周曉黎, 舒 磊, 楊 林, 楊 健, 廖 艷, 時昭紅

武漢市第一醫(yī)院消化內(nèi)科,武漢 430022

根除幽門螺桿菌后胃癌是指根除幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)1年以上被發(fā)現(xiàn)的胃癌,包括根除幽門螺桿菌后發(fā)生的胃癌和根除幽門螺桿菌前發(fā)生的、但是在根除幽門螺桿菌后被發(fā)現(xiàn)的胃癌[1]。多項指南[2-3]指出對于病變大小和部位適合整塊切除的早期胃癌(early gastric cancer,EGC)患者接受內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)后的生存率不低于外科手術(shù),術(shù)后生活質(zhì)量卻明顯提高[4]。根除幽門螺桿菌后發(fā)現(xiàn)的早期胃癌具有不同于周圍黏膜的微結(jié)構(gòu),但規(guī)整性缺失不明顯的內(nèi)鏡特征。因此,在根除幽門螺桿菌的黏膜背景下發(fā)現(xiàn)與診斷早期胃癌是一項具有挑戰(zhàn)性的工作,且對于根除幽門螺桿菌后早期胃癌浸潤深度的判斷需要更多臨床經(jīng)驗的積累,為獲得及早治療的時機(jī)和治療方式的選擇提供依據(jù)。

本文旨在通過回顧性分析病例的方法研究超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound,EUS)結(jié)合聯(lián)動成像技術(shù)(linked color imaging,LCI)/藍(lán)激光成像技術(shù)(blue laser imaging,BLI)放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy,ME)判斷根除幽門螺桿菌后早期胃癌浸潤深度的準(zhǔn)確性及其影響因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2023年6月于武漢市第一醫(yī)院就診且資料完整的根除幽門螺桿菌后早期胃癌患者91例,其中5例患者同時存在兩處病變,共計96處病灶。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者1年前經(jīng)H.pylori根除治療,經(jīng)13C-UBT或14C-UBT檢測結(jié)果為陰性。②術(shù)前均行超聲內(nèi)鏡及聯(lián)動成像技術(shù)/藍(lán)激光成像技術(shù)-放大內(nèi)鏡(LCI/BLI-ME)檢查,評估病變浸潤深度。③患者接受內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)或外科手術(shù)治療,以術(shù)后病理學(xué)檢查為判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 主要器材

日本富士能(FUJINON)VP-7000主機(jī)、LASEREO激光內(nèi)窺鏡系統(tǒng);日本Olympus公司EG-760Z、CV-290主機(jī)和GIf-H260、GIF-Q290內(nèi)鏡,EU-ME2(探頭頻率5～20 MHz),黑帽(MAJ-1990)。

1.3 方法

1.3.1 LCI/BLI-ME檢查 固定黑帽后白光內(nèi)鏡檢查模式進(jìn)鏡至十二指腸降部,切換LCI模式退鏡觀察。通過黏膜色澤對比強(qiáng)化,如果呈現(xiàn)出紫、紅、黃不規(guī)則混合顏色的區(qū)域,則考慮癌性病變。進(jìn)一步結(jié)合BLI-ME模式觀察,對可疑病灶使用BLI-bright、BLI模式進(jìn)行低倍、高倍放大觀察,通過對病變區(qū)域是否有明顯的邊界線(boundary line,DL)、黏膜微血管(microvascular pattern,MV)和(或)表面微結(jié)構(gòu)(microsurface pattern surface,MS)與周圍黏膜的異同,判斷是否為早期胃癌[5]。

1.3.2 EUS檢查超聲探頭頻率 選用5～20 MHz。正常胃壁EUS圖像從內(nèi)向外可分為5層,依次為:黏膜與水界面的反射波及黏膜淺層、黏膜肌層、黏膜下層、固有肌層、漿膜層[6]。EUS掃查中,若病變侵犯第1～2層且第3層高回聲線連續(xù)完整,判定病灶浸潤深度為uT1a,對應(yīng)病理組織學(xué)分期pT1a。若第3層高回聲線出現(xiàn)中斷、呈楔形改變或拱形隆起改變,第4層低回聲線連續(xù)完整,判定病灶浸潤深度為uT1b,對應(yīng)病理組織學(xué)分期pT1b[7]。

1.4 病理學(xué)檢查分期

所有病例均行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療或手術(shù)治療,進(jìn)行組織病理學(xué)檢查,以術(shù)后組織病理學(xué)檢查分期為判斷標(biāo)準(zhǔn),確定病變浸潤深度。

1.5 觀察指標(biāo)

收集患者的臨床資料,包括患者的性別、年齡、早期胃癌病灶發(fā)生的部位、大小、超聲內(nèi)鏡的診斷結(jié)果,術(shù)后病理組織學(xué)報告等。統(tǒng)計早期胃癌發(fā)生的部位依照日本第13版《胃癌處理規(guī)約》(1999年)分別以U、M、L代替胃的上、中、下三區(qū),超聲診斷分別為病灶浸及黏膜層、黏膜下層,分別統(tǒng)計出病灶例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,計數(shù)資料采用χ2檢驗,率的比較和單因素分析采用χ2檢驗,多因素分析采用Logistic回歸。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。診斷效能的統(tǒng)計學(xué)描述采用靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度表示;超聲內(nèi)鏡的診斷結(jié)果與術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗,計算Kappa值。一致性結(jié)果分為5級:0.81～1.0為良好,0.61～0.80為較好,0.41～0.60為中等,0.21～0.40為一般,0～0.20為極低。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本資料

本次研究根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),共納入符合要求的臨床病例91例,其中男性例數(shù)為54例(59.34%),女性例數(shù)為37例(40.66%),所有患者的平均年齡為(61.5±10.7)歲。5例患者均有2處早癌病灶,共計病灶96處。

2.2 根除幽門螺桿菌后胃黏膜在內(nèi)鏡下的特征性表現(xiàn)

幽門螺桿菌根除后胃黏膜非活動性急性炎癥消退,黏膜發(fā)紅腫脹趨于緩和,胃竇部多有腸化生表現(xiàn),多呈地圖樣發(fā)紅改變(圖1A1),LCI觀察胃竇部黏膜色澤對比度明顯,呈現(xiàn)紫紅色地圖狀改變(圖1A2),BLI觀察胃竇部地圖樣病灶呈現(xiàn)茶色改變(圖1A3)。在胃體大彎側(cè)可見點狀發(fā)紅改變(圖1B1),LCI觀察胃竇體交界處萎縮界限較模糊,較白光更顯色澤上的差異(圖1B2),BLI觀察胃體部可見茶色背景黏膜(圖1B3),均為根除幽門螺桿菌后胃黏膜在內(nèi)鏡下的特征性表現(xiàn)。

A1:白光內(nèi)鏡下胃竇部呈地圖狀發(fā)紅改變;A2:LCI觀察胃竇黏膜色澤對比度明顯,呈現(xiàn)紫紅色地圖狀改變;A3:BLI觀察胃竇部地圖樣病灶呈現(xiàn)茶色改變;B1:白光內(nèi)鏡下胃體部充氣后皺襞展平,可見點狀發(fā)紅;B2:LCI觀察胃竇體交界處萎縮界限較模糊,較白光更顯色澤上的差異;B3:BLI觀察胃體部可見茶色背景黏膜

2.3 根除幽門螺桿菌后早期胃癌在LCI/BLI-ME下的特征性表現(xiàn)

本研究顯示根除幽門螺桿菌后早期胃癌病灶在胃M區(qū)多見,共有43處,占44.8%;3 cm以內(nèi)病灶共80處,占83.3%,多呈現(xiàn)斑片狀發(fā)紅或地圖樣發(fā)紅。根除幽門螺桿菌后胃黏膜在內(nèi)鏡下具有特征性的表現(xiàn)。如圖為一例白光內(nèi)鏡下肉眼觀察到的混合型(表面隆起型并表面凹陷型,0-Ⅱa+Ⅱc)顏色發(fā)紅的病灶(圖2A),在LCI模式下呈現(xiàn)“紫包黃”改變(圖2B),這是存在于黏膜表層且伴有擴(kuò)張的腫瘤病灶表現(xiàn),與周圍組織分界線(DL)不清晰是根除幽門螺桿菌后的黏膜背景表現(xiàn)。BLI-bright觀察病灶呈茶褐色改變,可見白區(qū)的增寬(圖2C),BLI弱放大觀察病灶呈茶褐色改變,黃色線為DL,可見腺管結(jié)構(gòu)的紊亂(圖2D),BLI中放大觀察病灶呈茶褐色改變,可見藍(lán)色標(biāo)不規(guī)則表面微結(jié)構(gòu)(IMSP)及紅色標(biāo)不規(guī)則表面微血管(IMVP),白色標(biāo)為白球征(white globe appearance,WGA),為腫瘤病變的特異性內(nèi)鏡圖像(圖2E),BLI強(qiáng)放大觀察病灶中央結(jié)構(gòu)完全消失,其中摻雜扭曲的MV(圖2F)。

A:白光觀察病灶呈0-Ⅱa+Ⅱc改變,表面略發(fā)紅;B:LCI觀察病灶呈“紫包黃”改變,黃色線為DL,發(fā)紅,DL顯示不清;C:BLI-bright觀察病灶呈茶褐色改變,黃色線為DL,可見白區(qū)的增寬;D:BLI弱放大觀察病灶呈茶褐色改變,黃色線為DL,可見腺管結(jié)構(gòu)的紊亂;E:BLI中放大觀察病灶呈茶褐色改變,可見藍(lán)色標(biāo)IMSP及紅色標(biāo)IMVP,白色標(biāo)為WGA,為腫瘤病變的特異性內(nèi)鏡圖像;F:BLI強(qiáng)放大觀察病灶中央結(jié)構(gòu)完全消失,其中摻雜扭曲的MV

2.4 EUS結(jié)合LCI/BLI-ME診斷HP根除后早期胃癌浸潤深度準(zhǔn)確性術(shù)前評估與術(shù)后病理吻合情況對照

本組統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,與術(shù)后病理組織學(xué)檢查結(jié)果相比較,EUS結(jié)合LCI/BLI-ME對根除幽門螺桿菌后早期胃癌浸潤深度判斷的總體準(zhǔn)確率為77.08%,uT1a期及uT1b期的判斷準(zhǔn)確率分別為82.86%和61.53%。分期不足12例,占17.14%;分期過度10例,占38.46%。對黏膜層病變判斷的診斷敏感度85.29%,診斷特異度57.14%,陽性預(yù)測值82.86%,陰性預(yù)測值61.5%。Kappa值0.43。提示對uT1a期的診斷準(zhǔn)確率較高。見表1。

表1 EUS對根除幽門螺桿菌后早期胃癌浸潤深度的術(shù)前評估和術(shù)后病理結(jié)果對照(例)Table 1 Comparison of preoperative and postoperative pathological results of the invasion depth in early gastric cancer after Helicobacter pylori eradication detected by EUS(n)

2.5 EUS結(jié)合LCI/BLI-ME診斷根除幽門螺桿菌后早期胃癌浸潤深度準(zhǔn)確性影響因素的分析

單因素分析顯示,病灶發(fā)生在胃上1/3區(qū)(U區(qū))有17例,其中12例與術(shù)后病理吻合;胃下1/3區(qū)(L區(qū))36例,其中29例與術(shù)后病理吻合;胃中1/3區(qū)(M區(qū))43例,其中35例與術(shù)后病理吻合。隆起型病灶17例,其中12例與術(shù)后病理吻合;平坦型病灶28例,其中20例與術(shù)后病理吻合;凹陷型病灶13例,其中8例與術(shù)后病理吻合;混合型病灶38例,其中32例與術(shù)后病理吻合。病灶≤3 cm的病例70例,其中60例與術(shù)后病理吻合;病灶大于3 cm的病例26例,其中14例與術(shù)后病理吻合。中高分化程度的病灶80例,其中68例與術(shù)后病理吻合;低分化程度的病灶16例,其中6例與術(shù)后病理吻合。見表2。

表2 EUS對根除幽門螺桿菌后早期胃癌浸潤深度的術(shù)前評估和術(shù)后病理吻合率的單因素分析[n(%)]Table 2 Univariant analysis of preoperative infiltration depth and postoperative pathological anastomosis rate of early gastric cancer after Helicobacter pylori eradication detected by EUS[n(%)]

多因素分析顯示病灶大小、組織分化類型與診斷準(zhǔn)確性有相關(guān)性(均P<0.01),病灶越大,EUS診斷準(zhǔn)確性越低;組織分化類型越高,EUS診斷準(zhǔn)確性越高(表3)。而病灶部位、病灶形態(tài)與EUS診斷準(zhǔn)確性無相關(guān)性(均P>0.05)。代表性病例為一名63歲男性,在白光內(nèi)鏡下見一表面平坦型(0-Ⅱb)發(fā)紅病灶,病變邊界欠清晰(圖3A),LCI觀察病灶中央呈現(xiàn)典型的“紫包黃”的改變(圖3B),BLI-bright近距離觀察病灶,病灶呈茶褐色改變、DL(+)(圖3C),BLI弱放大觀察可見MV扭曲、紊亂及IMVP(圖3D)。BLI強(qiáng)放大觀察可見IMSP,MS呈微小乳頭樣分布(圖3E)。EUS顯示病變浸潤至黏膜肌層,黏膜層及黏膜肌層層次模糊、增厚,厚約4.5 mm(圖3F)。經(jīng)ESD獲得術(shù)后完整病理標(biāo)本(圖3G),病理檢查結(jié)果示:(胃)中分化腺癌,浸潤深度為黏膜肌層,黏膜下層完整,脈管侵犯(-),水平切緣(-),垂直切緣(-)(圖3H)。此例患者的術(shù)前超聲內(nèi)鏡診斷與術(shù)后病理報告結(jié)果一致。

表3 影響術(shù)前評估和術(shù)后病理吻合率的多因素分析[n(%)]Table 3 Multivariant analysis of preoperative assessment and postoperative pathological anastomosis rate[n(%)]

A:白光下病灶呈0-Ⅱb表現(xiàn),邊界欠清晰,為發(fā)紅病變;黃線為DL(±);B:LCI觀察病灶的色澤差別更加明顯,病灶中央呈現(xiàn)典型的“紫包黃”的改變;C:BLI-bright近距離觀察病灶,病灶呈茶褐色改變,DL(+);D:BLI弱放大觀察黃線為DL,MV扭曲、紊亂,藍(lán)標(biāo)為IMVP;E:BLI強(qiáng)放大觀察黃線為DL,紅標(biāo)為IMSP,MS呈微小乳頭樣分布;F:EUS顯示病變浸潤至黏膜肌層,黏膜層及黏膜肌層層次模糊、增厚,厚約4.5 mm;G:ESD術(shù)后標(biāo)本(白光-LCI-BLI-水下);H:病理結(jié)果為(胃)中分化腺癌,浸潤深度為黏膜肌層,黏膜下層完整,脈管侵犯(-),水平切緣(-),垂直切緣(-)

3 討論

2020年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示全世界新增胃癌發(fā)病人數(shù)為109萬,死于胃癌的人數(shù)高達(dá)77萬[8]。H.pylori是胃癌第一大致癌因素,根除H.pylori能減少胃癌的發(fā)生,但一部分患者即使在去除H.pylori這一始動因素后仍不可逆地發(fā)展成胃癌。有報道顯示成功根除H.pylori胃癌的發(fā)病率達(dá)每年0.24%[9],胃早癌切除后的患者在根除H.pylori后異時性胃癌的發(fā)生率有2.3%～9.8%[10-11]。近幾十年來H.pylori根除治療患者數(shù)量增加,此類人群發(fā)生胃癌的數(shù)目也相應(yīng)增加,早診斷早治療對降低此類患者的病死率有重要意義。

根除H.pylori后胃癌并不具有獨立的組織病理學(xué)形態(tài),只是在常規(guī)癌特征基礎(chǔ)上出現(xiàn)一些變化。在根除H.pylori的病例中,判斷一個病變是否為早期胃癌,首先要觀察病變發(fā)生的背景有沒有萎縮。特別是在胃體高度萎縮的情況下,必須注意色調(diào)(黏膜發(fā)紅)和凹凸變化。經(jīng)過根除H.pylori后,早期胃癌在內(nèi)鏡下會出現(xiàn)平坦化改變:隆起型癌的隆起變低平、凹陷性病變變平坦、癌和周圍黏膜的邊界變得不清晰、放大內(nèi)鏡下微結(jié)構(gòu)異質(zhì)性不足等等,因此也會導(dǎo)致漏診(沒有發(fā)現(xiàn))或診斷不足(誤判為非癌)。因此,辨識根除H.pylori后的背景黏膜,及早發(fā)現(xiàn)早期胃癌病灶,通過EUS診斷病灶的浸潤深度,對獲取治療機(jī)會及選擇治療方式具有重要的意義。

本研究顯示根除H.pylori后胃癌的總體特點:M區(qū)為主,小于3 cm的病灶多見,病灶呈“胃炎樣”表面微結(jié)構(gòu),可為多個病灶。BLI-ME顯示根除H.pylori后早期胃癌局部邊界不清,微結(jié)構(gòu)有異質(zhì)性,但差別較小,尤其是平坦型病變(Ⅱb)在普通白光內(nèi)鏡下缺乏特異性表現(xiàn),難以被識別。根除H.pylori后胃癌的表現(xiàn)為病灶凹陷性發(fā)紅,有以下幾種可能原因:一方面根除H.pylori后胃黏膜彌漫性紅斑消失,胃癌病灶相對發(fā)紅;另一方面凹陷性變化多有可能是胃泌素引起的胃癌增殖信號變化的原因之一[12],胃黏膜表層出現(xiàn)難以判斷的低異型度癌或非癌腺管的上皮。因此對紅色平坦、凹陷病變不要輕易診斷為單純的黏膜發(fā)紅、糜爛;要注意觀察其大小、高低差、紅色的改變。LCI在中遠(yuǎn)距離的早期胃癌病灶篩查中具有優(yōu)勢,LCI增強(qiáng)紅、白、黃、藍(lán)的顏色色調(diào),增強(qiáng)色差的同時提高了亮度,更容易發(fā)現(xiàn)病變。BLI-ME弱放大可顯示病灶的邊界,BLI-ME滿倍率放大可進(jìn)一步觀察MV及MS,判斷病灶的性質(zhì),從而提高精查效率。

2021年早期胃癌內(nèi)鏡下治療指南指出[13],病灶的浸潤深度是確定早期胃癌是否具有ESD術(shù)適應(yīng)證的最重要的依據(jù)之一。EUS融合了內(nèi)鏡和超聲的雙重診斷功能,能清晰識別胃壁的層次結(jié)構(gòu),以此來對局部的組織結(jié)構(gòu)特點進(jìn)行識別,區(qū)分出黏膜層和黏膜下層,同時顯示局部的鄰近器官,是目前胃腸道腫瘤局部分期最精確的內(nèi)鏡檢查方法[14]。目前國內(nèi)外報道顯示EUS判斷早期胃癌浸潤深度的準(zhǔn)確性具有一定差異,但總體準(zhǔn)確率在61.67%～89.86%[15-16]。徐瑤等[17]研究報道超聲內(nèi)鏡對早期胃癌浸潤深度診斷的總體準(zhǔn)確率為74.1%,對黏膜層診斷的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為74.8%、66.7%、95.9%和20.4%。多因素分析發(fā)現(xiàn)黏膜凹陷是影響超聲內(nèi)鏡診斷準(zhǔn)確性的獨立危險因素(P<0.05)。一項Meta分析[18]指出EUS對EGC黏膜層診斷的敏感度、特異度分別為76%～86%和72%～73%。王炘等[19]研究顯示,EUS對EGC浸潤深度診斷的總體準(zhǔn)確率為74.3%,低估率為8.6%,過判率為17.1%。本研究中EUS聯(lián)合LCI/BLI-ME對根除幽門螺桿菌后早期胃癌浸潤深度判斷的總體準(zhǔn)確率為77.08%,對uT1a期及uT1b期的判斷準(zhǔn)確率分別為82.86%和61.53%。結(jié)果顯示對根除幽門螺桿菌后早期胃癌浸潤深度判斷的總體準(zhǔn)確率與報道相一致,對uT1a期的診斷敏感度較高。

本研究中,對于不同部位的病灶EUS診斷準(zhǔn)確率分別為U區(qū)70.59%、L區(qū)80.56%、M區(qū)76.74%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于不同形態(tài)的病灶準(zhǔn)確率分別為隆起型70.59%、平坦型71.43%、凹陷型61.54%,混合型84.21%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)果可能是因為本研究首先通過LCI/BLI-ME對病灶進(jìn)行精確的定位觀察,為EUS提供了靶向操作的機(jī)會,超聲探頭放置的準(zhǔn)確性更高,減少了檢查部位與病灶形態(tài)造成的誤差?！? cm與>3 cm病變EUS的準(zhǔn)確率分別為85.71%和53.85%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。病變直徑小的EUS診斷準(zhǔn)確率較高,與張秀靜等[20]研究的結(jié)果相近。中高分化病變和低分化病變的EUS判斷準(zhǔn)確率分別為85%和37.5%,分化程度高的EUS診斷準(zhǔn)確率較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究考慮分化程度低的病變易出現(xiàn)微浸潤灶,導(dǎo)致浸潤深度被低估[21-22]。

本研究結(jié)果顯示超聲內(nèi)鏡結(jié)合LCI/BLI-ME對根除H.pylori后早期胃癌的浸潤深度診斷與病理檢查結(jié)果一致性較好,為此類患者合理制訂治療策略提供了重要依據(jù),具有一定的臨床應(yīng)用價值。由于客觀條件限制,本研究選取病例時剔除了部分未行EUS檢查的患者,有可能導(dǎo)致選擇偏倚,因此需要更多的內(nèi)鏡中心及臨床病例來進(jìn)一步研究。