馮錦城, 李 民, 熊 俊△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 1肝臟移植中心 2肝膽外科,武漢 430022

肝細(xì)胞癌是全球第四大常見(jiàn)癌癥相關(guān)死亡原因和第六大常見(jiàn)惡性腫瘤[1]。盡管肝癌的早期診斷和治療有助于提高患者生存率,但由于肝內(nèi)復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高,肝癌患者的長(zhǎng)期生存率仍然較差[2-5]。肺是肝外轉(zhuǎn)移的最常見(jiàn)部位,發(fā)生率在39.5%至55%之間[6-8]。一項(xiàng)基于人群的研究表明,在轉(zhuǎn)移性肝癌患者中,36.2%的患者發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移[9]。有研究表明,過(guò)表達(dá)AEG-1基因可促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)以及定向肺轉(zhuǎn)移,沉默AEG-1基因抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)及定向肺轉(zhuǎn)移[10]。盡管已有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的生存率[11-12],但這些報(bào)道納入的病例數(shù)相對(duì)較少,而且很少同時(shí)分析該疾病的總體生存率和癌癥特異性生存率。列線(xiàn)圖已被用于多種癌癥的生存預(yù)后,并被認(rèn)為是能夠提供個(gè)性化生存預(yù)測(cè)的可靠工具[13-14]。鑒于癌癥生存估計(jì)對(duì)于評(píng)估預(yù)后和改善癌癥治療很重要,在本研究中,我們使用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)、結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(SEER)研究了2242名肝癌肺轉(zhuǎn)移患者,以開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證列線(xiàn)圖用于預(yù)測(cè)這類(lèi)患者的總生存期和癌癥特異性生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料

這項(xiàng)回顧性研究使用來(lái)自美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)、結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(SEER)(https://seer.cancer.gov)2010年至2016年的數(shù)據(jù)。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)癌癥控制和人口科學(xué)部(Division of Cancer Control and Population Sciences,DCCPS)的監(jiān)視研究項(xiàng)目(Surveillance Research Program,SRP)提供支持。SEER計(jì)劃提供涵蓋28%的美國(guó)人口的綜合人口統(tǒng)計(jì)和癌癥統(tǒng)計(jì)信息。41361例18歲或以上的患者在2010年1月1日至2016年12月31日期間被診斷為肝細(xì)胞癌的病例,排除了具有一種以上原發(fā)癌的病例后,其中共有2242例初診時(shí)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。根據(jù)赫爾辛基宣言,這項(xiàng)研究不需要機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的審查,因?yàn)镾EER數(shù)據(jù)庫(kù)是公開(kāi)可用的,沒(méi)有個(gè)人可識(shí)別的私人信息。所有患者數(shù)據(jù)都在SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行了去標(biāo)識(shí)化處理,因此,也不需要知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者年齡在18歲以上;②在診斷肝細(xì)胞癌時(shí)同步出現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移;③所有患者均經(jīng)病理學(xué)或者臨床診斷為肝細(xì)胞癌。排除標(biāo)準(zhǔn):有2種原發(fā)癌的患者。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

2242例患者中,男性1781例(79.4%),女性461例(20.6%);年齡18～96歲,中位年齡為62歲。917例(40.9%)存在晚期T3或T4疾病。手術(shù)和化療分別占病例的1.8%(41)和32.3%(725)(表1)。截止隨訪(fǎng)終點(diǎn),2058例死亡,中位隨訪(fǎng)時(shí)間為2(0～81)月。癌癥特異性死亡發(fā)生在1923/2242(85.8%)例中。1年總生存率和癌癥特異性生存率分別為10.5%(95%CI:8.7%～12.7%)和11.8%(95%CI:9.8%～14.2%)(圖1A)。接受和未接受化療的病例其1年癌癥特異性生存率分別為19.4%(95%CI:15.8%～23.8%)和6.1%(95%CI:4.2%～8.8%)(P<0.01,圖1B)。接受肝切除手術(shù)的病例,1年癌癥特異性生存率52.0%(95%CI:35.7%～75.8%),未接受手術(shù)的病例為10.6%(95%CI,8.7%～13.0%)(P<0.01;圖1C)。

A:癌癥特異性生存率的Kaplan-Meier曲線(xiàn);B:按是否使用化療分層;C:按是否進(jìn)行手術(shù)分層,手術(shù)數(shù)據(jù)不全的病例已排除

表1 患者一般臨床資料及癌癥特異性生存率的單因素分析結(jié)果aTable 1 Patient characteristics and results of univariate analysis of CSSa

2.2 影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示與更好的癌癥特異性生存期相關(guān)因素包括女性、診斷時(shí)年齡較小、保險(xiǎn)狀態(tài)、小腫瘤(直徑≤10 cm)、單發(fā)腫瘤、T1～T2、陰性AFP、使用化療和接受手術(shù)(表1)。

在多變量生存分析中(表2),女性(相對(duì)于男性,風(fēng)險(xiǎn)比:0.809;95%CI:0.678～0.967,P=0.020)、投保狀態(tài)(相對(duì)于未投保狀態(tài),風(fēng)險(xiǎn)比:0.721;95%CI:0.555～0.936,P=0.014)、化療使用(對(duì)比未使用化療,風(fēng)險(xiǎn)比:0.432;95%CI:0.372～0.500,P<0.01)和接受手術(shù)(對(duì)比未手術(shù),風(fēng)險(xiǎn)比:0.456;95%CI:0.293～0.711,P=0.001)與更好的癌癥特異性生存期顯著相關(guān)。更高的腫瘤分期(T3與T1:風(fēng)險(xiǎn)比1.314,95%CI:1.032～1.673,P=0.027;T4與T1:風(fēng)險(xiǎn)比1.476,95%CI:1.158～1.881,P=0.002)和陽(yáng)性AFP狀態(tài)(與陰性AFP狀態(tài)相比:風(fēng)險(xiǎn)比1.351,95%CI:1.081～1.689,P=0.008)與較差的癌癥特異性生存期顯著相關(guān)。

表2 癌癥特異性生存率的多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型aTable 2 Multivariable Cox proportional hazard model of cancer-specific survival a

在總生存期的多變量Cox回歸模型中,投保狀態(tài)、小腫瘤、T1～T2、AFP陰性、化療使用和接受手術(shù)與總生存期改善顯著相關(guān)(表3)。

表3 總生存率的多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型aTable 3 Multivariable Cox proportional hazards model of overall survival a

2.3 預(yù)測(cè)模型

影響總生存期和癌癥特異性生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子用于構(gòu)建列線(xiàn)圖(圖2和圖3),并采用Bootstrap方法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。

圖2 預(yù)測(cè)1年總生存率的列線(xiàn)圖Fig.2 A nomogram predicting 1-year overall survival

圖3 預(yù)測(cè)1年癌癥特異性生存率的列線(xiàn)圖Fig.3 A nomogram predicting 1-year cancer-specific survival

結(jié)果表明列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)癌癥特異性生存期有良好的準(zhǔn)確性,其校正的C指數(shù)為0.71(95%CI:0.69～0.73),總生存期預(yù)測(cè)的C指數(shù)則為0.72(95%CI:0.70～0.74)。校準(zhǔn)曲線(xiàn)也顯示實(shí)際生存概率和預(yù)測(cè)生存概率之間具有良好的一致性(圖4)。

圖4 預(yù)測(cè)1年總生存率(A)和癌癥特異性生存率(B)的校準(zhǔn)曲線(xiàn)Fig.4 The calibration curves for predicting 1-year OS(A)and CSS(B)

3 討論

肝癌患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移在臨床工作中并非罕見(jiàn),但相關(guān)研究較少。鑒于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)已被廣泛用于臨床研究[15-16],本研究分析了來(lái)自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的2242例肝癌肺轉(zhuǎn)移患者,發(fā)現(xiàn)肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的1年總生存率約10%,這與之前報(bào)道的結(jié)果一致[9,17]。我們建立了兩個(gè)列線(xiàn)圖來(lái)預(yù)測(cè)該疾病患者的總生存期和癌癥特異性生存期,結(jié)果顯示預(yù)測(cè)總生存期和癌癥特異性生存期的列線(xiàn)圖的校正C指數(shù)分別為0.72和0.71。

肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期時(shí)間為2個(gè)月,這一結(jié)果短于已發(fā)表的研究中肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的4.5個(gè)月[11]。這可能部分是因?yàn)檫@項(xiàng)已發(fā)表的小樣本研究?jī)H包括接受肝內(nèi)治療的患者,而本研究納入的為有或沒(méi)有治療的初始肺轉(zhuǎn)移的肝癌患者。在本研究中,多變量生存分析表明,投保狀態(tài)、小腫瘤、腫瘤T1～T2期、甲胎蛋白陰性、化療使用和接受手術(shù)是肝癌肺轉(zhuǎn)移患者總生存期改善的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

女性比男性具有更好的癌癥特異性生存期,但女性和男性在總生存期上沒(méi)有差異。與肝癌T1～T2期患者相比,T3～T4期患者的總生存期較差,并且與癌癥特異性死亡的可能性增加有關(guān)。甲胎蛋白陽(yáng)性是總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素,它也影響肝癌特異性死亡。對(duì)于肝癌肺轉(zhuǎn)移患者,全身化療比手術(shù)更常見(jiàn),隊(duì)列中約有三分之一的患者接受了化療,接受化療的患者預(yù)后優(yōu)于未接受化療的患者。盡管接受手術(shù)治療的患者數(shù)量有限,但我們的分析表明,對(duì)原發(fā)病灶的手術(shù)治療往往會(huì)延長(zhǎng)總生存期和癌癥特異性生存期。這與Hu等[11]新近發(fā)表的研究結(jié)果一致。他們研究發(fā)現(xiàn)對(duì)原發(fā)病灶的手術(shù)是肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素。我們目前的研究結(jié)果也表明,手術(shù)治療可能為一些肝癌肺轉(zhuǎn)移患者提供更長(zhǎng)生存期的機(jī)會(huì)。先前的報(bào)道提示,肝癌肺轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行肺轉(zhuǎn)移手術(shù)在某些患者中具有相對(duì)較高的生存率[18-21]。

本研究中,我們建立了兩個(gè)列線(xiàn)圖,可以為肝癌肺轉(zhuǎn)移患者提供個(gè)性化的生存預(yù)測(cè)。列線(xiàn)圖納入了常見(jiàn)的臨床變量,并經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證展現(xiàn)出良好的一致性,但仍需要模型的外部驗(yàn)證?？傊?我們提供了兩個(gè)基于獨(dú)立預(yù)后因素的預(yù)后模型,以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估該類(lèi)患者的預(yù)后。