)到PR水平，也沒(méi)有進(jìn)展到PD 水平的階段[21]。根據(jù)RECIST 的結(jié)果，將患者分為兩組。有效組，包括CR和PR；無(wú)效組，包括SD和PD。

1.3 MR圖像采集與分析

所有患者的MRI 檢查均采用Siemens Espree Pink 1.5 T 超導(dǎo)型MR 儀，使用乳腺專(zhuān)用8 通道線圈。患者取俯臥位，雙乳下垂，緊貼線圈。本研究?jī)H選取DCE-MRI 進(jìn)行后續(xù)研究，掃描采用容積內(nèi)插體部檢查序列（TR 4.53 ms，TE 1.66 ms，層厚1.0 mm），分6 個(gè)時(shí)相采集圖像，每個(gè)時(shí)相掃描時(shí)間60 s，按照0.2 mmoL/kg 靜脈團(tuán)注釓噴酸葡胺（分包裝企業(yè): 拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司），注射流率2.5 mL/s，并以相同流率追加20 mL 生理鹽水。后續(xù)使用DCE-MRI減影第一期對(duì)病變進(jìn)行特征提取。

1.4 病理分析

根據(jù)2017年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南和病理醫(yī)生分析的組織病理報(bào)告中的免疫組化結(jié)果來(lái)確定乳腺癌分子亞型[24]，使用雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕酮受體（progesterone receptor, PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）狀態(tài)和Ki-67 指數(shù)來(lái)確定分子亞型，Luminal A 型（ER/PR 陽(yáng) 性，且PR≥20%，HER-2 陰性，Ki-67＜20%）；Luminal B 型（ER/PR 陽(yáng)性，HER-2 陰性，且Ki-67≥20%或PR＜20%；ER 陽(yáng)性，HER-2 陽(yáng)性，任何Ki-67，任何PR）；HER-2 陽(yáng)性（ER、PR 陰性；HER-2 陽(yáng)性）；三陰型（ER、PR、HER-2 均陰性）。EP 和PR 陽(yáng)性定義為細(xì)胞染色大于1%。根據(jù)St.Gallen 2015 年共識(shí)會(huì)議，本研究選擇了Ki-67 的界限為20%，Ki-67≥20%為高表達(dá)，＜20%為低表達(dá)。HER-2 陽(yáng)性定義為免疫組化檢測(cè)3+或熒光原位雜交法檢測(cè)陽(yáng)性[25]。

1.5 病灶分割、影像組學(xué)特征提取及模型建立

DICOM 格式的MR 圖像被用于進(jìn)一步的影像組學(xué)分析。一名有15年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科主治醫(yī)師使用ITK-SNAP 軟件（www.itksnap.org）在DCE-MRI 減影第一期圖像對(duì)97 名患者的病灶進(jìn)行手動(dòng)標(biāo)注，因?yàn)檫@一期是識(shí)別和勾畫(huà)病灶最清晰的一期，得到病灶感興趣區(qū)（region of interest, ROI）。在病變的各個(gè)截面完成了標(biāo)記，之后兩名專(zhuān)業(yè)的放射科副主任醫(yī)師（工作經(jīng)驗(yàn)20 年，25 年）對(duì)97 例標(biāo)記結(jié)果進(jìn)行了復(fù)核，復(fù)核階段如兩名放射科醫(yī)師無(wú)法確定病灶或出現(xiàn)其他意見(jiàn)分歧，雙方通過(guò)協(xié)商最后達(dá)成一致。示例見(jiàn)圖1。

圖1 4 種分子亞型乳腺癌患者橫斷面DCE-MRI 減影第一期圖像及其分割圖像。1A：Luminal A 型；1B：Luminal B 型；1C：HER-2 陽(yáng)性型；1D：三陰型。DCE-MRI：動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI；HER-2：人表皮生長(zhǎng)因子受體2。Fig.1 Axial view of DCE-MRI subtracted phase I images and the segmented images in patients with four molecular subtypes of breast cancer.1A: Luminal A; 1B:Luminal B; 1C: HER-2 subtype; 1D: Triple negative subtype.DCE-MRI: dynamic contrast-enhanced MRI; HER-2: human epidermal growth factor receptor 2.

影像組學(xué)特征提?。菏褂肞yradiomics 軟件對(duì)勾畫(huà)的ROI 區(qū)域進(jìn)行特征提取，提取的組學(xué)特征包括以下幾類(lèi)：（1）用于描述病灶大小和形狀的三維形狀特征，可以顯示出病灶區(qū)域的形狀和范圍；（2）用于描述體素強(qiáng)度分布的一階特征，包括偏度，峰度，均值、方差和熵等；（3）用于描述病灶區(qū)域的紋理特征，包括灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度游程矩陣（gray-level run-length matrix,GLRLM）、灰度區(qū)域大小矩陣（gray-level size zone matrix, GLSZM）、相鄰灰度差分矩陣（neighborhood gray-tone difference matrix NGTDM）和灰度依賴(lài)矩陣（gray-level dependence matrix, GLDM）特征等；（4）為了強(qiáng)化病灶的紋理信息，還引入了高通或低通小波濾波器和不同參數(shù)的拉普拉斯-高斯濾波器對(duì)原始MR 圖像進(jìn)行預(yù)處理，實(shí)現(xiàn)去除圖像噪聲和增強(qiáng)病灶邊界及紋理特征的目的，預(yù)處理后的圖像與原始MR圖像一起送入特征提取器中提取組學(xué)特征，最終，對(duì)于每個(gè)病灶共有1 316 個(gè)影像組學(xué)特征被提取出來(lái)，并進(jìn)行Z-score 標(biāo)準(zhǔn)化；（5）除此之外，本研究還納入了4種臨床及影像信息，分別為患者年齡，分子亞型，是否存在治療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）值在NAC 治療前后的差異信息，這4種信息與影像特征組合到一起共同應(yīng)用到模型建立中。

模型建立：本研究中采用了特征篩選器與機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器交叉組合的方案。在特征篩選上，采用了基于單變量分析和多變量分析的特征選擇方法，單變量分析包括F檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)和互信息；多變量分析采用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）；在分類(lèi)器上，本研究采用支持向量機(jī)（support vector machine,SVM）、隨機(jī)森林（random forest, RF）、logistic 回歸分析（logistic regression, LR）三種機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立模型。通過(guò)交叉組合，共有12 種特征篩選器和機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器的組合。模型訓(xùn)練時(shí)，本研究采用了10次重復(fù)的五折交叉驗(yàn)證避免過(guò)擬合風(fēng)險(xiǎn)，在每一次交叉驗(yàn)證中，數(shù)據(jù)集首先被分為5份，然后使用其中4份數(shù)據(jù)集訓(xùn)練模型得到最佳參數(shù)，最后在剩下的1份數(shù)據(jù)中進(jìn)行測(cè)試得到模型預(yù)測(cè)結(jié)果。另外，由于正負(fù)樣本數(shù)據(jù)差異較大，本研究也使用了合成少數(shù)類(lèi)過(guò)采樣技術(shù)（synthetic minority oversampling technique, SMOTE），自適應(yīng)合成抽樣（adaptive synthetic sampling, ADASYN）等算法對(duì)特征值進(jìn)行二次采樣，避免數(shù)據(jù)不均衡對(duì)分類(lèi)的影響。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 和Python 3.8 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示。對(duì)計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行有效者和無(wú)效者之間臨床特征的組間比較；分類(lèi)變量資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)和Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用曲線下面積（area under the curve, AUC）、敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值來(lái)評(píng)估影像組學(xué)的預(yù)測(cè)性能。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

本研究一共納入了97 例腫塊型乳腺癌患者，所有患者均為女性，年齡為31～78（50±9）歲。有效組包括2 名達(dá)到CR 和62 名達(dá)到PR 的患者，無(wú)效組包括1 名達(dá)到PD 和32 名達(dá)到SD 的患者，共產(chǎn)生了64 名有效組（66%）和33 名無(wú)效組（34%）。Luminal A 型13 例，Luminal B 型37 例，HER-2 陽(yáng)性23 例，三陰型24 例。其中對(duì)有效組和無(wú)效組間的臨床病理特征進(jìn)行比較，組間的HER-2 和Ki-67 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余臨床病理特征比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 腫塊型乳腺癌NAC療效有效組和無(wú)效組患者基本臨床和病理特征的比較Tab.1 Comparison of basic clinical and pathologic characteristics of patients in the effective and ineffective groups of NAC efficacy in mass enhancement breast cancer

2.2 交叉組合模型預(yù)測(cè)性能比較

在所有交叉組合的方案中，取得最佳分類(lèi)性能的特征篩選方法是單變量分析中的F檢驗(yàn)方法，最佳的分類(lèi)器是SVM模型，該組合共篩選出191個(gè)影像組學(xué)特征，AUC為0.83[95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）：0.80～0.86]，準(zhǔn)確率為77%（95%CI：74%～80%），特異度為81%（95%CI：78%～84%），敏感度為71%（95%CI：65%～77%），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為67%（95%CI：62%～72%），陰 性 預(yù) 測(cè) 值 為85%（95%CI：83%～87%）。另外兩種分類(lèi)器中，LR 的AUC 為0.82，準(zhǔn)確率為79%，而RF只得到了0.73的AUC和69%的準(zhǔn)確率。具體的模型預(yù)測(cè)指標(biāo)見(jiàn)表2，三種模型預(yù)測(cè)的受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線見(jiàn)圖2。12 種特征篩選器和機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器的組合模型的預(yù)測(cè)效能見(jiàn)表3，加入4 種臨床及影像信息的模型效能無(wú)提升。

表2 三種分類(lèi)模型的預(yù)測(cè)指標(biāo)Tab.2 Predictors of the three classification models

圖2 三種模型預(yù)測(cè)結(jié)果的ROC 曲線圖。ROC：受試者工作特征；SVM：支持向量機(jī)；AUC：曲線下面積。Fig.2 ROC graphs of the predicted results of the three models.ROC:receiver operating characteristic; SVM: support vector machine; AUC:area under the curve.

在用于建模的191個(gè)影像組學(xué)特征中，我們根據(jù)特征對(duì)分類(lèi)影響的大小列出了10個(gè)特征和對(duì)應(yīng)的權(quán)重占比（圖3）。在前10 個(gè)特征中，有7 個(gè)是圖像紋理特征，剩余3 個(gè)是一階特征，其中權(quán)重最大的特征是通過(guò)濾波變換后的GLRLM 計(jì)算得到的長(zhǎng)游程因子（long run emphasis, LRE）。測(cè)試中所有數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)圖見(jiàn)圖4。

圖3 支持向量機(jī)模型中權(quán)重最大的前10個(gè)特征信息。Fig.3 Information on the top ten features with the highest weight in the support vector machine.

圖4 測(cè)試中所有數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)圖。紅色代表有效組，藍(lán)色代表無(wú)效組，柱的長(zhǎng)短代表該數(shù)據(jù)被預(yù)測(cè)出的分?jǐn)?shù)值，分?jǐn)?shù)越高代表數(shù)據(jù)被預(yù)測(cè)出的敏感性越高?？v坐標(biāo)是分類(lèi)器輸出的預(yù)測(cè)score（無(wú)單位）；橫坐標(biāo)代表每一例數(shù)據(jù)。Fig.4 Plot of predicted scores for all data in the test.Red represents the effective group, blue represents the ineffective group.The length of the bar represents the value of the score that is predicted for that data, with higher scores representing higher sensitivity to the data being predicted.

3 討論

本研究通過(guò)分析97例腫塊型乳腺癌患者的臨床和影像信息開(kāi)發(fā)了一種基于F檢驗(yàn)和SVM 的機(jī)器學(xué)習(xí)組合模型，以RECIST 結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)，取得了0.83 的AUC 值，這驗(yàn)證了基于RECIST 角度的影像組學(xué)可以為后續(xù)無(wú)法及時(shí)進(jìn)行穿刺活檢的患者提供NAC治療結(jié)果的預(yù)測(cè)。

3.1 特征篩選的意義

影像組學(xué)在腫瘤影像學(xué)中被廣泛應(yīng)用，其在乳腺腫瘤影像學(xué)中的應(yīng)用仍在不斷增加，尤其是在預(yù)測(cè)NAC 的療效方面[26-27]。一些紋理特征可以提供傳統(tǒng)影像學(xué)無(wú)法提供的信息，影像組學(xué)的特征參數(shù)——熵代表圖像灰度分布，熵值越高代表灰度分布不均勻，腫瘤異質(zhì)性越高，這也證實(shí)了NAC療效差異的原因，這與XIONG 等[28]和姚純等[29]研究結(jié)果相似。本研究還加入了偏度、峰度、均值和方差的一階特征，峰度及偏度也反映腫瘤的異質(zhì)性，其絕對(duì)值越高腫瘤的異質(zhì)性越強(qiáng)，這與王蘭蘭等[30]發(fā)現(xiàn)一階特征與不同分子亞型的異質(zhì)性有關(guān)的結(jié)果相似。本研究權(quán)重最高的特征是通過(guò)濾波變換后的GLRLM 計(jì)算得到的LRE，GLRLM 主要是對(duì)圖像像素點(diǎn)的分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)得到的紋理特征，能夠提供病灶的空間信息，反映圖像灰度關(guān)于方向、幅度變化以及相鄰間隔的綜合信息，是分析圖像局部及排列規(guī)則的基礎(chǔ)[31]。LRE 表示圖像的紋理越粗，值越大，GLRLM 在良惡性腫瘤的診斷及鑒別中已有相關(guān)研究[32]，本研究的結(jié)果或許可以提示GLRLM 在惡性腫瘤療效預(yù)測(cè)方面的價(jià)值。上述研究均表明，紋理特征及臨床信息可以用于乳腺癌NAC的療效預(yù)測(cè)。

3.2 組合模型的意義

為了保證模型具有穩(wěn)健高效的預(yù)測(cè)效能，我們選擇了特征篩選器與機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器交叉組合，體現(xiàn)不同特征選擇方法和不同機(jī)器學(xué)習(xí)算法的最大效能，選擇LR、RF 及SVM 這三種分類(lèi)器是由于它們具有較高的預(yù)測(cè)效能并且得到了廣泛應(yīng)用[33-34]。大部分影像組學(xué)的研究?jī)H通過(guò)組學(xué)特征建立的模型進(jìn)行后續(xù)探索，組合模型可以最大程度地提高效能，通過(guò)對(duì)比不同特征篩選方法和機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器組間的模型，證明即使同一種特征篩選方法，結(jié)合不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法時(shí)也會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果，ZHANG 等[35]比較了不同組合模型預(yù)測(cè)晚期鼻咽癌預(yù)后的能力，發(fā)現(xiàn)RF 與RF 構(gòu)建的特征選擇分類(lèi)器組合得到了最好的預(yù)測(cè)效能。此外，本研究得出的SVM 算法具有最高準(zhǔn)確率和AUC 值的結(jié)果與夏冰清等[36]相似，證明SVM 算法作為一種適合小樣本的模型，可以高效且穩(wěn)定地處理數(shù)據(jù)集，目前也可應(yīng)用于預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分類(lèi)等問(wèn)題，而RF 在樣本較多的情況下會(huì)具有更好的隨機(jī)性和泛化能力；LR 也主要應(yīng)用于二分類(lèi)問(wèn)題，計(jì)算效率較高，也更適合數(shù)據(jù)量較大的情況[37-39]。同時(shí)，我們考慮到了有效組和無(wú)效組數(shù)據(jù)比率不平衡的問(wèn)題，采用SMOTE 進(jìn)行二次采樣，這是一種用于改進(jìn)隨機(jī)過(guò)采樣的方法，可以減少模型過(guò)擬合的問(wèn)題[40]。而且ER、PR、HER-2、Ki-67對(duì)于乳腺癌的治療和預(yù)后非常重要，本研究中有效組和無(wú)效組組間的HER-2 和Ki-67 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也證明了生物標(biāo)志物在療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，聯(lián)合多種生物標(biāo)志物可能會(huì)提高預(yù)測(cè)模型的效能，未來(lái)可以加入腫瘤標(biāo)志物如CEA/CA-153-3 等聯(lián)合建立模型。

3.3 基于影像組學(xué)預(yù)測(cè)NAC的臨床意義

乳腺癌患者對(duì)NAC的反應(yīng)與制訂個(gè)體化治療方案有關(guān)，但只有少數(shù)患者能達(dá)到pCR，早期預(yù)測(cè)患者的NAC反應(yīng)可以減少不必要的治療副作用以及手術(shù)創(chuàng)傷[41]。乳腺鉬靶及超聲對(duì)預(yù)測(cè)NAC 療效有一定價(jià)值，但效果不如MRI，DCE-MRI可以提供功能信息和參數(shù)，具有較高的敏感度（76%～92%）、特異度（60%～89%）和準(zhǔn)確率（76%～90%）[42]。本研究結(jié)果與以往預(yù)測(cè)NAC 反應(yīng)的研究相似，驗(yàn)證了影像組學(xué)對(duì)于預(yù)測(cè)NAC 療效具有重要作用。然而，既往研究中大多數(shù)針對(duì)pCR 的結(jié)果來(lái)預(yù)測(cè)NAC 療效，一些大型的隨機(jī)試驗(yàn)也證明pCR 是臨床療效的潛在替代標(biāo)志物[43]，EUN 等[44]對(duì)136 名實(shí)施NAC 并接受手術(shù)的乳腺癌患者使用T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）、表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）、DCE-MRI 的序列結(jié)合6 種機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器的模型對(duì)pCR 進(jìn)行預(yù)測(cè)，AUC 達(dá)0.82。PENG 等[45]納入了356 例NAC 后接受手術(shù)的乳腺癌患者，在卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中加入動(dòng)力學(xué)參數(shù)等信息，取得了預(yù)測(cè)pCR良好的性能。TAHMASSEBI等[46]篩選了38 名乳腺癌患者，在兩個(gè)周期NAC 前后進(jìn)行乳腺M(fèi)RI 檢查，使用DCE-MRI、DWI 和T2WI 對(duì)每個(gè)病變提取23 個(gè)特征，發(fā)現(xiàn)XGBoost 分類(lèi)器實(shí)現(xiàn)了最穩(wěn)定的性能和最高的準(zhǔn)確率。國(guó)內(nèi)外有許多研究均可證明使用影像組學(xué)或機(jī)器學(xué)習(xí)等方法可以預(yù)測(cè)乳腺癌患者的pCR，但存在一些沒(méi)有進(jìn)行手術(shù)切除而無(wú)法獲得病理結(jié)果的患者，本研究旨在針對(duì)腫塊型乳腺癌從RECIST 角度預(yù)測(cè)NAC 的療效，補(bǔ)充了以往基于pCR 的影像組學(xué)研究，為乳腺癌NAC 療效預(yù)測(cè)提供有效臨床輔助。FAN 等[47]也曾證明基于RECIST研究DCE-MRI 影像組學(xué)特征的定量分析可作為NAC 療效預(yù)測(cè)的重要手段；李海蛟等[48]使用ADC 的全域直方圖基于RECIST 對(duì)宮頸癌進(jìn)行NAC 的療效預(yù)測(cè)，得到了較好的預(yù)測(cè)性能；同時(shí)，有研究表明，RECIST 分級(jí)可成為NAC 患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，達(dá)到CR 的患者腋窩淋巴結(jié)pCR 的可能性更大[49]；KIM 等[50]通過(guò)列線圖證明腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)程度與腋窩pCR 的可能性增加呈顯著相關(guān)，RECIST 結(jié)果對(duì)于反映乳腺癌整體的療效都存在借鑒意義。上述研究表明，基于RECIST 結(jié)合影像組學(xué)來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 療效是存在臨床意義的，本研究旨在針對(duì)一些無(wú)法及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療的患者，從無(wú)創(chuàng)的角度分析預(yù)測(cè)對(duì)NAC 的敏感度，同時(shí)采用了特征篩選器與機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器交叉組合，使影像組學(xué)在預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效的能力得到充分發(fā)揮。

3.4 局限性

本研究也存在著幾個(gè)局限性。首先，本研究是一個(gè)單中心的回顧性研究，樣本量較小，因此本研究采用了10次重復(fù)的五折交叉驗(yàn)證避免過(guò)擬合風(fēng)險(xiǎn)，由于正負(fù)樣本數(shù)據(jù)差異較大，也使用了SMOTE 和ADASYN 等算法對(duì)特征值進(jìn)行二次采樣，避免數(shù)據(jù)不均衡對(duì)分類(lèi)的影響，后續(xù)研究可以進(jìn)一步收集多中心病例進(jìn)行外部驗(yàn)證，擴(kuò)大樣本量實(shí)現(xiàn)非腫塊型和不同分子亞型乳腺癌的預(yù)測(cè)模型；第二，本研究提取的高階特征數(shù)量有限，后續(xù)可以考慮使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)等深度學(xué)習(xí)方法與影像組學(xué)方法結(jié)合，提取更多高階特征進(jìn)行預(yù)測(cè)；第三，本研究只使用了DCE-MRI 減影第一期圖像和部分臨床特征，雖然加入了ADC 值的差異信息，但臨床和病理信息仍較少，后續(xù)研究可以使用T2WI、DWI、ADC 圖像以及TNM分期等臨床信息進(jìn)一步研究；第四，本研究少部分患者隨訪時(shí)間較短，后續(xù)將對(duì)此部分患者繼續(xù)進(jìn)行隨訪，并將隨訪信息納入模型進(jìn)行驗(yàn)證。

4 結(jié)論

本研究基于RECIST 結(jié)果，開(kāi)發(fā)了一種基于F檢驗(yàn)和SVM 的機(jī)器學(xué)習(xí)組合模型，進(jìn)一步證實(shí)了影像組學(xué)可以預(yù)測(cè)腫塊型乳腺癌患者的NAC 療效，補(bǔ)充了以往基于pCR 預(yù)測(cè)NAC 療效的影像組學(xué)研究，可為乳腺癌NAC療效預(yù)測(cè)提供有效臨床輔助。針對(duì)一些無(wú)法及時(shí)進(jìn)行二次穿刺的患者，無(wú)創(chuàng)地預(yù)測(cè)患者對(duì)NAC 的敏感度，未來(lái)仍需要進(jìn)一步研究確定更好的模型去利用影像組學(xué)為臨床提供幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：盛復(fù)庚設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；岳文怡起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；張洪濤、高珅、周娟、蔡劍鳴、田寧、董景輝、劉淵、白旭獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；盛復(fù)庚獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。