徐晶，陳秀玉，尹剛，閆偉鵬，陸敏杰，趙世華

0 引言

心腔內(nèi)血流模式的識(shí)別有助于更好地理解心血管疾病的病理生理過(guò)程，可靠的血流分析更是精準(zhǔn)診療的前提[1]。目前臨床上最常用于血流分析的無(wú)創(chuàng)性影像學(xué)檢查手段主要是彩色多普勒超聲心動(dòng)圖和二維血流（tow-dimensional flow, 2D-Flow）磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技術(shù)。超聲心動(dòng)圖簡(jiǎn)便易行，可快速獲得平面內(nèi)血流的可視化及超聲束方向上的血流分析，而隨心動(dòng)周期不停流動(dòng)的血流是多維多向的，但超聲對(duì)血流的評(píng)估是基于正常血流切面及血管形狀的假設(shè)，且具有實(shí)時(shí)性、聲窗限制及操作者依賴(lài)性，只能計(jì)算單向血流，而缺少三維信息[2-4]；2D-Flow 被認(rèn)為是流量定量的金標(biāo)準(zhǔn)[5]，但同樣只能評(píng)估單個(gè)平面內(nèi)單個(gè)方向的血流束，且在多次屏氣掃描過(guò)程中很難捕捉到峰值血流速度（峰值流速）所在的平面[6]。四維血流（four-dimensional flow, 4D-Flow）MRI 是一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)需使用對(duì)比劑的新興技術(shù)，可以在三個(gè)維度上全面評(píng)估隨時(shí)間而變化的血流，包括血流可視化和全面的定量評(píng)估[7]。然而，由于4D-Flow 掃描技術(shù)普及度不高，數(shù)據(jù)分析相對(duì)復(fù)雜，但大血管形態(tài)直觀，隨心動(dòng)周期產(chǎn)生的位置及形態(tài)變化較小，故而既往的研究主要集中在大血管上[1,8-9]。隨著4D-Flow技術(shù)的不斷突破，其在心腔內(nèi)的應(yīng)用價(jià)值也逐漸受到關(guān)注[1,10-11]，但主要集中在探索4D-Flow對(duì)疾病評(píng)估的先進(jìn)性上[12-16]，而少見(jiàn)對(duì)4D-Flow 在臨床應(yīng)用中魯棒性的評(píng)估[17-21]，尤其是缺乏在不同疾病狀態(tài)的影響下4D-Flow 的可重復(fù)性研究。眾所周知，良好的可重復(fù)性是決定一項(xiàng)新技術(shù)能否成功轉(zhuǎn)化用于臨床常規(guī)診療的關(guān)鍵。因此，本研究擬作為4D-Flow在心腔內(nèi)應(yīng)用的一項(xiàng)先驗(yàn)研究，前瞻性入選一批肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy, HCM）患者評(píng)估其左室流出道（left ventricular outflow tract, LVOT）峰值流速，旨在通過(guò)與臨床常用的無(wú)創(chuàng)性血流評(píng)估技術(shù)進(jìn)行對(duì)比，探究4D-Flow 臨床應(yīng)用的可重復(fù)性及一致性，為進(jìn)一步臨床推廣應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性、橫斷面研究，收集2022 年8 月至2023 年1 月于我院接受心臟MRI 檢查的HCM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2020 美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American Heart Association/American College of Cardiology, AHA/ACC）指南中HCM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]，包括左心室舒張末期最大室壁厚度≥15 mm，基因陽(yáng)性或有家族史者≥13 mm，并排除其他導(dǎo)致心肌肥厚的原因等；（2）電影序列顯示LVOT 狹窄，且高速血流在流速編碼（velocity-encoded, Venc）值為150 cm/s 的2D 相位流速編碼電影上存在失相位表現(xiàn)；（3）患者心臟MRI檢查前后各一周內(nèi)接受了超聲心動(dòng)圖檢查，并評(píng)估了LVOT 靜息狀態(tài)下峰值流速。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心律不齊，合并其他心源性或全身性疾病的患者；（2）患有幽閉恐懼癥或配合不佳，未能完成掃描的患者；（3）4D-Flow 圖像質(zhì)量不佳，無(wú)法進(jìn)行后處理者。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，通過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)文號(hào)：IRB2022-BG-006），所有入選對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 圖像采集

采用3.0 T MRI 掃描儀（美國(guó)GE 醫(yī)療集團(tuán)Discover MR750 和荷蘭Philips 公司Ingenia），由心臟MRI診斷經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生（≥10年，副主任醫(yī)師）和掃描經(jīng)驗(yàn)豐富的技師（≥10 年，中級(jí)工程師）共同配合，取患者仰臥位進(jìn)行心臟掃描。2D-Flow 序列于呼氣末屏氣采集，首先采用平行于LVOT的平面內(nèi)流速編碼電影確定血流狀態(tài)，然后在目測(cè)流速最高處，掃描垂直于血流方向的通過(guò)平面的流速編碼電影，并選用合適的Venc值以確保獲得圖像內(nèi)沒(méi)有混疊效應(yīng)偽影。4D-Flow 序列取斜矢狀位，掃描范圍覆蓋整個(gè)心臟及胸主動(dòng)脈，采用自由呼吸、回顧性心電門(mén)控同步采集數(shù)據(jù)和心臟運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，采用自適應(yīng)笛卡爾采樣自動(dòng)校正重建加速技術(shù)（GE設(shè)備）或并行采集加速技術(shù)（Philips設(shè)備）以縮短掃描時(shí)間。同一患者的2D-Flow和4D-Flow 均在相同設(shè)備和相同狀態(tài)（平掃/增強(qiáng)）下掃描，具體掃描參數(shù)詳見(jiàn)表1。結(jié)合文獻(xiàn)和本研究情況，4D-Flow的Venc值設(shè)為150～250 cm/s[12,23]，同時(shí)使用帶有相位展開(kāi)技術(shù)的后處理軟件進(jìn)行信號(hào)校正后測(cè)量[24]。

表1 2D-Flow和4D-Flow的基本掃描參數(shù)Tab.1 The basic scan parameters of 2D-Flow and 4D-Flow

所有患者于MRI 前后各一周內(nèi)接受至少一次常規(guī)二維及多普勒超聲心動(dòng)圖（EPIQ 7, Philips Healthcare）檢查，取半左側(cè)臥位，心尖五腔心或心尖三腔心切面，同時(shí)顯示LVOT血流顏色最雜亂的部分及其近、遠(yuǎn)端血流，通過(guò)連續(xù)頻譜多普勒測(cè)定收縮期峰值流速，定量評(píng)估LVOT梗阻嚴(yán)重程度。

1.3 圖像分析

使用Circle CVI 42（Version 5.14.2，加拿大）軟件，由2 名具有3 年以上心臟MRI后處理經(jīng)驗(yàn)的住院醫(yī)師以雙盲法對(duì)2D-Flow 和4D-Flow 圖像進(jìn)行后處理分析，其中1 名醫(yī)師于1 個(gè)月后再進(jìn)行一次后處理。2D-Flow 后處理通過(guò)在CVI 相應(yīng)模塊內(nèi)通過(guò)勾畫(huà)感興趣區(qū)、并進(jìn)行背景校正后獲得LVOT 峰值流速；4D-Flow 后處理需要首先劃定感興趣區(qū)、校正偏倚及混疊偽影，然后根據(jù)需要對(duì)心腔進(jìn)行分割，保留部分/全部左房、完整左室及部分升主動(dòng)脈，最后進(jìn)行流速、跡線圖等多種可視化分析，通過(guò)雙平面定位法結(jié)合在可視化圖像上融合高分辨率的左室流出道電影序列輔助定位，獲得LVOT 峰值流速。圖1 為心腔內(nèi)4D-Flow后處理流程示意圖。

圖1 使用Circle CVI 42 進(jìn)行心腔內(nèi)四維血流（4D-Flow）后處理流程示意圖。Fig.1 Schematic diagram of intracardiac four-dimensional flow(4D-Flow) post-processing by Circle CVI 42.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient, ICC）、變異系數(shù)（coefficient of variation, COV）及Bland-Altman分析評(píng)估2D-Flow、4D-Flow 的可重復(fù)性，組內(nèi)/組間COV 則通過(guò)兩次測(cè)量間差異的標(biāo)準(zhǔn)差除以測(cè)量平均值獲得，并以百分比表示[25]。COV 和ICC 按照先前研究[26]使用的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：COV＜10%認(rèn)為可以接受，11%～20%認(rèn)為適度但足夠，＞20%認(rèn)為過(guò)高；ICC＜0.50表示一致性較差，0.50～＜0.75認(rèn)為一致性中等，0.75～0.90 認(rèn)為一致性較好，0.90 以上一致性極好。采用ICC 及Bland-Altman 分析評(píng)估2D-Flow、4D-Flow、超聲心動(dòng)圖間的一致性，并通過(guò)Pearson 相關(guān)性分析評(píng)估三者間的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)r的絕對(duì)值≥0.8 認(rèn)為高度相關(guān)，0.5～＜0.8 認(rèn)為中度相關(guān)，0.3～＜0.5 認(rèn)為低度相關(guān)，＜0.3 時(shí)認(rèn)為基本不相關(guān)。P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共21 例HCM 患者完成全部心臟MRI 及超聲心動(dòng)圖檢查，圖像質(zhì)量均可用于后處理分析。入組患者總體年齡為14～70（46±14）歲，其中男14 例（66.7%），18例（85.7%）患者通過(guò)Philips MRI掃描儀完成掃描。2D-Flow 測(cè)量21 例患者的平均LVOT 峰值流速為（2.3±0.5） m/s，4D-Flow測(cè)量的平均值為（2.8±0.6） m/s，超聲心動(dòng)圖測(cè)量的平均值為（3.5±1.2） m/s，三種技術(shù)的測(cè)量結(jié)果沒(méi)有顯示出一致的變化趨勢(shì)，個(gè)體化變化趨勢(shì)如圖2所示。

圖2 二維血流（2D-Flow）、四維血流（4D-Flow）及超聲心動(dòng)圖測(cè)量下左室流出道峰值流速的個(gè)體化變化趨勢(shì)圖。Fig.2 Individualized changes of peak velocity of left ventricular outflow tract measured by tow-dimensional flow (2D-Flow), four-dimensional flow (4D-Flow) and echocardiography.

2.2 2D-Flow觀察者內(nèi)和觀察者間測(cè)量一致性

同一醫(yī)師通過(guò)2D-Flow 兩次測(cè)量同一患者的LVOT 峰值流速的ICC 及COV 分別為0.999（P＜0.05）和0.5%；不同醫(yī)師測(cè)量同一患者的LVOT峰值流速的ICC 及COV 分別為0.999（P＜0.05）和0.5%。2D-Flow測(cè)量一致性的Bland-Altman分析結(jié)果如圖3所示。

圖3 二維血流（2D-Flow）和四維血流（4D-Flow）測(cè)量左室流出道（LVOT）峰值流速的可重復(fù)性及一致性分析。Fig.3 Repeatability and consistency analysis of peak velocity of left ventricular outflow tract (LVOT) measured by two-dimensional flow (2D-Flow) and four-dimensional flow (4D-Flow).

2.3 4D-Flow觀察者內(nèi)和觀察者間測(cè)量一致性

同一醫(yī)師通過(guò)4D-Flow 兩次測(cè)量同一患者的LVOT峰值流速的ICC及COV分別為0.995（P＜0.05）和2.4%；不同醫(yī)師測(cè)量同一患者的LVOT峰值流速的ICC及COV 分別為0.992（P＜0.05）和2.6%。4D-Flow 測(cè)量一致性的Bland-Altman分析結(jié)果如圖3所示。

2.4 2D-Flow、4D-Flow、超聲心動(dòng)圖間測(cè)量結(jié)果的比較

4D-Flow和超聲心動(dòng)圖測(cè)量的LVOT峰值流速具有中度相關(guān)性（圖3），相關(guān)系數(shù)r為0.574（P=0.006），但一致性較差，ICC 為0.375（P=0.013），Bland-Altman分析結(jié)果如圖4 所示；2D-Flow 和超聲心動(dòng)圖測(cè)量的LVOT 峰值流速間沒(méi)有顯著相關(guān)性（P=0.670，圖4），ICC 為-0.038（P=0.617）；2D-Flow 和4D-Flow 測(cè)量的LVOT 峰值流速亦沒(méi)有顯著相關(guān)性（P=0.567，圖3），ICC為0.102（P=0.287）。

圖4 二維血流（2D-Flow）、四維血流（4D-Flow）與超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室流出道（LVOT）峰值流速的一致性分析。Fig.4 Consistency analysis of peak velocity of left ventricular outflow tract (LVOT) measured by two/four-dimensional flow (two/four D-Flow) and echocardiography.

3 討論

本研究通過(guò)在HCM患者中應(yīng)用磁共振4D-Flow、2D-Flow 及超聲心動(dòng)圖三種影像學(xué)技術(shù)測(cè)量LVOT的峰值流速，發(fā)現(xiàn)4D-Flow可以很好地可視化心腔內(nèi)血流，具有較高的可重復(fù)性，且與超聲心動(dòng)圖具有顯著的一致性。這一發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)4D-Flow 在不同疾病心腔內(nèi)應(yīng)用的研究進(jìn)程，為進(jìn)一步的血流動(dòng)力學(xué)、形態(tài)學(xué)分析及相關(guān)疾病的預(yù)后研究打下基礎(chǔ)。

3.1 4D-Flow的技術(shù)優(yōu)勢(shì)

本研究中的21 例患者在2D-Flow、4D-Flow 及超聲心動(dòng)圖測(cè)量下LVOT峰值流速的變化較為迥異，三種技術(shù)間的一致性也有較大不同，2D-Flow 具有極高的觀察者內(nèi)和觀察者間可重復(fù)性，但卻與4D-Flow和超聲心動(dòng)圖的測(cè)量結(jié)果間不具有顯著一致性。結(jié)合三種技術(shù)的原理及局限性可以在很大程度上解釋以上現(xiàn)象。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖是心腔內(nèi)血流評(píng)估最常用的影像學(xué)工具，它通過(guò)簡(jiǎn)化的伯努利方程計(jì)算峰值流速和平均壓差，不僅可以測(cè)量超聲束方向上的血流速度分量，亦可提供單向血流速度的2D 可視化。然而，由于超聲檢查具有實(shí)時(shí)性，在很大程度上依賴(lài)于操作者的專(zhuān)業(yè)性，尤其是在有限的聲窗下，較難實(shí)現(xiàn)對(duì)可變速度的準(zhǔn)確評(píng)估（即超聲束對(duì)準(zhǔn)）[2-4]。2D-Flow 是心臟MRI 最常用的血流評(píng)估技術(shù)，它通過(guò)相位流速編碼技術(shù)在垂直于2D 血流方向的平面上獲得單個(gè)平面的流速編碼電影序列[6,27]，被認(rèn)為是流量定量的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。然而在臨床應(yīng)用中，由于心臟本身的運(yùn)動(dòng)以及患者前后掃描過(guò)程中可能存在的屏氣幅度的不一致，2D-Flow 往往很難捕捉到峰值流速所在的平面，而這一局限性可以通過(guò)加強(qiáng)患者呼吸配合訓(xùn)練進(jìn)行一定程度的彌補(bǔ)。4D-Flow 與前兩者不同，它可以測(cè)量視野內(nèi)所有空間區(qū)域、任意方向的血流，且允許臨床進(jìn)行回顧性的血流評(píng)估；此外，由于對(duì)視野內(nèi)血流的完整量化，可以避免遺漏感興趣區(qū)內(nèi)的血流束，因此4D-Flow的可視化評(píng)估更有助于識(shí)別復(fù)雜的血流模式[1]。然而，回顧性的血流評(píng)估得益于特定的后處理軟件，在精準(zhǔn)的前提下可以有效縮短患者的檢查時(shí)間，但也不可避免地增加了后處理時(shí)間。

3.2 4D-Flow在心腔內(nèi)應(yīng)用的可重復(fù)性

鑒于4D-Flow的成像優(yōu)勢(shì)，我們期望這項(xiàng)技術(shù)能在國(guó)內(nèi)呈現(xiàn)良好的發(fā)展趨勢(shì)，成為未來(lái)評(píng)估心腔內(nèi)血流的可靠影像學(xué)工具。目前，4D-Flow 顯示出與心臟結(jié)構(gòu)、功能參數(shù)具有密切的相關(guān)性[14]，且已在正常志愿者中被證實(shí)具有良好的掃描-再掃描的可重復(fù)性和穩(wěn)定性[17]；2021 年DEMIR 等[18]通過(guò)多中心的15 例健康志愿者證實(shí)了4D-Flow 具有良好-優(yōu)秀的掃描-再掃描及觀察者內(nèi)、觀察者間可重復(fù)性（ICC≥0.8），但他們也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)不同掃描儀獲得的4D-Flow 參數(shù)可能是不一致的（n=10）[18]，雖然這項(xiàng)研究樣本量有限，但也足以提示我們?cè)诮窈蟮难芯恐袘?yīng)注意使用相同的掃描儀進(jìn)行隨訪。在HCM 患者中，GUPTA 等[19]通過(guò)比較MRI 間接容積法、4D-Flow直接測(cè)量法和超聲心動(dòng)圖評(píng)估二尖瓣反流間的一致性（n=37），發(fā)現(xiàn)間接容積法觀察者間可重復(fù)性有限，4D-Flow 是一種潛在的替代技術(shù)，可以直接定量評(píng)估二尖瓣反流的嚴(yán)重程度，且具有出色的觀察者間和觀察者內(nèi)的可重復(fù)性，與超聲心動(dòng)圖的一致性也更高[19]；另一項(xiàng)國(guó)際多中心較大樣本研究（7 個(gè)中心，140 例）也證明了盡管使用不同的掃描儀和掃描方案，使用自動(dòng)回顧性瓣膜追蹤技術(shù)定量評(píng)估4D-Flow圖像仍具有較高的觀察者內(nèi)和觀察者間一致性[20]。然而，目前國(guó)內(nèi)仍罕見(jiàn)4D-Flow在患有心臟疾病的患者心腔內(nèi)應(yīng)用的可重復(fù)性研究發(fā)表。國(guó)內(nèi)先前的一項(xiàng)探究4D-Flow 可重復(fù)性及一致性的研究聚焦于評(píng)估法洛四聯(lián)癥矯正術(shù)后的肺動(dòng)脈瓣反流情況[21]，而更遺憾的是，另一項(xiàng)探究心腔內(nèi)4D-Flow 評(píng)價(jià)HCM 患者左心室舒張功能可行性的研究中，沒(méi)有指出該技術(shù)的可重復(fù)性[16]。因此，本研究前瞻性納入一批HCM 患者，希望通過(guò)這一較為常見(jiàn)心肌疾患，為4D-Flow在心腔內(nèi)的研究奠定基礎(chǔ)。

3.3 4D-Flow的技術(shù)難點(diǎn)及解決方案

4D-Flow 的掃描和后處理技術(shù)是目前臨床最為關(guān)注的難點(diǎn)。事實(shí)上，4D-Flow 的掃描并不復(fù)雜，結(jié)合心電門(mén)控及膈肌導(dǎo)航技術(shù)，患者可以在自由呼吸狀態(tài)下完成整個(gè)序列的掃描，且在加速成像技術(shù)的支持下[28]，4D-Flow 掃描時(shí)間大大縮短，目前臨床完成一例主動(dòng)脈掃描甚至可在2 min 內(nèi)完成。然而，4D-Flow 的掃描時(shí)間與掃描范圍密切相關(guān)，本研究中進(jìn)行的全心4D-Flow 掃描，亦可在10 min 甚至更短時(shí)間內(nèi)完成。在臨床應(yīng)用時(shí)，建議結(jié)合患者病情，個(gè)性化選擇掃描范圍、定制掃描方案即可大大縮短掃描時(shí)間。4D-Flow 的數(shù)據(jù)處理是心臟MRI 中公認(rèn)的較為復(fù)雜的后處理過(guò)程，但隨著近年來(lái)多樣化分析工具的開(kāi)發(fā)[1,29]，逐步規(guī)范化的后處理流程已在較大程度上改善這一過(guò)程，尤其是人工智能的介入，已經(jīng)被證明不僅可以有效輔助醫(yī)生在后處理時(shí)簡(jiǎn)化對(duì)心腔分割這一復(fù)雜流程，還能有效減輕觀察者間的變異性[30]。但進(jìn)一步建立標(biāo)準(zhǔn)化分析方案、統(tǒng)一工作流程將更加有助于提高效率并提高技術(shù)的可重復(fù)性。此外，本研究中有15 例患者在輸注釓對(duì)比劑之后進(jìn)行4D-Flow 的數(shù)據(jù)采集。增強(qiáng)掃描可以有效提高信噪比，但其帶來(lái)的改善可能因輸注對(duì)比劑后的持續(xù)時(shí)間而異。

3.4 本研究的局限性

本研究為單中心前瞻性研究，樣本量較小，且未對(duì)更多的參數(shù)及掃描-再掃描的可重復(fù)性進(jìn)行研究，因此提供的可重復(fù)性及一致性分析價(jià)值有限，需要更大樣本量、更多病種的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行完善，并能夠進(jìn)一步探究心腔內(nèi)血流形態(tài)學(xué)、動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變特點(diǎn)及臨床意義。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究初步證明了4D-Flow MRI 能夠?qū)崿F(xiàn)心腔內(nèi)血流的可視化，其測(cè)量的左室流出道峰值流速具有很好的可重復(fù)性，且與超聲心動(dòng)圖的測(cè)量結(jié)果具有一定的一致性。作為4D-Flow MRI 在心腔內(nèi)應(yīng)用的先驗(yàn)研究，本研究可為進(jìn)一步探究4D-Flow MRI在不同疾病心腔內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)、形態(tài)學(xué)分析及預(yù)后研究打下基礎(chǔ)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙世華設(shè)計(jì)指導(dǎo)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助；徐晶起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；陳秀玉、尹剛參與了研究方案設(shè)計(jì)，起草了稿件中關(guān)鍵性理論部分；閆偉鵬獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)，參與撰寫(xiě)稿件初稿；陸敏杰獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得高水平醫(yī)院臨床科研青年重點(diǎn)項(xiàng)目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。