韓濤，劉顯旺，蔣健，周鳳瑜，董文潔，張斌，周俊林

0 引言

腦膜瘤是第二常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[1]，發(fā)病率僅次于膠質(zhì)瘤，占所有腦腫瘤的39%[2]，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性腫瘤的53.4%[3]。腦膜瘤有15個組織學亞型，不同級別、不同亞型的腦膜瘤的治療方式和預后存在很大差異[4]。非典型腦膜瘤（atypical meningioma, AtM）屬于世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO） 2 級腦膜瘤，其惡性程度較高，切除后放療是主要的治療方式[5-6]。相比之下，血管瘤型腦膜瘤（angiomatous meningioma, AnM）是WHO 1級腦膜瘤，單純手術切除后預后良好，10年總生存率＞90%[7-8]。此外，AnM 血供極其豐富，術前栓塞可有效預防術中出血和降低術后復發(fā)率等并發(fā)癥的發(fā)生，提高可切除性[9]。因此，術前準確區(qū)分AnM和AtM 對于制訂手術計劃和改善患者的預后至關重要。然而，常規(guī)的結構MRI特征（腫瘤形狀、位置、腫瘤強化模式、瘤周水腫等）對AtM 與AnM 的鑒別診斷不具有特異性。T1WI 增強直方圖分析是一種客觀、定量的方法，可以提取腫瘤內(nèi)部肉眼不可見的微觀結構信息，能更好地反映腫瘤組織學特征的空間異質(zhì)性。既往研究表明該方法在腦腫瘤鑒別診斷、分級預測和評估預后等方面具有良好的應用價值[10-14]。因此，本研究擬探討基于T1WI 增強的直方圖分析在AnM和AtM鑒別診斷中的價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2018年1月至2021年12月就診于蘭州大學第二醫(yī)院的106例AnM 和AtM 患者的臨床、影像及病理資料。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)蘭州大學第二醫(yī)院倫理審查委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2023A-169。納入標準：（1）手術切除后病理診斷為AtM或AnM，臨床、影像和病理資料完整；（2）患者在腦膜瘤切除術前1 周均接受了MRI檢查。排除標準：（1）術前接受了放化療、靶向治療或者其他治療的腦膜瘤患者；（2）MRI圖像質(zhì)量不佳或者序列不全。最終，本研究共納入30 例AnM[男7例，女23例，年齡（54.67±10.57）歲]和40例AtM患者[男16例，女24例，年齡（52.50±9.62）歲]。

1.2 檢查方法

術前頭部MRI 平掃和增強圖像均由德國西門子Verio 3.0 T 超導MRI 掃描儀掃描獲取，患者處于仰臥位。T1WI掃描參數(shù)：TR 550 ms，TE 11 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣256×256；T2WI 掃描參數(shù)：TR 2 200 ms，TE 96 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣256×256，激勵次數(shù)為2；增強掃描注射對比劑二乙基三氨基戊乙酸釓（Gd-DTPA 0.1 mmol/kg），注射對比劑后1 分鐘開始掃描，獲得軸位、矢狀位和冠狀位增強T1WI。

1.3 常規(guī)MRI特征分析

所有入組的腦膜瘤患者的常規(guī)MRI 征象由2 名放射科醫(yī)生（醫(yī)生A 和B 分別有8 和10 年的工作經(jīng)驗）采用雙盲法獨立評估以下常規(guī)MRI 特征：（1）腫瘤位置（顱底、非顱底）；（2）腫瘤壞死（有、無）；（3）強化模式（均勻、不均勻）；（4）腫瘤形狀（類圓形、不規(guī)則形）；（5）瘤周水腫（無或輕度、中或重度）。如有分歧經(jīng)協(xié)商后達成一致。

1.4 圖像分析

將所有入組患者的MRI圖像調(diào)整至相同的窗寬窗位后從PACS 工作站上以DICOM 格式導出，由兩名經(jīng)驗豐富的放射科主治醫(yī)生（分別具有8 年和10 年工作經(jīng)驗）分別使用MaZda 軟件（http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/）在軸位T1WI增強圖像上采用雙盲法沿著腫瘤強化區(qū)的邊緣逐層勾畫并進行直方圖分析[6]，最終結果為兩位放射科醫(yī)生測量的平均值。在勾畫感興趣體積（volume of interest, VOI）時，盡量避開腫瘤內(nèi)肉眼可見的壞死囊變和出血區(qū)。手動勾畫的VOI 用紅色填充，并生成以下直方圖參數(shù)：平均值、變異度、偏度、峰度和第1、10、50、90、99百分位數(shù)。AnM 和AtM 組典型病例及其直方圖如圖1、2所示。

圖1 男，46 歲，左側額顳部血管瘤型腦膜瘤。1A：軸位T1WI平掃圖；1B：軸位T1WI增強圖；1C：軸位T1WI增強上勾畫的ROI以紅色填充；1D：ROI的直方圖分析；1E：梭形、胖梭形瘤細胞束狀、旋渦狀排列，胞核圓形、卵圓形，無明顯異型性，核分裂象少見，偶見砂粒體，部分區(qū)域見增生小血管，腫瘤周圍粘連少量腦組織（HE ×100）。 圖2 女，49 歲，右側大腦鐮旁非典型腦膜瘤。2A：軸位T1WI 平掃圖；2B：軸位T1WI 增強圖；2C：軸位T1WI 增強上勾畫的ROI 以紅色填充；2D：ROI的直方圖分析；2E：腫瘤細胞呈束狀、漩渦狀排列緊密，核輕度異型（HE ×200）。ROI：感興趣區(qū)。Fig.1 A 46-year-old male patient with angiomatous meningioma on the left frontotemporal region.1A: Axial T1WI image; 1B: Axial T1WI - contrast enhanced image; 1C: ROI outlined on axial T1WI - contrast enhanced filled in red; 1D: Histogram analysis of ROIs; 1E: Spindle-shaped, fat spindle-shaped tumour cells arranged in bundles and whirlpools, with rounded or ovoid nuclei, no obvious heterogeneity, rare nuclear schizophrenia, occasional granulomas, hyperplasia of small blood vessels in some areas, and a small amount of brain tissue adhering to the periphery of the tumor (HE ×100).Fig.2 A 49-year-old female patient with atypical meningioma on the right side of the falx.2A: Axial T1WI image; 2B: Axial T1WI-contrast enhanced image; 2C: ROI outlined on axial T1WI-contrast enhanced filled in red; 2D: Histogram analysis of ROIs; 2E: Tumor cells are tightly packed in fascicles and swirls, with mildly heterogeneous nuclei (HE ×200).ROI: region of interest.

1.5 統(tǒng)計學方法

SPSS 25.0和MedCalc 19.1統(tǒng)計軟件用于本研究數(shù)據(jù)分析。分類變量用卡方檢驗比較；所有直方圖參數(shù)均用均數(shù)±標準差或中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）的形式表示，符合正態(tài)分布者組間差異以獨立樣本t檢驗比較，非正態(tài)分布組間差異以Mann-WhitneyU檢驗比較。通過繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic, ROC）評估平均值、第1 百分位數(shù)、第10 百分位數(shù)、第50 百分位數(shù)、腫瘤壞死以及腫瘤壞死+融合直方圖參數(shù)在術前鑒別AnM 和ATM的價值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 AnM和AtM組間一般資料和常規(guī)MRI特征的比較

AnM 和AtM 組間一般資料和常規(guī)MRI 特征的比較如表1 所示。性別及年齡在兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.142、P=0.375）。腫瘤壞死（P=0.001）在兩組間差異具有統(tǒng)計學意義，而位置、形狀、強化模式和瘤周水腫在兩組間差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 AnM和AtM組間一般資料和常規(guī)MRI特征的比較Tab.1 Comparison of general data and conventional MRI features between AnM and AtM groups

2.2 AnM和AtM組間直方圖參數(shù)的比較

AnM 和AtM 各直方圖參數(shù)的值如表2 所示。AnM 組直方圖參數(shù)中的平均值（P=0.003）和第1（P＜0.001）、第10（P=0.001）、第50 百分位數(shù)（P=0.009）均大于AtM 組，且各參數(shù)間差異均具有統(tǒng)計學意義；而AnM 和AtM 組間變異度、偏度、峰度和第90、99 百分位數(shù)的差異均不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 AnM和AtM組間直方圖參數(shù)的比較Tab.2 Comparison of histogram parameters between AnM and AtM groups

2.3 常規(guī)MRI特征和直方圖參數(shù)的ROC曲線分析

AnM 和AtM 組間差異具有統(tǒng)計學意義的常規(guī)MRI 特征和直方圖參數(shù)的比較如表3 和圖3 所示。ROC分析結果表明，腫瘤壞死以及直方圖參數(shù)中的平均值和第1、10、50 百分位數(shù)在術前鑒別AnM 和AtM中均顯示出較高的診斷效能，其中腫瘤壞死+融合直方圖參數(shù)對二者的鑒別診斷效能最優(yōu)，其曲線下面積（area under the curve, AUC）、敏感度、特異度、準確率、陽性預測值和陰性預測值分別為0.858（95%置信區(qū)間：0.753～0.930）、95.00%、66.67%、82.86%、79.20%和90.90%。

圖3 腫瘤壞死和T1WI 增強直方圖參數(shù)術前鑒別診斷AnM 和AtM 的ROC 曲線，腫瘤壞死+融合直方圖參數(shù)鑒別診斷效能最佳，AUC 值為0.858。AnM：血管瘤型腦膜瘤；AtM：非典型腦膜瘤；ROC：受試者工作特征；AUC：曲線下面積。Fig.3 ROC curve for preoperative discrimination AnM from AtM with enhanced T1-weighted histogram parameters and tumor necrosis, and the tumor necrosis + combined histogram parameters showed the best diagnostic performance with an AUC of 0.858.AtM: atypical meningioma; AnM: angiomatous meningioma; ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

3 討論

本研究基于結構MRI 特征及T1WI 增強圖像直方圖分析術前鑒別AnM和AtM，結果表明腫瘤壞死、平均值和第1、10、50 百分位數(shù)在兩組間差異具有統(tǒng)計學意義，當聯(lián)合腫瘤壞死和融合直方圖參數(shù)時對二者的鑒別診斷效能最優(yōu)，為腦膜瘤患者治療方案的選擇和術后管理提供了指導依據(jù)。目前，據(jù)我們所知，本研究是首次利用T1WI增強的直方圖分析術前鑒別AnM和AtM的研究。

3.1 MRI結構特征鑒別AnM和AtM的價值

本研究結果表明，腫瘤壞死是唯一可以鑒別AnM 和AtM 的結構MRI 特征，這與既往研究結果[15]不相符，一種可能的解釋是相比于AnM，AtM 是最常見的WHO 2級腦膜瘤，腫瘤細胞增殖更加活躍，容易導致腫瘤生長缺血缺氧，發(fā)生壞死的概率明顯增加。與既往研究[16]結果不同的是瘤周水腫在兩組間差異不具有統(tǒng)計學意義，這可能與血供豐富的AnM 易導致血管內(nèi)皮生長因子過表達，刺激瘤周腦水腫的發(fā)生有關，最終導致AnM 表現(xiàn)出與AtM 相似的瘤周水腫[15]。此外，強化模式和形狀等基本特征在兩組間也是重疊的，這可能與本研究相對較小的樣本量有關。

3.2 T1C直方圖參數(shù)鑒別AnM和AtM的價值

MRI 檢查是術前診斷和術后積極監(jiān)測期間成像的金標準，并提供了腫瘤大小，位置和鄰近軟組織結構的侵犯等必要信息[17]。相比擴散加權成像、動態(tài)磁敏感對比增強、擴散張量成像等先進且復雜的功能性MRI 方法，T1WI 增強掃描是腦腫瘤MR 檢查的常規(guī)序列，操作簡單、掃描時間短，不僅能夠清晰顯示解剖結構和病灶內(nèi)部特征，并在一定程度上還可以反映病灶的血供和血腦屏障破壞情況[18-19]。全體積直方圖分析是紋理分析最常用的一種方法，消除了放置不同的ROI 導致的采樣偏倚，可以自動、無創(chuàng)地從勾畫的整個VOI 中提取與腫瘤組織特征相關的定量信息，為腦腫瘤的診斷提供更為豐富、深層次的信息[20-23]。我們的研究表明，AnM 組直方圖參數(shù)的平均值、第1 百分位數(shù)、第10 百分位數(shù)、第50 百分位數(shù)均顯著高于AtM 組，這主要與AnM 的組織成分有關，AnM 最大的特征是血管占腫瘤體積的50%以上，其血供豐富可能是產(chǎn)生上述結果的主要原因。AnM 屬于WHO 1 級，AtM 為WHO 2 級腦膜瘤，本研究結果發(fā)現(xiàn)AnM 的平均和第1、10、50、90、99 百分位數(shù)均高于AtM，與LI等[24]的研究結果相似。劉顯旺等[25]發(fā)現(xiàn)T1WI 增強直方圖分析在預測腦膜瘤腦侵犯方面具有重要價值，腦侵犯組的直方圖參數(shù)大于非腦侵犯組，且以第1 百分位數(shù)的預測性能最佳。王寶龍等[26]基于2D T1 增強直方圖紋理分析對17 例孤立性纖維性腫瘤/血管周細胞瘤（solitary fibrous tumors/hemangiopericytoma, SFT/HPC）與29 例AnM 進行鑒別診斷，結果發(fā)現(xiàn)標準差對二者的鑒別效能最優(yōu)，其AUC、敏感度和特異度分別為0.816、58.1%和100%，經(jīng)多參數(shù)聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，標準差和平均值結合的診斷效能進一步提高。張蕊等[27]對33 例腦室內(nèi)腦膜瘤和24例脈絡叢乳頭狀瘤進行T1加權增強成像全域直方圖分析，9 個提取的直方圖參數(shù)中，第10 百分位數(shù)和峰度具有較高診斷效能，二者聯(lián)合的AUC 可提高至0.88，敏感度和特異度為87.50%和81.80%。

直方圖參數(shù)中的變異度反映數(shù)據(jù)的離散程度[28-30]，偏度和峰度描述了直方圖曲線的形狀分布，主要反映腫瘤的異質(zhì)性[31]。此外，這幾個參數(shù)往往與腫瘤的惡性程度相關，因此可作為評價預后的獨立因素。先前的研究顯示[24]，與典型腦膜瘤相比，非典型或惡性腦膜瘤的峰度和偏度更高。GIHR等[10]研究發(fā)現(xiàn)，偏度與腦膜瘤Ki-67 的表達呈顯著相關，并已被證明是鑒別低級別和高級別腦膜瘤和評估腫瘤復發(fā)風險的一個有價值的分子標志物。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)變異度、偏度和峰度在兩組間差異不具有統(tǒng)計學意義，這可能與AnM 具有一定潛在的侵襲性有關，也有可能與本研究的樣本量相對不足相關。

3.3 本研究的局限性

首先，本研究為樣本量相對較少的回顧性研究，多中心、前瞻性的數(shù)據(jù)有待于進一步驗證。此外，本研究受軟件所限，研究的直方圖參數(shù)單一，缺乏對熵和能量值等參數(shù)的研究，在今后的研究中，應借助人工智能的方法結合多序列MRI 圖像進行進一步的研究。

4 結論

綜上所述，本研究結果表明，常規(guī)MRI 特征和T1WI 增強直方圖分析能在術前無創(chuàng)鑒別AnM 和AtM，其中腫瘤壞死+直方圖參數(shù)對二者的鑒別效能最高，對手術方案的選擇和治療策略的制訂具有重要臨床價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：周俊林設計本研究的方案，對稿件重要的智力內(nèi)容進行了修改，獲得了國家自然科學基金面上項目、甘肅省科技計劃項目和中華國際醫(yī)學交流基金會-SKY 影像科研基金的資助；韓濤起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；劉顯旺、蔣健、周鳳瑜、董文潔和張斌獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要的智力內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。