周金亮，崔運(yùn)福，張迪鳴，任瑞，狄寧寧，沈善昌，姜興岳，王山山*

0 引言

唾液腺腫瘤約占頭頸部腫瘤的3%～6%[1-2]，80%位于腮腺[3]，以良性腫瘤（benign tumors, BT）中多形性腺瘤（pleomorphic adenomas, PA）和Warthin 瘤（Warthin tumors, WT）最常見[4]，惡性腫瘤（malignant tumors,MT）大約占1/4[5-7]。BT 中，由于PA 局部復(fù)發(fā)的可能性較高，建議采用腮腺淺表切除術(shù)[8]，WT由于惡變的概率較低，可選擇隨訪。然而，惡性腫瘤通常采用更積極的方法，包括全切除腮腺伴或不伴面部神經(jīng)切除[9]。因此術(shù)前正確區(qū)分腮腺腫瘤的亞型對(duì)于治療策略的規(guī)劃至關(guān)重要[10-11]。

腮腺BT 與MT 之間的常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)存在重疊[12-15]。近年來，一些功能MRI 技術(shù)如擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）、擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、動(dòng) 態(tài) 對(duì) 比 增 強(qiáng)（dynamic contrast-enhanced, DCE）MRI、動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling, ASL）等已被報(bào)道可以提高腮腺腫瘤的診斷準(zhǔn)確性[16-19]。DWI提供了與水分子在組織中隨機(jī)微觀運(yùn)動(dòng)相關(guān)的額外定量信息，表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）測(cè)量已被報(bào)道可用于區(qū)分各種器官的良惡性病變，然而，ADC值在區(qū)分腮腺BT和MT方面的效果受到不同亞型腫瘤之間相當(dāng)大的重疊的限制[20-23]。DTI 作為一種先進(jìn)的MRI技術(shù)，提供了有關(guān)三維空間中水分子擴(kuò)散的大小和方向的定量信息，可以提供ADC 和各向異性分?jǐn)?shù)（fraction anisotropy, FA），但關(guān)于DTI鑒別腮腺腫瘤的報(bào)道較少[24]。DCE MRI需要對(duì)比劑注射，不適用于有腎功能障礙或不良反應(yīng)史的患者[25-26]。而ASL技術(shù)無需對(duì)比劑即可進(jìn)行組織灌注的無創(chuàng)定量評(píng)估，即血液中的質(zhì)子被磁性標(biāo)記，用作內(nèi)在示蹤劑以測(cè)量組織血流量，關(guān)于ASL 成像評(píng)估腮腺腫瘤的報(bào)道較少[5,27-28]。然而，因腫瘤異質(zhì)性，這些研究者多采用測(cè)量整個(gè)或幾乎整個(gè)腫瘤的平均腫瘤血流量（tumor blood flow, TBF）和平均ADC值，難以代表腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)最活躍或腫瘤細(xì)胞密度最高的區(qū)域，另外，學(xué)者間研究結(jié)果也存在差異。因此本研究探討聯(lián)合應(yīng)用ASL與DTI生成的多參數(shù)最大腫瘤血流量（maximum tumor blood flow,TBFmax）和最小表觀擴(kuò)散系數(shù)（minimum apparent diffusion coefficient, ADCmin）、FA在區(qū)分腮腺腫瘤的聯(lián)合診斷價(jià)值，旨在幫助臨床醫(yī)師選擇最優(yōu)的治療策略。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2019 年6 月至2023 年11 月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的66 例腮腺腫瘤患者臨床資料，男41 例，女25 例，年齡14～75 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均有病理組織學(xué)檢查結(jié)果；（2）術(shù)前均行3D ASL、DTI及MRI常規(guī)掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有心、腦、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；（2）有嚴(yán)重的精神疾患；（3）腮腺囊性病變，無明確實(shí)性成分；（4）圖像質(zhì)量較差影響分析測(cè)量。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：KT-14。

1.2 MRI檢查方法

本研究所用設(shè)備為3.0 T MRI（美國(guó)GE Discovery MR 750）和8 通道頭部線圈（美國(guó)GE Medical System），所有患者行3D ASL、DTI及常規(guī)MRI序列掃描。ASL-MRI：延時(shí)標(biāo)記時(shí)間 1 525 ms，TR 4 490 ms，TE 10.7 ms，矩陣256×256，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚4 mm，層間距0 mm，掃描時(shí)間4 min 21 s；DTI：TR 8 000 ms，TE minimum，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256，層厚4 mm，層間距0 mm，掃描時(shí)間4 min 24 s；T1WI：TR 462 ms，TE min full，矩陣256×256，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚4 mm，層間距0 mm，掃描時(shí)間2 min 25 s；T2WI-IDEAL：TR 4 129 ms，TE 85 ms，矩陣256×256，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚4 mm，層間距0 mm，掃描時(shí)間2 min 41 s。

1.3 圖像處理及分析

使用GE AW4.6 后處理工作站對(duì)掃描獲得的3D ASL 和DTI 的原始圖像進(jìn)行處理分別獲得TBF 圖和ADC、FA 圖，參考T1 和T2 加權(quán)圖像，將大小為30～50 mm2感興趣區(qū)置于TBF 圖最大信號(hào)區(qū)、ADC 圖最低信號(hào)區(qū)，得到腫瘤的TBFmax 和ADCmin、FA 值，兩名放射科醫(yī)師（分別有10 年和7 年工作經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師）采用雙盲法對(duì)病灶進(jìn)行測(cè)量，取其平均值。一個(gè)月后由醫(yī)師（10 年工作經(jīng)驗(yàn)）再次對(duì)病灶進(jìn)行測(cè)量，分析可重復(fù)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 26.0 和MedCalc 進(jìn)行分析。連續(xù)變量數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient, ICC）以評(píng)估各參數(shù)值的觀察組間及觀察組內(nèi)一致性。ICC 值取0～1之間，若ICC小于0.4，認(rèn)為可重復(fù)性較差；若ICC值大于0.75，認(rèn)為可重復(fù)性較好。使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)（不符合正態(tài)分布）或t檢驗(yàn)（符合正態(tài)分布）比較所有BT 和MT 的TBFmax、ADCmin 和FA 值。P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)對(duì)WT、PA與MT三組腫瘤亞型之間的TBFmax、ADCmin 和FA 值 進(jìn) 行 比 較。P＜0.05 或P＜0.017（Bonferroni校正）認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用MedCalc進(jìn)行受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析各參數(shù)和聯(lián)合有差異的參數(shù)區(qū)分腮腺腫瘤各亞型的能力，使用閾值標(biāo)準(zhǔn)來選擇最佳臨界值，該閾值標(biāo)準(zhǔn)最大化用于預(yù)測(cè)腮腺病變的約登指數(shù)，得到敏感度、特異度。使用DeLong 檢驗(yàn)比較AUC，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一致性檢驗(yàn)

所有腮腺腫瘤患者的TBFmax、ADCmin和FA值在觀察組間及觀察組內(nèi)一致性較高（P＜0.05）（表1）。

表1 腮腺腫瘤患者TBFmax、ADCmin和FA值的一致性檢驗(yàn)Tab.1 The consistency test of TBFmax, ADCmin and FA values in parotid gland tumor patients

2.2 腮腺良惡性腫瘤的各參數(shù)比較

66 例腮腺腫瘤患者中，BT 55 例（WT 15 例，PA 23 例，其他17 例），MT 11 例（腺泡細(xì)胞癌2 例、腺樣囊性癌3 例、黏液表皮樣癌5 例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤1 例）（圖1～3）。BT 的FA 值低于MT，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而BT 和MT 之間的TBFmax、ADCmin差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

圖1 男，55 歲，左側(cè)腮腺Warthin 瘤。1A：TBF 圖；1B：ADC 圖；1C：FA 圖。TBFmax值為224.03 mL/（100 g·min-1），ADCmin 值為0.97×10-3 mm2/s，F(xiàn)A 值為0.11。TBF：腫瘤血流量；ADC：表觀擴(kuò)散擴(kuò)散系數(shù)；FA：各向異性分?jǐn)?shù)；TBFmax：最大腫瘤血流量；ADCmin：最小表觀擴(kuò)散系數(shù)。Fig.1 Male, 55 years old, with Warthin tumor of the left parotid gland.1A: TBF image; 1B: ADC image; 1C: FA image.The TBFmax value is 224.03 mL/(100 g·min-1); The ADCmin value is 0.97×10-3 mm2/s; The FA value is 0.11.TBF: tumor blood flow; ADC: apparent diffusion coefficient; FA: fraction anisotropy; TBFmax: maximum tumor blood flow; ADCmin: minimum apparent diffusion coefficient.

圖2 男，25 歲，右側(cè)腮腺多形性腺瘤。2A：TBF 圖；2B：ADC 圖；2C：FA 圖。TBFmax 值為46.87 mL/（100 g·min-1），ADCmin 值為1.13×10-3 mm2/s，F(xiàn)A 值為0.07。TBF：腫瘤血流量；ADC：表觀擴(kuò)散擴(kuò)散系數(shù)；FA：各向異性分?jǐn)?shù)；TBFmax：最大腫瘤血流量；ADCmin：最小表觀擴(kuò)散系數(shù)。Fig.2 Male, 25 years old, with pleomorphic adenoma of the right parotid gland.2A: TBF image; 2B: ADC image; 2C: FA image.The TBFmax value is 46.87 mL/(100 g·min-1); The ADCmin value is 1.13×10-3 mm2/s; The FA value is 0.07.TBF: tumor blood flow; ADC:apparent diffusion coefficient; FA: fraction anisotropy; TBFmax: maximum tumor blood flow; ADCmin: minimum apparent diffusion coefficient.

圖3 男，58 歲，右側(cè)腮腺高級(jí)別黏液表皮樣癌。3A：TBF 圖；3B：ADC 圖；3C：FA 圖。TBFmax 值 為98.35 mL/（100 g·min-1），ADCmin 值 為1.32×10-3 mm2/s，F(xiàn)A 值為0.10。TBF：腫瘤血流量；ADC：表觀擴(kuò)散擴(kuò)散系數(shù)；FA：各向異性分?jǐn)?shù)；TBFmax：最大腫瘤血流量；ADCmin：最小表觀擴(kuò)散系數(shù)。Fig.3 Male, 58 years old, with high-grade mucoepidermoid carcinoma of the right parotid gland.3A: TBF image;3B: ADC image; 3C: FA image.The TBFmax value is 98.35 mL/(100 g·min-1); The ADCmin value is 1.32×10-3 mm2/s; The FA value is 0.10.TBF: tumor blood flow; ADC: apparent diffusion coefficient; FA: fraction anisotropy; TBFmax: maximum tumor blood flow; ADCmin: minimum apparent diffusion coefficient.

表2 BT、MT患者TBFmax、ADCmin和FA值的比較Tab.2 Comparison of TBFmax, ADCmin and FA values between BT and MT patients

2.3 腮腺腫瘤各亞型之間各參數(shù)比較

WT 的TBFmax 高于MT，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=9.241，P=0.108），PA 的TBFmax 低于MT，WT 的TBFmax 明顯高于PA，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=-13.079，P=0.016；H=22.320，P＜0.001）；WT 與MT 的ADCmin 之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=-5.706，P=0.321），WT、MT 的ADCmin 均明顯低于PA，差異均有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（H=-18.793，P＜0.001；H=13.087，P=0.016）；WT、PA的FA均低于MT，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=-21.449，P＜0.001；H=-13.936，P=0.015），WT與PA的FA之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=7.513，P=0.114）（表3）。

表3 腮腺腫瘤各亞型TBFmax、ADCmin和FA值的比較Tab.3 Comparison of TBFmax, ADCmin and FA values of each parotid tumor subtype

2.4 腮腺腫瘤不同亞型之間各參數(shù)的ROC曲線分析

以FA=0.14 為臨界值區(qū)分BT 與MT 的AUC為0.78，敏感度為81.82%，特異度為70.18%。以72.36 mL/（100 g·min-1）的TBFmax 和1.03×10-3mm2/s的ADCmin 為臨界值區(qū)分WT 和PA 的AUC 分別為0.90、0.85，敏感度分別為94.12%、95.65%，特異度分別為91.30%、82.35%，聯(lián)合TBFmax+ADCmin沒有提高AUC。以64.62 mL/（100 g·min-1）的TBFmax、1.43×10-3mm2/s 的ADCmin 和0.12 的FA 為臨界值區(qū)分PA 與MT 的AUC 分別為0.81、0.78、0.87，敏感度分別為72.73%、100.00%、100.00%，特異度分別為86.96%、60.87%、65.22%，聯(lián)合TBFmax+ADCmin+FA 提高AUC 至0.98，敏感度為100.00%，特異度為86.96%（表4、圖4）。

圖4 各參數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合有差異的參數(shù)鑒別WT、MT 及PA 的受試者工作特征曲線。4A：WT 與MT 之間TBFmax、ADCmin 和FA 的AUC 比較；4B：PA 與MT 之 間TBFmax、ADCmin 和FA 的AUC 比 較；4C：WT 與PA 之 間TBFmax、ADCmin 和FA 的AUC 比較。WT：Warthin 瘤；PA：多形性腺瘤；MT：惡性腫瘤；TBFmax：最大腫瘤血流量；ADCmin：最小表觀擴(kuò)散系數(shù)；FA：各向異性分?jǐn)?shù)；AUC：曲線下面積。Fig.4 Receiver operating characteristic curve of each parameter alone and in combination of different parameters to differentiate WT, MT and PA.4A: Comparison of AUC of TBFmax, ADCmin and FA between WT and MT; 4B: Comparison of AUC of TBFmax, ADCmin and FA between PA and MT; 4C: Comparison of AUC of TBFmax, ADCmin and FA between WT and MT.TBFmax: the maximum tumor blood flow; ADCmin: the minimum apparent diffusion coefficient; FA: fraction anisotropy; WT: Warthin tumor; PA:pleomorphic adenomas; AUC: area under the curve.

表4 腮腺腫瘤的TBFmax、ADCmin和FA的ROC曲線結(jié)果Tab.4 Results of ROC curves of TBFmax, ADCmin and FA in parotid gland tumors

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)FA 有助于區(qū)分腮腺BT 和MT，BT的FA 值低于MT。然而，使用TBFmax和ADCmin還不能區(qū)分腮腺所有BT 和MT，分析原因可能與腮腺BT 亞型種類較多，不同亞型之間其值可能存在較大差異有關(guān)。TBFmax 和ADCmin 可以區(qū)分PA 與WT、MT，PA 的TBFmax 值低于WT 和MT，ADCmin 值高于WT 和MT，但二者均不能區(qū)分WT 與MT。而FA可以區(qū)分WT 與MT，WT 的FA 值低于MT。聯(lián)合TBFmax+ADCmin+FA 相對(duì)于單參數(shù)可以提高鑒別PA與MT的診斷效能。

3.1 ASL對(duì)腮腺腫瘤的診斷價(jià)值

ASL 是一種非侵入性方法，旨在通過測(cè)量動(dòng)脈血液中的被磁性標(biāo)記的氫質(zhì)子來測(cè)量TBF，且在不使用對(duì)比劑的情況下通過TBF 的定量測(cè)量提供了有關(guān)腫瘤血管性的信息[8]。本研究中，腮腺所有BT 和MT 之間的TBFmax 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與研究[20,29]報(bào)道一致，而研究[30]報(bào)道腮腺M(fèi)T 的平均TBF 高于BT 不一致，分析原因可能與腮腺BT 和MT 中的亞型種類較多，其TBF值之間可能存在較大的差異如WT與PA的TBF值有關(guān)。本研究中PA的TBFmax值均低于WT和MT，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，WT的TBFmax值雖高于MT，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與部分文獻(xiàn)報(bào)道[28]相似。然而與部分研究者報(bào)道MT與PA之間TBF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果[29,31-32]不一致，分析原因可能與本研究采用代表腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)最活躍的TBFmax有關(guān)，另外腮腺腫瘤發(fā)病率低，樣本量普遍相對(duì)較少，而且良惡性腫瘤亞型分類較多，因此樣本納入也可能存在差異。理論上因WT 微血管密度較高，MT腫瘤血管形成、動(dòng)靜脈分流、毛細(xì)血管通透性等，而PA 乏血管性[20,27]，因此，WT 的TBFmax 最高，其次為MT，PA 的TBFmax 最低。未來仍需要擴(kuò)充樣本量及多中心研究進(jìn)一步比較各亞型之間的差異。

3.2 DTI對(duì)腮腺腫瘤的診斷價(jià)值

DTI可以確定水分子的微觀運(yùn)動(dòng)，從而識(shí)別由具有不同基質(zhì)和細(xì)胞組成的不同組織，其參數(shù)平均擴(kuò)散率即在x、y 和z 三個(gè)平面方向的擴(kuò)散平均值，等同于ADC 值。FA 表示水分子在微觀結(jié)構(gòu)擴(kuò)散的方向性水平，取決于結(jié)構(gòu)組織取向，并與腫瘤細(xì)胞性質(zhì)和惡性程度呈線性相關(guān)[24,29]。本研究中腮腺所有BT 和MT的ADCmin比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與研究[24,29,33]報(bào)道相一致，然而部分研究[30,34-37]報(bào)道腮腺M(fèi)T 的平均ADC 低于BT，分析原因可能是WT 有相對(duì)較低的ADC，其歸因于上皮細(xì)胞增殖和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)引起的高細(xì)胞成分，PA 有較高的ADC 值歸因于黏液樣和軟骨樣基質(zhì)相對(duì)豐富[24]，研究結(jié)果存在差異可能與腮腺腫瘤亞型種類所占比例不同有關(guān)。然而，BT 和MT 的FA 值之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與研究[24,38]報(bào)道MT 的FA 值顯著高于BT 相一致。本研究中采用代表腫瘤細(xì)胞密度最高的ADCmin 可以區(qū)分PA 和WT 以及PA 和MT，但仍不能區(qū)分WT 和MT，與研究[8]報(bào)道結(jié)果相一致，分析原因與WT 上皮細(xì)胞增殖和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)引起的高細(xì)胞成分，PA 黏液樣和軟骨樣基質(zhì)相對(duì)豐富，MT腫瘤細(xì)胞數(shù)量較多有關(guān)。FA值可以區(qū)分WT 和MT 以及PA 和MT，但不能區(qū)分WT 與PA，與研究[24]報(bào)道一致，表明MT 的FA 值高于WT和PA，反映MT細(xì)胞向各個(gè)方向生長(zhǎng)速度的不一致性，腫瘤組織中的擴(kuò)散各向異性受到包括細(xì)胞外與細(xì)胞內(nèi)空間比、細(xì)胞外基質(zhì)和血管等因素的影響[24]。

3.3 聯(lián)合ASL和DTI對(duì)腮腺腫瘤的診斷價(jià)值

多參數(shù)MRI分析有助于充分利用各參數(shù)優(yōu)勢(shì)增加正確診斷疾病的信心。本研究聯(lián)合應(yīng)用有差異的參數(shù)鑒別診斷腮腺腫瘤，結(jié)果顯示，與單參數(shù)比較，聯(lián)合TBFmax和ADCmin、FA區(qū)分PA與MT的診斷效能顯著提高，AUC 提高至0.98；然而，聯(lián)合TBFmax 和ADCmin 區(qū)分WT 與MT 的診斷效能并未進(jìn)一步提高，這可能與部分WT 表現(xiàn)出低至中等TBF[29]有關(guān)，另外也可能與本文MT 亞型種類較多，各亞型之間TBFmax 存在一定差異有關(guān)。因此，未來仍需繼續(xù)納入更多樣本量來積累MT的病例數(shù)，進(jìn)一步分析比較。最后，臨床工作中可以使用FA區(qū)分腮腺BT包括WT、PA與MT；因部分PA細(xì)胞密度高呈低至中等ADC，與WT、MT 存 在 重 疊[29]，這 時(shí) 可 以 使 用TBFmax 和ADCmin共同區(qū)分PA與WT以及PA與MT。

3.4 本研究的局限性

本研究的局限性是樣本量較少，尤其是MT，而且BT 和MT 亞型種類較多，不同亞型之間各參數(shù)值可能存在一定的差異，當(dāng)綜合比較BT 和MT 時(shí)因各參數(shù)值的均化，可能造成差異的不顯著性。未來繼續(xù)擴(kuò)充樣本量，進(jìn)一步比較各亞型之間的差異。

4 結(jié)論

總之，使用DTI 和ASL 生成的多參數(shù)FA 有助于鑒別診斷腮腺BT 和MT，TBFmax、ADCmin 有助于鑒別WT 和PA。三者聯(lián)合可顯著提高區(qū)分PA 與MT的診斷性能。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王山山設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；周金亮起草和撰寫稿件，獲取、分析及解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件的重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；崔運(yùn)福、張迪鳴、任瑞、狄寧寧、沈善昌、姜興岳獲取及分析本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；周金亮獲得了濱州醫(yī)學(xué)院科研計(jì)劃與科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。