王國輝，孟莉*，鮑海華，李文昕

0 引言

心臟淀粉樣變性（cardiac amyloidosis, CA）是一種進行性浸潤性疾病[1]，最常見的2 種類型是輕鏈淀粉樣變性（1ight-chain amyloidosis, AL）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin-related amyloidosis, ATTR）。通常CA 患者早期的臨床表現(xiàn)都是非特異性的[2-3]，隨著疾病的進展，逐漸出現(xiàn)心臟收縮和舒張功能障礙、射血分數(shù)減低，最終導致難治性心力衰竭[4-6]。心內(nèi)膜心肌活檢是CA 的診斷金標準[7-8]，但由于該方法的有創(chuàng)性、患者接受程度差、心臟淀粉樣蛋白斑片狀的沉積致該方法的應(yīng)用受到了限制[9]。歐洲心臟病協(xié)會建議，ATTR-CA通過無創(chuàng)性檢查即可確診；而對于AL-CA，在已經(jīng)證實其他部位存在淀粉樣變時，結(jié)合臨床表現(xiàn)、心電圖及影像學表現(xiàn)即可診斷[7,10]，因此，影像學檢查在CA診斷中具有重要的價值。

基于心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance,CMR）的非對比增強縱向弛豫時間定量成像（T1 mapping）和細胞外容積分數(shù)（extracellular volume fraction, ECV）技術(shù)不僅能評價淀粉樣蛋白在心肌內(nèi)的負荷，還能比CMR 的延遲釓增強（late gadolinium enhancement, LGE）更早發(fā)現(xiàn)心肌異常，動態(tài)觀察疾病的發(fā)生發(fā)展過程，對CA 早期診斷及隨訪具有重要的臨床意義[11]。BAGGIANO 等[12]研究發(fā)現(xiàn)當初始T1 值＞1 036 ms時，初始T1 值對CA 有98%陽性預測性。ECV 不僅能呈現(xiàn)淀粉樣蛋白對心肌的浸潤程度[13]，而且對CA具有較高的診斷價值[14]。

目前探討初始T1值及ECV 對CA 診斷價值的相關(guān)研究較多[12,15-16]，但多以小樣本、單中心為主，并且不同研究之間的掃描方案、設(shè)備及后處理軟件具有較大差異，導致初始T1 值及ECV 對CA 的診斷作用尚未達成共識。本研究通過Meta分析方法檢索已發(fā)表文獻，評估初始T1值和ECV 在CA 診斷中的作用，以期為臨床早期診斷CA提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Wanfang Database、CBM、VIP 及CNKI，檢索時間為自建庫至2022 年12 月。檢索策略以主題詞和自由詞相結(jié)合方式，并對納入文獻的參考文獻進行手動搜索。

英 文 檢 索 式 為（“amyloidosis” OR “cardiac amyloid” OR “systemic amyloid”） AND （“magnetic resonance imaging” OR “cardiovascular magnetic resonance” OR “CMR” OR “T1 mapping” OR“extracellular volume” OR “ECV”） AND （“heart” OR“cardiac”） AND （“diagnose” OR “diagnostic test” OR“sensitivity” OR “specificity”）；中文檢索式為（“淀粉樣變性”或“心臟淀粉樣變”或“系統(tǒng)性淀粉樣變性”）和（“磁共振成像”或“心臟磁共振”或“細胞外容積”或“非對比增強縱向弛豫時間定量成像”或“T1 mapping”）和（“診斷”或“敏感性”或“特異性”）和“心臟”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）研究目的是初始T1值和（或）ECV對CA 進行診斷；（2）CA 的懷疑或診斷基于確認的全身性淀粉樣變史和心臟受累的證據(jù)的臨床史；（3）測量指標明確，可提供初始T1 值和（或）ECV 診斷CA的敏感度（sensitivity, Sen）、特異度（specificity, Spe）等參數(shù)；（4）文獻類型為隊列研究；（5）發(fā)表期刊上的具有完整分析研究的文獻。完整的分析研究是指該文獻具有明確的研究的目的和意義，研究過程，研究的對象、范圍和方法等，研究結(jié)果及分析，討論，結(jié)論等。

排除標準：綜述、重復文章、會議摘要、案例報告、社論、評論、回復、專家共識、動物實驗等文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究者單獨完成文獻篩選及資料提取，如遇分歧則通過協(xié)商決定。首先通過Endnote 軟件排除重復文獻，通過閱讀文獻題目、摘要排除不相關(guān)的文獻，最后通過閱讀文獻全文選擇納入研究。對于部分無法提取全部數(shù)據(jù)的文獻，盡量向原作者獲取完整資料，若無法獲得則排除。提取信息包括：（1）文獻基本信息（第一作者、發(fā)表時間、研究類型、國家、病例數(shù)、性別、年齡、CA 類型、磁場強度、處理軟件、心臟驗證方式等）；（2）相關(guān)參數(shù)（初始T1 值及ECV 的截止值、Spe、Sen等）。

1.4 納入研究的風險偏倚評價

應(yīng)用Review Manager 5.3 軟件根據(jù)QUADAS-2 量表對納入研究進行偏倚風險評價[17]，對納入研究的文獻獨立進行偏倚風險評估，如遇分歧則通過協(xié)商決定。評價主要內(nèi)容有病例選擇、診斷試驗、診斷金標準、病例流程及進展情況，所有組成部分在偏倚風險方面都會被評估，根據(jù)相關(guān)的問題回答是、否或不確定，對應(yīng)偏倚風險等級為低、高或不確定。

1.5 統(tǒng)計學分析

使用Meta disc 1.4 和Stata 16.0 軟件進行Meta 分析。通過Spearman 相關(guān)系數(shù)及P值判斷是否存在閾值效應(yīng)，若P＜0.05 存在閾值效應(yīng)。排除閾值效應(yīng)后采用Cochran'Q 檢驗及不一致性指數(shù)（I2）評價各結(jié)局指標研究間的異質(zhì)性，如果P＜0.05或I2≥50%，則認為存在異質(zhì)性，分析探索異質(zhì)性來源。計算合并效應(yīng)量Sen、Spe、陽性似然比（positive likelihood ratio,PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio, NLR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio, DOR），繪制綜合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic,SROC）曲線，并計算曲線下面積（area under the curve,AUC）及其95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）；根據(jù)AUC 值評價診斷方法的價值，當AUC＞0.9 時表示其診斷準確性較高。以Deek's 漏斗圖評估發(fā)表偏倚。通過敏感性分析評估結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索共獲得相關(guān)文獻3 114 篇，通過逐步篩選后，共納入文獻12 篇[12,15-16,18-26]，患者1 045 例，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻基本特征見表1。其中中文文獻2 篇[25-26]，英文文獻10 篇[12,15-16,18-24]；與初始T1值相關(guān)4篇[20,22-23,25]，與ECV相關(guān)3篇[18-19,21]，與初始T1 值 和ECV 兩 者 都 相 關(guān) 的5 篇[12,15-16,24,26]；有5 篇[15-16,18,22,26]研 究 對 象 為 AL-CA，2 篇[21,24]為ATTR-CA，4 篇[12,19-20,23]同時包括AL 型及ATTR 型，另外1 篇[25]未對CA 進行分型；初始T1 值及ECV 診斷CA的特征資料見表2和表3。

表1 文獻基本資料Tab.1 The basic data in studies included

表2 初始T1值診斷CA的特征資料Tab.2 The characteristics of Native T1 diagnostic CA

表3 ECV診斷CA的特征資料Tab.3 The characteristics of ECV diagnostic CA

圖1 文獻篩選流程圖。Fig.1 Flowchart of literature screening.

2.2 發(fā)表偏倚分析

納入研究質(zhì)量評價結(jié)果見圖2，根據(jù)納入的病例是否具有連續(xù)性，2 篇文獻被認為有較高偏倚風險，3 篇文獻被認為不確定偏倚風險；根據(jù)試驗的結(jié)果判讀是否是在不知曉金標準試驗結(jié)果的情況下進行的，2 篇文獻被認為有較高偏倚風險，10 篇文獻被認為不確定偏倚風險；根據(jù)所有的病例是否都納入了分析，5 篇文獻認為有較高偏倚風險；其余文獻均認為具有低偏倚風險。

圖2 文獻質(zhì)量評價圖。2A：單個文獻評價圖；2B：總結(jié)圖。Fig.2 Risk bias assessment for included studies.2A: Single literature evaluation chart; 2B: Summary.

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗

Spearman 相關(guān)分析顯示初始T1 值和ECV 診斷CA 的P值分別為0.154、0.670，提示均不存在閾值效應(yīng)。結(jié)果顯示，初始T1 值的Sen（I2=41.88%；P=0.090）和Spe（I2=63.84%；P＜0.001）、ECV 的Sen（I2=82.41%；P＜0.001）和Spe（I2=61.30%；P=0.010）差異有統(tǒng)計學意義，采用隨機效應(yīng)模型合并各效應(yīng)值，并繪制SROC曲線。

2.3.2 診斷價值

初始T1 值診斷CA 的Sen合并、Spe合并、PLR合并、NLR合并、DOR合并、AUC 分別為86%（95%CI：82%～89%）、86%（95%CI：80%～91%）、6.2（95%CI：4.2～9.3）、0.16（95%CI：0.12～0.22）、38（95%CI：19～75）、0.92（95%CI：0.90～0.94）；ECV診斷CA的合并Sen合并、Spe合并、PLR合并、NLR合并、DOR合并、AUC 分別為90%（95%CI：83%～94%）、90%（95%CI：83%～94%）、8.8（95%CI：5.3～14.6）、0.11（95%CI：0.07～0.19）、79（95%CI：38～162）、0.95（95%CI：0.93～0.97），見圖3、4。

圖3 初始T1值（3A）與ECV（3B）診斷CA的森林圖。ECV：細胞外容積分數(shù)；CA：心臟淀粉樣變性。Fig.3 Coupled forest plots of native T1 (3A) and ECV (3B) value diagnostic CA.ECV: extracellular volume fraction; CA: cardiac amyloidosis.

圖4 初始T1 值（4A）與ECV（4B）診斷CA 的SROC 曲線。ECV：細胞外容積分數(shù)；CA：心臟淀粉樣變性；SROC：綜合受試者工作特征。Fig.4 SROC curve for the diagnositic performance of native T1 (4A)and ECV (4B) for CA.ECV: extracellular volume fraction; CA: Cardiac amyloidosis; SROC: summary receiver operating characteristic.

2.4 發(fā)表偏倚

采用Stata 16.0 軟件繪制Deek's 漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，初始T1 值和ECV 的P值分別為0.720、0.260，結(jié)果沒有統(tǒng)計學意義，表明發(fā)表偏倚存在可能性較小，見圖5。

圖5 初始T1 值（5A）與ECV（5B）發(fā)表偏倚評價Deek's 漏斗圖。ECV：細胞外容積分數(shù)。Fig.5 Deek's funnel plot to evaluate publication bias of Native T1 (5A)and ECV (5B).ECV: extracellular volume fraction.

2.5 敏感性分析

通過逐一剔除單個文獻的方法進行匯總分析，初始T1 值及ECV 的Meta 分析結(jié)果較前無明顯變化，提示本研究結(jié)果較穩(wěn)健。見圖6。

圖6 初始T1值（6A）與ECV（6B）的敏感性分析。ECV：細胞外容積分數(shù)。Fig.6 Sensitivity analysis of native T1 (6A) and ECV (6B).ECV:extracellular volume fraction.

3 討論

本研究采用Meta 分析方法評估初始T1 值及ECV 對CA 的診斷價值，結(jié)果表明，在診斷CA 的Sen和Spe 方面，初始T1 值與其他模式具有可比性，而ECV診斷CA可以提高準確性，并提供額外的疾病特征，可以為CA 患者制訂治療策略提供參考。與之前的研究相比，本研究同時檢索了中英文數(shù)據(jù)庫，納入的文獻相對更多、更全面，并進一步證明了初始T1值和ECV對早期診斷CA的重要性。

3.1 CMR診斷CA的價值分析

CA 患者預后較差，AL-CA 和ATTR-CA 中位生存期分別為5～73、20～66個月[27-28]，所以檢測和量化心肌淀粉樣蛋白浸潤和心肌反應(yīng)是診斷疾病的重要步驟。CMR 能夠?qū)崿F(xiàn)無創(chuàng)心臟可視化，精確識別淀粉樣變蛋白沉積的部位、范圍及程度[29]，同時還可以對CA進行分型，分析預后及危險因素[30]。LGE是診斷淀粉樣變可能累及心臟的有效方法[31]，以往CMR在CA患者中應(yīng)用的Meta 分析多集中于LGE，但是LGE 分布模式異常對早期CA 患者的提示作用稍弱。T1 mapping技術(shù)能以非侵入性方式檢測心肌病理學的細微變化[32]，能在不使用對比劑時定量評價心肌組織學特征，避免患者腎功能的惡化[11]。KARAMITSOS等[22]研究表明，雖然初始T1 值對間質(zhì)改變沒有較高的Spe，但與健康對照組相比，即使是無心臟病變證據(jù)的全身性淀粉樣變患者的初始T1值也顯著升高。研究[33]發(fā)現(xiàn)，ECV 可量化LGE 上看不到的心肌的變化，ECV可早于LGE或其他CMR模式出現(xiàn)變化前在CA的早期出現(xiàn)改變，所以可通過監(jiān)測ECV 的增加來識別CA 早期。ECV 也能比同期的初始T1 值更準確地反映心肌細胞外間質(zhì)的異常[8,34]，可以作為診斷、疾病監(jiān)測和預后的早期標志物。本研究結(jié)果表明初始T1 值和ECV 的Sen合并、Spe合并分別為86%、86%和90%、90%，與PAN等[35]研究結(jié)果一致，提示初始T1值及ECV 對CA 均具有良好的診斷價值，并且診斷CA的真陽性率較高，但結(jié)果為陰性時不能排除CA。此外，在許多疑似淀粉樣蛋白的患者中，僅需要評估初始T1值就可以簡化CA的診斷，可以避免使用釓對比劑，以保護患者腎臟功能。但相對于初始T1值，ECV的診斷效能更高，這與MARTINEZ-NAHARRO 等[24]研究結(jié)果一致，考慮可能原因為：初始T1值代表組織細胞和細胞外容積的混合信號，不同的磁場強度、掃描設(shè)備、掃描方案、后處理軟件等對初始T1值都有較大的影響，所以難以準確定量。

3.2 本研究局限性

本研究局限性：（1）本研究納入文獻異質(zhì)性較高，但由于CA 的診斷標準、分組類型及提取數(shù)據(jù)軟件的不統(tǒng)一，目前無法根據(jù)某一標準進行亞組分析探討異質(zhì)性來源；（2）納入文獻多為國外單中心研究，缺乏大樣本量、多中心研究，這可能是異質(zhì)性來源；（3）納入文獻中提取數(shù)據(jù)軟件不統(tǒng)一，可能導致選擇偏移。期望在后期的研究中可以納入更多病例、盡可能使用相同的后處理軟件，從而提高納入研究的同質(zhì)性。

4 結(jié)論

綜上所述，初始T1 值和ECV 可以無創(chuàng)性評估CA 患者的心肌組織學特征，對早期CA 具有較高的診斷價值，可作為疑似心臟淀粉樣變患者常規(guī)篩查手段，具有良好的應(yīng)用價值。此外上述結(jié)論還需要更多高質(zhì)量、大樣本研究予以驗證。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：孟莉設(shè)計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；王國輝起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；李文昕、鮑海華獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；鮑海華獲得了青海省省級臨床重點?？平ㄔO(shè)項目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。