李錦良 梁紅生 梅小冰

1 廣東醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院,廣東省湛江市 523808;2 廣東醫(yī)科大學附屬東莞兒童醫(yī)院心血管內科; 3 佛山市順德區(qū)第五人民醫(yī)院(佛山市順德區(qū)龍江醫(yī)院)藥劑科

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病的晚期表現(xiàn),心衰患者經(jīng)過正規(guī)的藥物治療后其臨床癥狀及生活質量均能得到改善,但再住院率和死亡率仍然很高,這與其合并癥包括高尿酸血癥等關系密切[1]。高尿酸血癥是多系統(tǒng)受累的全身性疾病,是CHF常見的合并癥,且是心衰患者預后不良的重要預測因子[2]。別嘌醇屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑的一種,通過抑制尿酸的合成,降低血尿酸水平。本研究探討別嘌醇對CHF合并高尿酸血癥患者心功能及預后的影響,以期為別嘌醇在CHF合并高尿酸血癥患者的治療中提供更多的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析方法,選取2017年1月—2020年12月在我院及下屬社區(qū)醫(yī)院門診或住院就診的CHF合并高尿酸血癥患者700例作為觀察對象。根據(jù)用藥情況分為別嘌醇組(n=353)和對照組(n=347)。對照組男164例,女183例,年齡30～92歲,平均年齡(73.04±10.59)歲;別嘌醇組男164例,女189例,年齡30～92歲,平均年齡(72.72±10.11)歲。2組患者一般資料方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準,所有入選對象均簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 納入標準:(1)根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級標準,將NYHA評級Ⅱ～Ⅳ級患者(伴有氣促、癥狀性運動受限等)且病程達12個月及以上,納入CHF范疇;(2)具備一項以上心臟異常的客觀指標如病因、X線下心影擴大、超聲心動圖改變等;(3)根據(jù)《痛風及高尿酸血癥基層診療指南(2019年)》,在正常嘌呤飲食2d后分別測量空腹血清尿酸水平,非同日2次血尿酸水平超過420μmol/L。排除標準:就診時已在服用降尿酸藥物、合并腫瘤、合并炎癥性腸炎、血液系統(tǒng)疾病、腎功能異常(血肌酐大于2mg/dL)、嚴重肝病、有藥物/酒精濫用、長期使用全身性糖皮質激素治療、嚴重精神疾病、孕婦或哺乳期婦女。

1.3 方法 對照組患者依據(jù)心衰診治指南進行標準治療,如使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑(MRA)、利尿劑等。別嘌醇組在標準治療的基礎上給予別嘌醇片(上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司,批準文號:國藥準字H31020334,規(guī)格:0.1g/片)降尿酸治療,0.1g/次,2～3次/d,兩組患者均連續(xù)治療12個月。

1.4 觀察指標 對比2組治療前后的血尿酸水平、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平,采用超聲心動圖檢查2組左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)。通過整理分析隨訪數(shù)據(jù),比較2組治療12個月后全因死亡率、心血管死亡率及心衰再住院率的差異。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血清尿酸水平變化比較 治療前2組患者的血尿酸水平比較差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前相比,別嘌醇組患者治療后的血清尿酸水平下降,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),對照組患者治療后的血清尿酸水平比較差異不具有統(tǒng)計學差異(P>0.05)。與對照組相比,別嘌醇組患者治療后的血清尿酸水平下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

表1 2組患者治療前后血尿酸水平比較

2.2 2組患者治療后心功能變化比較 2組患者治療前的NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD比較差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前相比,2組患者治療后的NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD均有改善,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與對照組相比,別嘌醇組治療后的NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 2組患者治療前后心功能比較

2.3 2組患者治療預后比較 別嘌醇組全因死亡率、心血管死亡率和心衰再住院率均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 2組患者治療預后比較[n(%)]

3 討論

心力衰竭是各種心臟疾病的晚期表現(xiàn),隨著年齡增加患病率也逐漸升高。在心力衰竭的情況下,氧化應激過度激活會引起尿酸生成增加,肝腎綜合征、腎淤血導致的腎功能不全所致的尿酸排泄減少也能導致血尿酸水平的升高。心衰患者常伴有血尿酸的升高,日本的JCARE-CARD研究發(fā)現(xiàn)56%的門診心衰患者合并有高尿酸血癥[3]。CHF患者經(jīng)過規(guī)范的抗心衰藥物治療,其臨床癥狀及生活質量能得到改善,但心衰再住院率和死亡率仍然很高[1],這與其合并癥如高尿酸血癥等關系密切,而臨床上往往對此并不重視。

美國有研究提示高尿酸血癥是CHF患者預后受損的獨立指標[4]。一份關于高尿酸血癥與心衰風險的薈萃分析提示尿酸每增加1mg/dL,心衰患者的全因死亡率和心衰復合終點風險分別增加4%和28%[5]。當血清尿酸水平大于420μmol/L時,能引起血管內膜等組織的炎癥性損傷[6]。有研究顯示尿酸能促進炎癥反應及免疫激活,引起血壓升高,并能減少血管內皮細胞產(chǎn)生的一氧化氮,抑制血管舒張功能,促進動脈粥樣硬化[7]。CHF患者體內黃嘌呤氧化酶(XO)活性增加除了能導致尿酸水平升高[8],也可以使得活性氧(ROS)釋放增強,當ROS的產(chǎn)生超過機體代謝能后,會發(fā)生氧化應激,導致細胞死亡,從而導致心肌重構、收縮力損傷,進一步導致心功能衰竭的惡化[9]。另有研究發(fā)現(xiàn),XO活性的增加,與CHF患者的血管氧化應激增加相關,能導致CHF患者內皮功能障礙[10]。

目前指南對于合并高尿酸血癥的CHF患者使用何種降尿酸藥物才能最大獲益并沒有明確推薦。對于別嘌醇在CHF患者中的療效,目前的研究結果有一定爭議。一項加拿大的研究提示,連續(xù)使用別嘌呤醇3d以上,對心衰合并痛風患者心衰再住院率或死亡風險顯著降低[11]。而EXACT-HF研究提示使用別嘌呤醇降尿酸治療未能改善患者的臨床癥狀及生活質量[12]。本研究探討了別嘌醇對CHF合并高尿酸血癥患者心功能及預后的影響,結果顯示,與對照組相比,別嘌醇組患者治療后血尿酸水平和NT-proBNP水平下降,LVEF上升,LVEDD減少,全因死亡率、心血管死亡率及心衰再住院率下降,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 CHF患者中XO活性增加使尿酸生成增加的同時導致活性氧生成增加,損傷血管內皮功能,促進動脈粥樣硬化,同時損傷心肌細胞,導致心肌重構,影響心臟功能。別嘌醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑,通過抑制XO活性,降尿酸的同時減少了活性氧的釋放,能減輕氧化應激,使得血管內皮功能好轉,減輕動脈粥樣硬化,增加心臟收縮力,故能提高LVEF、縮小LVEDD和降低NT-proBNP。動脈粥樣硬化是心血管疾病患病的重要因素之一,別嘌醇通過抑制XO活性,減輕動脈粥樣硬化,從而減輕心血管疾病的嚴重程度,這與心血管死亡率降低有一定關系。而慢性心衰再住院治療通常因急性失代償導致,其誘因包括血壓顯著升高、急性冠狀動脈綜合征等。血管內皮功能障礙、動脈粥樣硬化能促進高血壓發(fā)生發(fā)展,導致冠狀動脈狹窄程度加重。本文結果提示別嘌醇能降低心衰再住院率,與其減輕動脈粥樣硬化的作用相關。

綜上所述,別嘌醇能通過抑制黃嘌呤氧化酶活性,減少尿酸的生成,降低血尿酸水平,同時能進一步改善心衰患者的心功能,提高生活質量,降低心衰再住院率及死亡率,改善預后,值得在臨床推廣應用。