劉方圓，高艷，王文先，史榮超，李莎，王錫明,*

0 引言

心肌炎是一種常見(jiàn)的心肌炎癥疾病[1]，可導(dǎo)致心肌收縮舒張功能障礙以及心律失常等。感染是心肌炎最常見(jiàn)的致病因素[2]。心肌炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，輕者可僅表現(xiàn)為呼吸困難或胸痛，無(wú)需特殊治療即可緩解，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心源性休克甚至死亡[3-4]。多達(dá)20%的心肌炎患者會(huì)發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病，并且心肌炎是職業(yè)運(yùn)動(dòng)員心源性猝死的主要原因[5-7]。心臟磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）是一種非侵入性成像技術(shù)，可以準(zhǔn)確評(píng)估心臟功能，檢測(cè)心肌水腫、充血、壞死和纖維化，對(duì)心肌炎的診斷和危險(xiǎn)分層有重要的參考價(jià)值[8-9]。研究表明晚期釓增強(qiáng)（late gadolinium enhancement, LGE）夠反映心肌壞死和纖維化，有助于對(duì)心肌炎患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層[10-12]。然而，大多數(shù)LGE 的研究側(cè)重于分析瘢痕的位置、形態(tài)、范圍和分布，對(duì)左心室心肌整體，特別是非增強(qiáng)區(qū)域的評(píng)估存在局限性[13]。

左心室熵可以量化左心室心肌LGE 圖像信號(hào)分布的異質(zhì)性[14]。一個(gè)具有完全均勻信號(hào)的左心室LGE 圖像的熵值為零，隨著心肌LGE 信號(hào)復(fù)雜程度升高熵值也隨之增加[13]。研究表明，左心室熵是肥厚型心肌病和室性心律失?；颊甙l(fā)生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14-16]。目前尚未有研究評(píng)估左心室熵在心肌炎患者中的預(yù)后價(jià)值。因此，本研究旨在探討左心室熵對(duì)心肌炎患者M(jìn)ACE的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為臨床預(yù)測(cè)和防治心肌炎患者M(jìn)ACE 的發(fā)生提供一定參考價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析自2015 年7 月至2023 年10 月在山東省立醫(yī)院行CMR 檢查且臨床診斷為心肌炎患者56 例，其中男30（53.57%）例，女26（46.43%）例，年齡34.00（23.00～46.50）歲。收集患者心肌酶、心電圖、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等資料并進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間為391（221～835）天。根據(jù)隨訪過(guò)程中是否出現(xiàn)MACE將患者分為預(yù)后不良組（n=14 例）和預(yù)后良好組（n=42 例）。MACE 包括：（1）全因死亡；（2）因心力衰竭再入院；（3）持續(xù)性室性心律失常；（4）心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器植入（implantable cardioverter-defibrillator, ICD）治療。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)山東省立醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：2023-619。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）≥18周歲；（2）符合2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)專(zhuān)家共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]；（3）選擇性冠脈造影或冠脈CTA 檢查排除冠狀動(dòng)脈疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在高血壓性心臟病、冠心病、肥厚型心肌病等其他心臟疾病者；（2）患有自身免疫性疾病、惡性腫瘤或其他急性危重性疾病；（3）從出現(xiàn)心臟癥狀到入院的時(shí)間超過(guò)30 天；（4）CMR 圖像質(zhì)量欠佳者；（5）臨床資料不完整；（6）失訪的患者。

1.2 方法

1.2.1 掃描方案

所有患者均在3.0 T 磁共振掃描儀（MAGNETOM Prisma, Siemens Healthcare, Germany）使用18 通道心臟線圈進(jìn)行檢查。掃描序列包括：（1）電影序列，采用標(biāo)準(zhǔn)的平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)（balanced steady-state free precession, bSSFP）序列采集心底至心尖短軸位及二腔心、三腔心、四腔心層面圖像，翻轉(zhuǎn)角80°，TR 3.26 ms，TE 1.43 ms，層厚7 mm；（2）LGE，在注射0.2 mmol/kg 釓噴酸葡胺（北京北陸藥業(yè)股份有限公司，中國(guó)）10 min 后采用相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)（phase-sensitive inversioin recovery, PSIR）序列進(jìn)行采集，翻轉(zhuǎn)角80°，TR 3.0 ms，TE 1.4 ms，層厚7 mm；（3）T1 mapping，采用模式的改良Look-Locker 反轉(zhuǎn)恢復(fù)（modified look-locker inversion recovery, MOLLI）序列，分別在靜脈注入釓噴酸葡胺前和15 min 后進(jìn)行掃描，采集基底、中層及心尖3 個(gè)短軸層面的Native T1 mapping（翻轉(zhuǎn)角35°，TR 2.77 ms，TE 1.15 ms，層厚8 mm）和Post T1 mapping （翻轉(zhuǎn)角20°，TR 2.44 ms，TE 1.01 ms，層厚8 mm）圖像。

1.2.2 圖像分析

由兩名具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科主治醫(yī)師分析圖像。使用軟件CVI42（version 5.12.1, Circle Cardiovascular Imaging Inc.）利用半自動(dòng)方法逐層勾勒心肌心外膜和心內(nèi)膜輪廓，計(jì)算心功能相關(guān)參數(shù)、LGE 占左心室質(zhì)量百分比（心肌灰度閾值比正常心肌平均信號(hào)強(qiáng)度高5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差判定為L(zhǎng)GE 陽(yáng)性區(qū)域）、native T1 mapping 值、post T1 mapping 值、細(xì)胞外體積（extracellular volume, ECV）值。使用軟件Research Mass（MASS 5.1，Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands）利用半自動(dòng)方法勾勒LGE 短軸位全層圖像的心肌心外膜和心內(nèi)膜輪廓（圖1），并按照公式（1）[13,18]自動(dòng)計(jì)算左心室熵：

圖1 基于心臟磁共振晚期釓增強(qiáng)圖像測(cè)量左心室熵的示意圖。左心室晚期釓增強(qiáng)圖像短軸位（1A）及測(cè)量結(jié)果（1B）。紅色：左心室心內(nèi)膜線；綠色：左心室心外膜線。ROI：感興趣區(qū)；Min：最小值；Max：最大值。Fig.1 Diagrams of left ventricular entropy measurement based on cardiac magnetic resonance late gadolinium enhancement images.Left ventricular late gadolinium enhancement short axis (1A) and measurement results (1B).Red: left ventricular endocardium line; Green: left ventricular epicardial line.ROI: region of interest; Min: minimum; Max: maximum.

其中，P（Xi）代表信號(hào)強(qiáng)度可能分布的概率，Xi代表信號(hào)強(qiáng)度，b代表選擇基數(shù)（軟件默認(rèn)為2）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件和MedCalc 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；不符合正態(tài)分布的變量則以中位數(shù)（四分位間距）表示，并采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析。分類(lèi)資料以例（百分比）表示，采用費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)比較兩組間的差異性。采用生存函數(shù)分析（Kaplan-Meier法，K-M）繪制生存曲線，應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)K-M 曲線。通過(guò)受試者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲線分析，計(jì)算曲線下面積（area under the curve, AUC）分析評(píng)估預(yù)測(cè)價(jià)值、特異度與敏感度，采用DeLong 檢驗(yàn)對(duì)比AUC 的差異。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient, ICC）評(píng)估左心室熵在兩個(gè)觀察者內(nèi)和觀察者間測(cè)量的一致性，ICC＞0.75 說(shuō)明一致性較好。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（雙尾）。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析

經(jīng)過(guò)391（221～835）天隨訪后，14 例患者發(fā)生MACE，其中1例院內(nèi)死亡、3例行ICD治療、6例發(fā)生心衰、4 例發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速。預(yù)后不良組患者胸痛（P=0.037）和暈厥（P=0.044）的發(fā)生率較預(yù)后良好組患者更高。NT-proBNP 水平在預(yù)后良好組和預(yù)后不良組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），其余實(shí)驗(yàn)室及心電圖指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of two groups

2.2 熵與心肌炎預(yù)后的關(guān)系

預(yù)后不良組較預(yù)后良好組有較高的LGE 占左心室百分比（P=0.044）、左心室熵值（P＜0.001）、native T1 mapping 值（P=0.045）以及ECV 值（P=0.022），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的CMR特征Tab.2 Baseline CMR characteristics of two groups

2.3 熵對(duì)心肌炎不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 曲線分析顯示，左心室熵、LGE占左心室百分比、Native T1、ECV、NT-proBNP 預(yù)測(cè)心肌炎患者發(fā)生不良預(yù)后的AUC 分別為0.871、0.681、0.680、0.707、0.760，敏 感 度 和 特 異 度 分 別 為78.6% 和83.2%、78.6% 和33.4%、78.6% 和40.5%、92.9% 和40.5%、78.6%和57.2%，見(jiàn)圖2。DeLong 檢驗(yàn)顯示左心室熵與LGE 占左心室百分比（P=0.045）、Native T1（P=0.039）、ECV（P=0.045）的AUC 值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與NT-proBNP 的AUC 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.221）。以左心室熵預(yù)測(cè)心肌炎患者發(fā)生不良預(yù)后的ROC 曲線得出的最佳界值分類(lèi)做K-M 生存曲線，左心室熵≥7.805 組總體生存率低于左心室熵＜7.805 組（P＜0.001），見(jiàn)圖3A。以NT-proBNP 預(yù)測(cè)心肌炎患者發(fā)生不良預(yù)后的ROC曲線得出的最佳界值分類(lèi)做K-M 生存曲線，NT-proBNP≥864.75 組總體生存率低于左心室熵＜864.75組（P＜0.001），見(jiàn)圖3B。

圖2 預(yù)測(cè)心肌炎患者不良預(yù)后的ROC 曲線。圖3 左心室熵與心肌炎患者預(yù)后的K-M生存曲線。左心室熵心肌炎患者預(yù)后的K-M 生存曲線（3A）及NT-proBNP 心肌炎患者預(yù)后的K-M 生存曲線（3B）。ROC：受試者工作特征；LGE：晚期釓增強(qiáng)；ECV：細(xì)胞外體積；Native T1：增強(qiáng)前T1 值；K-M：生存函數(shù)分析；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原。Fig.2 ROC curve for poor prognosis of patients with myocarditis.Fig.3 K-M survival curves based on left ventricular entropy for prognosis of patients with myocarditis.K-M survival curves based on left ventricular entropy (3A) and NT-proBNP (3B) for prognosis of patients with myocarditis.ROC: receiver operating characteristic; LGE: late gadolinium enhancemen; ECV: extracellular volume; Native T1: T1 value of unenhanced T1 mapping; K-M: Kaplan-Meier; NT-proBNP:N-Terminal pro-brain natriuretic peptide.

2.4 一致性評(píng)估

由兩名具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射學(xué)診斷醫(yī)師測(cè)量左心室熵，觀察者內(nèi)ICC=0.979（P＜0.05）、觀察者間ICC=0.968（P＜0.05），表明在LGE 圖像上測(cè)量左心室熵具有較高的可靠性和良好的重復(fù)性。

3 討論

本研究采用回顧性研究的方法，探討了基于CMR 成像LGE 的心肌信號(hào)強(qiáng)度異質(zhì)性在心肌炎患者預(yù)后中的價(jià)值，結(jié)果顯示：左心室熵較LGE 占左心室百分比、Native T1、ECV 能更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)心肌炎患者的預(yù)后，其敏感度和特異度可達(dá)78.5%、83.2%。這是國(guó)內(nèi)首次通過(guò)左心室熵評(píng)估心肌炎患者預(yù)后的研究。左心室熵能協(xié)助臨床預(yù)測(cè)心肌炎患者不良預(yù)后的發(fā)生，指導(dǎo)臨床盡早做好防治措施，從而改善心肌炎患者的預(yù)后。

3.1 左心室熵與心肌炎患者M(jìn)ACE的相關(guān)性

左心室熵是CMR 的衍生參數(shù)，可以直接評(píng)估整個(gè)左心室心肌LGE 圖像信號(hào)強(qiáng)度的分布情況[13]。一項(xiàng)對(duì)130例擴(kuò)張型心肌病患者隊(duì)列研究顯示，左心室熵是其發(fā)生心律失常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，K-M 生存曲線分析顯示，左心室熵值較高組的患者更需要接受ICD 治療（P=0.03）[13]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，左心室熵值較高的心肌致密化不全的患者更容易發(fā)生主要心血管不良事件（P＜0.001）[19]。本研究證實(shí)不良預(yù)后組的左心室熵值升高（P＜0.001），左心室熵以7.805 為最佳界值，當(dāng)左心室熵≥7.805 時(shí)心肌炎患者有更大的概率發(fā)生MACE（P＜0.001），具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，可指導(dǎo)臨床預(yù)測(cè)心肌炎患者不良預(yù)后的發(fā)生，盡早做好防治措施。近期，ANTIOCHOS等[14]發(fā)現(xiàn)，左心室熵是室性心律失常患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且在LGE 陰性的室性心律失常患者中，左心室熵仍對(duì)不良預(yù)后具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值，這表明左心室熵可識(shí)別心肌紋理中更細(xì)微的差異，能夠?qū)鹘y(tǒng)LGE量化方法進(jìn)行補(bǔ)充。

3.2 左心室熵評(píng)估左心室心肌LGE 圖像信號(hào)分布的異質(zhì)性

左心室熵是半自動(dòng)勾畫(huà)LGE 圖像的左心室心內(nèi)膜和心外膜輪廓后由軟件自動(dòng)計(jì)算的，操作簡(jiǎn)單，不須設(shè)定閾值，并且可避免視覺(jué)判斷的誤差。本研究中左心室熵在觀察者內(nèi)和觀察者之間的測(cè)量均有較好的一致性。LGE 能夠反映心肌壞死和纖維化的位置和范圍[20]。研究表明LGE 的存在以及LGE 占左心室質(zhì)量百分比是心肌炎患者發(fā)生不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且前室間隔LGE 與不良預(yù)后顯著相關(guān)[21-23]。LGE 的量化方法主要包括2、3、4、5、6 或7 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SDs）閾值法、半最大值全寬度（full width at half maximum，F(xiàn)WHM）法和目視量化法[23]。然而，不同觀察者間LGE 的目視結(jié)果會(huì)有差異，因此無(wú)法保證其準(zhǔn)確性。此外，LGE 量化技術(shù)需要纖維化區(qū)域和正常心肌之間存在一定的對(duì)比度[24]，部分心肌炎患者LGE 程度較低，若選取較高的標(biāo)準(zhǔn)差閾值，可能會(huì)低估LGE 的范圍。本研究證明左心室熵對(duì)心肌炎患者發(fā)生MACE 有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，并且DeLong 檢驗(yàn)顯示左心室熵與LGE 占左心室百分比的AUC 值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）。Native T1 mapping和ECV 可以檢測(cè)心肌彌漫性纖維化[25]。研究表明Native T1 mapping和 ECV 對(duì)心肌炎的診斷敏感性和特異性都很高[26-29]。Native T1 mapping可以監(jiān)測(cè)心肌炎的愈合情況，有助于對(duì)心肌炎患者進(jìn)行臨床分期[30]。THAVENDIRANATHAN 等[31]對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎患者進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)78%的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎患者的Native T1 mapping 值升高，且Native T1 mapping 升高的患者更容易發(fā)生MACE。但是，T1 mapping 的掃描層數(shù)有限且其圖像質(zhì)量極易受到運(yùn)動(dòng)偽影的影響[32-33]。此外，磁場(chǎng)強(qiáng)度、采集序列的選擇和患者個(gè)人情況也會(huì)對(duì)T1 mapping 及ECV 產(chǎn)生影響[34]。與 T1 mapping和ECV相比，LGE的掃描時(shí)間更短，空間分辨率和精確度更高。左心室熵有助于補(bǔ)充N(xiāo)ative T1 mapping和ECV在檢測(cè)心肌纖維化方面的不足。

3.3 NT-proBNP與心肌炎患者M(jìn)ACE的相關(guān)性

腦鈉肽前體（pro-brain natriuretic peptide, pro-BNP）主要由心室合成，可排鈉、利尿及拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[35]。在心室擴(kuò)張或超負(fù)荷時(shí)，pro-BNP的分泌量增加并入血分解成BNP、NT-proBNP。心肌炎患者心肌結(jié)構(gòu)、功能以及能量供應(yīng)的破壞，心室內(nèi)血液積聚，心肌負(fù)荷加重，可引起NT-proBNP 水平增加[36-37]。在急性期暴發(fā)性心肌炎患兒的NT-proBNP明顯升高，在恢復(fù)期其N(xiāo)T-proBNP明顯降低[38]。另有研究表明NT-proBNP 是心血管病患者心血管事件及死亡的危險(xiǎn)因素[39-40]。本研究結(jié)果中，預(yù)后不良組患者的NT-proBNP 水平較預(yù)后良好組患者高，且以864.75 為最佳界值，當(dāng)NT-proBNP≥864.75 時(shí)心肌炎患者有更大的概率發(fā)生MACE（P＜0.001），可用于對(duì)心肌炎患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，為后期治療提供幫助。

3.4 局限性

本回顧性研究存在一些局限性：（1）樣本量相對(duì)較小的單中心研究，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究，使研究方案更加完善、結(jié)果更有說(shuō)服力；（2）在丹麥的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中[41]，AM 患者M(jìn)ACE 的發(fā)生率為21.6%，本研究中MACE 的發(fā)生率為25.0%，但由于預(yù)后不良組病例數(shù)量較低，存在過(guò)度擬合數(shù)據(jù)的可能，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證；（3）入組的心肌炎患者均是根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷的，未行心內(nèi)膜心肌活檢。

4 結(jié)論

綜上所述，左心室熵是衡量心肌LGE 圖像信號(hào)強(qiáng)度分布異質(zhì)性的一種客觀且有較高可重復(fù)性的方法，對(duì)心肌炎患者的預(yù)后評(píng)估有一定的參考價(jià)值，能夠提示臨床采取相應(yīng)的臨床決策，以降低心肌炎患者M(jìn)ACE的發(fā)生率。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王錫明設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；劉方圓起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析并解釋本研究的數(shù)據(jù)；高艷、王文先、史榮超、李莎獲取、分析本研究數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；王錫明獲得國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。