周千琦 齊智慧 張椏銘 張自婕 石 蕊

河南省鶴壁市人民醫(yī)院 1 藥學部 2 神經內科 458030

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是目前最具代表性的心血管疾病之一,隨著社會發(fā)展、人口老齡化以及生活習性改變等因素影響,冠心病發(fā)病率呈上升趨勢,其中急性心肌梗死是導致死亡率居高不下的重要原因。目前針對本病以經皮冠狀動脈介入術(Percutaneous coronary intervention, PCI)疏通閉塞及狹窄的冠脈管腔、重建冠脈血運為主,但因PCI會不同程度損傷心肌,加之血運重建時間、基礎疾病等因素,都會影響患者預后,嚴重者導致死亡。近年來有研究表明,一些諸如維生素A缺乏、腸道微生物失衡等非傳統(tǒng)因素也造成了心梗后心血管不良事件的發(fā)生,而負責其結合與轉運的視黃醇結合蛋白4(Retinol binding protein-4,RBP4)也是冠脈粥樣硬化的危險因素之一,三者之間又相互關聯影響[1-2]。雙歧桿菌三聯活菌是一種新型微生態(tài)制劑,能有效調節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境,并能改善血脂代謝?；诖?本研究將雙歧桿菌三聯活菌聯合應用于心肌梗死PCI術后患者的治療中,觀察其對血脂水平的影響,并從腸道微生物、RBP4水平、維生素A及心肌損傷等相關機制角度出發(fā),探討其在冠心病治療中的應用價值?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經我院倫理委員會審批。納入2021年1月—2022年4月我科收治的心肌梗死PCI治療術后穩(wěn)定型冠心病患者103例,隨機數字表法分為對照組51例和觀察組52例。對照組男29例、女22例,年齡56～79(60.36±3.64)歲,病程5～9(5.68±1.24)年,合并癥:糖尿病21例,高脂血癥16例,高血壓14例;觀察組男28例、女24例,年齡58～80(61.87±3.81)歲,病程5～10(6.13±1.76)年,合并癥:糖尿病17例,高脂血癥22例,高血壓16例。兩組上述資料比較差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準:(1)均符合穩(wěn)定型冠心病診斷標準[3]。(2)PCI術后6個月以上;(3)簽訂知情同意書。 排除標準:(1)患有消化、免疫系統(tǒng)疾病者;(2)近期使用影響實驗藥物代謝者;(3)對實驗藥物過敏者。

1.2 方法 兩組均給予健康生活方式指導,如戒煙戒酒、低鹽低脂飲食以及適當運動等。對照組給予他汀類降脂、雙聯抗血小板、硝酸酯類、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑等冠心病常規(guī)藥物治療。觀察組聯用雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊(晉城海斯制藥有限公司,國藥準字S19993065,規(guī)格:0.21g)治療口服,0.63g/次,2次/d。于治療8周后收集數據結果。

1.3 觀察指標 (1)血脂水平:檢測患者治療前后甘油三脂(TG)水平、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平、總膽固醇(TC)水平。(2)腸道微生物狀況:取新鮮糞便檢測治療前后腸道雙歧桿菌、乳桿菌和大腸埃希菌數量。(3)心肌代謝相關因子:檢測患者治療前后N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平及血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)水平。

2 結果

2.1 血脂水平 治療后,觀察組患者HDL-C水平高于對照組,TG、TC和LDL-C水平低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者血脂水平比較

2.2 腸道微生物 治療后觀察組雙歧桿菌及乳桿菌數目多于對照組,大腸埃希菌數目少于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者腸道菌群數量比較

2.3 心肌代謝相關因子 治療后觀察組NT-proBNP和血清RBP4水平比對照組低(P<0.05)。見表3。

表3 2組心肌代謝相關因子比較

3 討論

心血管疾病目前高居我國居民死亡原因首位,其中冠心病心肌梗死最為常見,后續(xù)存在心功能不全、心衰、心源性休克或死亡等多種不良心血管事件,因此不管是預防還是PCI術后治療,如何更好地判斷及改善預后至關重要。一般認為心肌梗死發(fā)病機制與動脈粥樣硬化導致血管功能減退、狹窄及堵塞,繼而造成冠狀動脈缺血缺氧有關,所以治療多以降脂穩(wěn)斑、擴冠及抗血小板聚集為主,控制發(fā)病,改善預后。近年來研究顯示,腸道微生物代謝產物通過宿主—微生物之間相互作用影響宿主內環(huán)境穩(wěn)態(tài),與血壓、血脂、血管功能及心臟功能等都有密切關聯,故這種代謝性疾病之間的易感特性讓調節(jié)腸道菌群成為心血管疾病領域一個新的潛在治療靶點;冠心病心肌梗死的病理基礎即為動脈粥樣硬化,而其始動環(huán)節(jié)在于血管內皮功能損傷,維生素A是一種具有調節(jié)免疫及腸道微生物、腸黏膜屏障功能等作用的氧化型維生素,RBP4則是負責維生素A轉運并介導其發(fā)揮正常生理功能不可取代的載體,又能穩(wěn)固其結構、減少氧化,在多種心血管疾病及其相關危險因素的發(fā)生發(fā)展中起到決定性作用[4-5]。故本研究聯合應用雙歧桿菌三聯活菌治療,從腸道微生態(tài)環(huán)境、維生素A與RBP4之間相互作用的角度探討其機制,以期為心血管疾病治療效果提升提供新的思路及證據支持。

心肌梗死發(fā)生后,會誘發(fā)機體炎癥反應引起心肌重構及心功能受損,心臟泵血能力下降,從而引起腸道灌注不足,嚴重損害腸道黏膜屏障功能,造成腸道菌群失調移位,代謝產物內毒素等進入全身血液循環(huán),產生內毒素血癥,進一步激活炎癥免疫系統(tǒng)引起全身炎性反應,損傷心肌細胞,則梗死后MACE發(fā)生風險相應升高;高血脂是冠心病的危險因素之一,膽固醇水平與心血管疾病發(fā)生率呈正相關,在動脈粥樣硬化斑塊形成中起到重要作用[6]。本文結果顯示,觀察組血脂各項水平及腸道菌群改善優(yōu)于對照組(P<0.05),提示聯合雙歧桿菌三聯活菌能有效調節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境,改善血脂,效果優(yōu)于常規(guī)治療。他汀類降脂藥主要是通過調節(jié)罕見小球菌屬產生的短鏈脂肪酸水平來維持腸黏膜屏障功能,以及改變嗜黏蛋白阿克曼菌的豐度糾正高脂血癥相關的糖代謝異常,升高HDL-C水平,提升腸道有益菌水平[7]。雙歧桿菌三聯活菌是一種由嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌以及糞腸球菌濃縮而成的組合菌群,前兩者可以產生一種結合膽汁酸水解酶,促使肝臟以膽固醇為原料,合成膽汁酸,加快膽固醇轉化速度,達到降脂的作用,當血脂逐漸改善到正常狀態(tài),則腸道微生物菌落賴以生存的機體內環(huán)境趨向適合有益菌生存定植,提升有益菌的生長、繁殖和代謝水平,阻礙致病菌黏附,改善腸道微生物水平,抑制了在腸道細菌作用下膳食膽堿產生血清氧化三甲胺(TMAO)的過程,TMAO會干擾TC從肝外轉運至肝內,故血清中的TC和脂質蛋白濃度升高,TC沉積在巨噬細胞內形成泡沫細胞,直接導致膽固醇沉積影響脂代謝水平,故減少TMAO含量能進一步調節(jié)血脂,改善動脈粥樣硬化[8]。

NT-proBNP是在腦鈉肽裂解過程中產生的,來源于心臟心肌存活細胞,代表了功能代償作用,穩(wěn)定性較高,心肌梗死后表現為急劇升高,因此含量越高代表心功能越差[9]。維生素A是人體的必需營養(yǎng)素,主要儲存在肝臟中,其活性形式主要有視黃醇、視黃醛和視黃酸三種,具有調節(jié)心臟結構和功能的作用,能防止低密度脂蛋白被自由基氧化而不易被巨噬細胞吞噬而沉積于動脈壁上,進而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展,預防心肌梗死的發(fā)生,RBP4是由肝臟分泌的血液中維生素A的主要轉運蛋白,當維生素A缺乏時會誘發(fā)肝臟中的視黃醇酯被酯酶水解為醇式,與RBP、前白蛋白結合成復合物再由肝臟釋放入血液,因此RBP4特異性受體代表了人體攝取并利用維生素A的分子生物學機制,成為了判斷冠心病、心衰等心血管疾病預后的新型監(jiān)測指標。本文結果顯示,治療后觀察組NT-proBNP含量和血清RBP4水平低于對照組(P<0.05)。常規(guī)治療中擴冠藥物能提高冠脈血流量及心肌血液灌注,改善心肌缺血,保護心肌細胞,提升心功能,減低NT-proBNP及血清RBP4水平[10]。雙歧桿菌三聯活菌除了能改善血脂水平以外,還能誘導激活上皮內淋巴細胞、自然殺傷細胞及巨噬細胞,參與免疫調節(jié)作用,平衡肝臟與腸道之間的相互關系,調節(jié)腸道菌群,修復腸黏膜屏障,減少內毒素釋放,有效阻止了有害微生物從腸道經由門靜脈轉移到肝臟進入全身循環(huán)系統(tǒng),即“肝—腸循環(huán)”,調節(jié)因微生物及其代謝產物刺激而引發(fā)的劇烈免疫反應,減少對肝臟功能的損害,而RBP4作為一種由肝臟組織分泌的循環(huán)性脂肪源性因子,其含量與肝臟功能有著直接關聯,RBP4水平相應得到改善[11]。本次研究存在一定局限性,雖然在一定程度上深入分析了維生素A、RBP4、腸道微生物紊亂與心肌梗死之間的相互作用,但本次只將通過微生態(tài)制劑運用到了臨床治療中,維生素A水平直觀監(jiān)測有待進一步進行研究探討,期望日后臨床研究能繼續(xù)深入,為冠心病心梗治療預后提供更加有效的方案。

綜上所述,冠心病心肌梗死PCI術后的治療中運用常規(guī)治療聯合雙歧桿菌三聯活菌能有效調節(jié)血脂水平,改善腸道微生態(tài)環(huán)境,降低NT-proBNP及血清RBP4水平,提高心功能,進而改善預后,值得進一步研究及推廣。