馬維靖

湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院,湖北省武漢市 430065

帶狀皰疹是由感染水痘—帶狀皰疹病毒所致。此病的發(fā)病率高,患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的后遺癥,主要為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛,但帶狀皰疹后神經(jīng)性瘙癢(PNP)患病率并不低,卻常常被人們忽略。關(guān)于對(duì)帶狀皰疹患者的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),在急性期僅有9%的患者有瘙癢癥狀,而進(jìn)入慢性期神經(jīng)性瘙癢患病率可達(dá)到30%～58%[1]。作為后遺癥癥狀之一,PNP主要表現(xiàn)為受損神經(jīng)支配區(qū)域單純持續(xù)性瘙癢或與神經(jīng)痛混合發(fā)生的瘙癢,最常發(fā)生在眼睛、前額、頭皮前部、頸部和上胸[2]。在治療上,用于PNP的藥物針對(duì)性薄弱,品種少且不被視為開發(fā)重點(diǎn),雖然治療方式多樣,但治療效果不穩(wěn)定。病毒引發(fā)支配部位皮膚炎癥且破壞背根神經(jīng)節(jié)中的感覺神經(jīng)元,兩者共同引起自發(fā)性瘙癢及觸覺異常性瘙癢,目前對(duì)帶狀皰疹神經(jīng)性瘙癢的機(jī)制研究尚處于初級(jí)階段。

1 帶狀皰疹急性期瘙癢

病毒在表皮中復(fù)制時(shí),病毒可以進(jìn)入局部感覺神經(jīng)的末梢末端,并通過軸突逆行進(jìn)入細(xì)胞體,并建立潛伏期。當(dāng)再次激活時(shí),病毒以順行方式在軸突內(nèi)行進(jìn),到達(dá)神經(jīng)支配的皮節(jié)[3],病毒對(duì)神經(jīng)的損傷會(huì)產(chǎn)生某些炎癥介質(zhì)釋放瘙癢信號(hào)。帶狀皰疹急性期IL-33參與皰疹病毒感染的抗病毒反應(yīng)[4],也有檢測(cè)帶狀皰疹患者的血清中IL-17、IL-23、IL-21、IL-4顯著增加[5],其中IL-33、IL-4是瘙癢神經(jīng)元表達(dá)的炎癥介質(zhì)受體,因此帶狀皰疹急性期神經(jīng)性瘙癢部分可能源于炎癥因子的激動(dòng),待皮損和炎癥消退后,自發(fā)性瘙癢卻仍然存在,這種情況表明炎癥并不能完全解釋PNP的存在。

2 帶狀皰疹后神經(jīng)性瘙癢

早在2002年1名 39歲女性患者患眼帶狀皰疹后,出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)性瘙癢,但無后遺神經(jīng)痛的案例分析中,Oaklander AL等[6]就對(duì)PNP機(jī)制做出了以下猜想,強(qiáng)調(diào)嚴(yán)重的PNP與周圍感覺神經(jīng)元的喪失有關(guān),機(jī)制可能為:(1)中樞瘙癢特異性神經(jīng)元的電多動(dòng);(2)二階感覺神經(jīng)元的興奮和抑制之間的不平衡;(3)選擇性保存鄰近未受影響的皮節(jié)的外周瘙癢纖維。但PNP的發(fā)生并非沒有其他可能,下文結(jié)合多種可能性及上述假說對(duì)PNP發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1 初級(jí)瘙癢信號(hào)的產(chǎn)生

2.1.1 周圍神經(jīng)的喪失。病毒入侵神經(jīng)節(jié)和皮膚后會(huì)對(duì)神經(jīng)結(jié)構(gòu)和分布造成難以修復(fù)的損傷。相關(guān)研究[6]對(duì)一些帶狀皰疹后患者的表皮神經(jīng)進(jìn)行定量分析,顯示帶狀皰疹瘙癢區(qū)域的表皮神經(jīng)支配丟失了96%,與對(duì)照皮膚相比,帶狀皰疹皮膚的表皮特征減少了約40%、表皮下叢的密度降低約15%。Zografakis C等[7]亦觀察到,患者急性感染后3個(gè)月,表皮神經(jīng)支配無恢復(fù)的跡象。更低的表皮神經(jīng)支配可能導(dǎo)致后遺癥瘙癢。

人們建立了一種“空間對(duì)比”編碼模型解釋神經(jīng)性瘙癢初級(jí)信號(hào)的產(chǎn)生,模型顯示單個(gè)痛覺感受器的局部刺激誘發(fā)瘙癢感覺;相反,相鄰?fù)从X感受器共同刺激會(huì)喚起痛覺。結(jié)合帶狀皰疹后表皮神經(jīng)纖維密度降低的情況,表皮存在的少量神經(jīng)纖維含有分布較為不均的痛覺感受器,當(dāng)更少的痛覺感受器被刺激或自主放電時(shí),產(chǎn)生類似單個(gè)痛覺感受器被局部刺激的情況,誘發(fā)瘙癢;含有較均勻痛覺感受器的部分皮膚被共同刺激時(shí)會(huì)產(chǎn)生痛覺。當(dāng)這塊含有不均勻表皮神經(jīng)的皮膚被大面積觸碰時(shí),疼痛和瘙癢就同時(shí)產(chǎn)生。

2.1.2 選擇性保存鄰近未受影響的皮節(jié)的外周瘙癢纖維。在報(bào)告中,將組胺注射到發(fā)癢的前額產(chǎn)生了新的瘙癢感,而該患者的患處表皮神經(jīng)纖維活檢幾乎沒有體細(xì)胞神經(jīng)[6],瘙癢感的產(chǎn)生可能受到鄰近未受影響的皮節(jié)瘙癢纖維影響。帶狀皰疹病毒被激活后,感染通常累及單個(gè)皮節(jié),也可能累及兩個(gè)或三個(gè)相鄰皮節(jié),皮節(jié)支配呈節(jié)段性,相鄰節(jié)段間有部分重疊[8],因此當(dāng)某段脊髓神經(jīng)節(jié)支配的皮膚區(qū)域周圍神經(jīng)喪失,仍可以由相鄰節(jié)段神經(jīng)節(jié)發(fā)出的皮節(jié)代替,傳輸瘙癢信號(hào)。有研究報(bào)道[9]在使用5.5mL的0.25%布比卡因阻滯3個(gè)連續(xù)的星狀神經(jīng)節(jié)后,有效改善了1個(gè)10歲男孩嚴(yán)重的帶狀皰疹后瘙癢。阻滯相鄰節(jié)段神經(jīng)節(jié),也許是成功的關(guān)鍵所在。

2.2 中間神經(jīng)元的傳導(dǎo)

2.2.1 興奮性增強(qiáng)。水痘帶狀皰疹病毒感染可能影響中樞瘙癢特異性神經(jīng)元。神經(jīng)肽受體如胃泌素釋放肽受體(GRPR)和利鈉肽受體的細(xì)胞是脊髓中的瘙癢特異性神經(jīng)元,形成特定中樞通路,通過背角的淺層上升到大腦[10]。Sun YG等[11]通過實(shí)驗(yàn)選擇性消融小鼠脊髓中的GRPR神經(jīng)元,處理后小鼠對(duì)組胺依賴性和非依賴性瘙癢刺激的抓撓反應(yīng)幾乎完全喪失,而對(duì)疼痛的反應(yīng)正常。證明GRPR神經(jīng)元基本只負(fù)責(zé)瘙癢的發(fā)展。Mishra SK等[12]證實(shí)缺乏利納肽的小鼠幾乎失去了對(duì)瘙癢的所有反應(yīng),得出利納肽對(duì)各種瘙癢原的反應(yīng)是必需的。

GRPR和利鈉肽受體瘙癢特異性神經(jīng)元的興奮可能是被最初的瘙癢信號(hào)激動(dòng),也可能是由于病毒侵害背根神經(jīng)節(jié)后產(chǎn)生的通道突變,有研究表明神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)突變性或軸突脫髓鞘會(huì)引發(fā)離子通道和受體的重塑,從而增加神經(jīng)元興奮性并改變其放電特性[13]。如電壓門控鈉通道(Nav)產(chǎn)生突變,Nav對(duì)于動(dòng)作電位的啟動(dòng)和傳導(dǎo)具有絕對(duì)必要性,因此必然導(dǎo)致瘙癢特異性神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)。

脊髓背角中的多種神經(jīng)元興奮性增強(qiáng),也可能與膠質(zhì)細(xì)胞增加有關(guān),星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元間突觸有廣泛的接觸。長(zhǎng)期的慢性神經(jīng)性瘙癢患者抓撓導(dǎo)致表皮炎癥,釋放如IL-1β炎癥因子,這類炎癥因子可以誘導(dǎo)脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活[14],脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放出驅(qū)動(dòng)瘙癢發(fā)病機(jī)制的神經(jīng)炎癥線索。星形膠質(zhì)細(xì)胞激活涉及轉(zhuǎn)錄因子STAT3的激活,進(jìn)而誘導(dǎo)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2的上調(diào)和釋放,最終導(dǎo)致胃泌素釋放肽(GRP)或GRPR神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)[15]。

2.2.2 抑制性減少。脊髓傳導(dǎo)通路中存在瘙癢抑制性中間神經(jīng)元,正常情況下,這些抑制神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)對(duì)脊髓背角產(chǎn)生適度的抑制作用,如Bhlhb5作為調(diào)節(jié)瘙癢的特定抑制性中間神經(jīng)元,在小鼠缺乏Bhlhb5時(shí),會(huì)對(duì)瘙癢表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抓撓反應(yīng)[16]。也有研究發(fā)現(xiàn)[17]脊髓中表達(dá)NPY這種神經(jīng)肽的中間神經(jīng)元,通常為抑制性中間神經(jīng)元,可以起到控制機(jī)械性瘙癢的作用。當(dāng)NPY衍生的神經(jīng)元被敲除時(shí),會(huì)產(chǎn)生機(jī)械性瘙癢,組胺瘙癢和GRP-GRPR信號(hào)介導(dǎo)的瘙癢都與其無關(guān)。當(dāng)瘙癢信號(hào)傳入時(shí),抑制瘙癢的中間神經(jīng)元被破壞,作用減弱甚至缺失,是造成劇烈瘙癢的原因。Watson C等[18]對(duì)18例帶狀皰疹后有后遺癥的與無后遺癥的患者進(jìn)行尸檢,發(fā)現(xiàn)有后遺癥患者感覺神經(jīng)節(jié)的背角萎縮、細(xì)胞軸突和髓鞘缺失及纖維化。而疼痛和瘙癢均由小直徑背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元檢測(cè)到并傳遞到脊髓背角,也許可以認(rèn)為抑制性神經(jīng)元作用的減弱可能與這種帶狀皰疹后神經(jīng)節(jié)、背角的破壞萎縮有關(guān)。

PNP的發(fā)生可能由以上多種機(jī)制的組合產(chǎn)生,例如瘙癢特異神經(jīng)元的激動(dòng)與中間抑制神經(jīng)元作用減弱可同時(shí)發(fā)生。提示在針對(duì)發(fā)病機(jī)制治療PNP時(shí)應(yīng)該兼顧多種機(jī)制,組合用藥才能達(dá)到更好的效果。

3 帶狀皰疹后神經(jīng)性瘙癢的治療

急性期瘙癢主要由炎癥產(chǎn)生,可以外用抗炎乳膏,預(yù)防進(jìn)一步的皮膚感染。后遺癥瘙癢有中西醫(yī)多種治療方式,根據(jù)PNP的發(fā)病機(jī)制大致可以將現(xiàn)有藥物分為以下幾類。

3.1 西醫(yī)藥物治療

3.1.1 表皮纖維去功能。辣椒素是一種瞬時(shí)受體電位香草醛1激動(dòng)劑(TRPV1),在外用中可以誘導(dǎo)表皮內(nèi)纖維的去功能化。多個(gè)案例[19]證實(shí)8%的局部辣椒素可有效緩解局灶性的神經(jīng)瘙癢,但刺激性較強(qiáng),多引起皮膚的灼痛。

3.1.2 抑制性中間神經(jīng)元激動(dòng)劑。薄荷醇及其衍生物通過TRPM8受體引起與低溫相同的涼爽感覺[20]。在脊髓內(nèi),TRPM8 DRG神經(jīng)元可能與背角抑制性Bhlhb5-I神經(jīng)元形成突觸。Bhlhb5-I神經(jīng)元釋放γ-氨基丁酸或甘氨酸以及強(qiáng)啡肽,它們作用于胃泌素釋放肽受體神經(jīng)元或下游,以抑制背角的瘙癢傳遞[21]。

3.1.3 通道抑制劑。加巴噴丁和普瑞巴林的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制非常相似,多認(rèn)為它們抑制了背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角中電壓依賴性鈣通道的a2d亞基,從而提高瘙癢刺激引起的神經(jīng)元興奮的閾值[22]。普瑞巴林可以明顯改善患者的睡眠和心理狀況,因此在臨床上被廣泛應(yīng)用,但隨著普瑞巴林劑量的增加也會(huì)出現(xiàn)頭暈等副作用。三環(huán)類抗抑郁藥中多西平、阿米替林常被用于治療瘙癢,但其作用機(jī)制尚不明確,暫認(rèn)為是通過抑制周圍神經(jīng)中的電壓門控離子通道和神經(jīng)中控制疼痛的尼古丁乙酰膽堿受體來減少瘙癢[23]。

3.1.4 其他治療方式。包括運(yùn)用麻醉劑阻斷周圍神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)從而緩解神經(jīng)性瘙癢的神經(jīng)阻滯治療;在外周植入電極發(fā)出電信號(hào)阻滯瘙癢信號(hào)傳導(dǎo)的脊髓外周電刺激治療;運(yùn)用連續(xù)射頻電流產(chǎn)生高溫效應(yīng),使瘙癢傳導(dǎo)纖維喪失活性的神經(jīng)節(jié)脈沖射頻治療。

3.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)在治療PNP上有針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療方式和一些經(jīng)驗(yàn)方法。

3.2.1 中藥治療。運(yùn)用多種經(jīng)方治療瘙癢癥以及帶狀皰疹后遺癥,如芍藥甘草湯、桂枝二麻黃一等均有效,中藥不僅可以湯劑,還可制作為外敷貼等多種方式治療瘙癢。

3.2.2 刺絡(luò)拔罐與梅花針。刺絡(luò)拔罐、梅花針對(duì)PNP的治療機(jī)制,可能與疼痛對(duì)瘙癢的抑制有關(guān),例如抓撓的止癢作用[24]。梅花針不但對(duì)PNP有療效,對(duì)臨床常見的其他皮膚病疾患,如神經(jīng)性皮炎、疤痕增生性瘙癢等都具有顯著療效。雖然未有梅花針治療PNP的數(shù)據(jù)研究,但是臨床上被廣泛應(yīng)用。

3.2.3 火針治療。李興國(guó)[25]早在1997年就發(fā)現(xiàn)火針能很好地改善PNP的臨床瘙癢癥狀?；疳樁嘤糜谥嗅t(yī)醫(yī)院皮膚科,在止癢的同時(shí)也減輕了帶狀皰疹后遺疼痛?；疳樛ㄟ^直接降低或減少IL-4等瘙癢介質(zhì),減少癢感神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生,可達(dá)到止癢的目的。

3.2.4 針刺、電針結(jié)合療法。普通針刺治療帶狀皰疹后瘙癢可以在發(fā)病部位對(duì)應(yīng)節(jié)段的夾脊穴進(jìn)行針刺,帶狀皰疹病毒主要潛伏在脊髓神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元內(nèi),且發(fā)作后破壞神經(jīng)元,對(duì)夾脊穴進(jìn)行刺激有利于促進(jìn)神經(jīng)元的恢復(fù)和抑制神經(jīng)元的放電。電針治療慢性瘙癢的療效確切,高頻電針組可以明顯降低血清中含有的IL-4,普通針刺與電針療法的結(jié)合更有利于瘙癢的緩解。

4 小結(jié)

目前對(duì)PNP的機(jī)制研究處于初步階段,但可知瘙癢是中樞與外周共同參與的結(jié)果,有炎癥因子激活、周圍神經(jīng)喪失、選擇性保存鄰近未受影響的皮節(jié)的外周瘙癢纖維、瘙癢特異性神經(jīng)元興奮增強(qiáng)、抑制性二階感覺神經(jīng)元作用減弱等。現(xiàn)階段研究尚缺乏對(duì)機(jī)制的全面了解,包括是否有其他特異性神經(jīng)元以及多種潛在機(jī)制之間的相互作用與影響;研究層面也較淺,缺乏對(duì)基因蛋白組、信號(hào)通路的研究,這些都是我們需要繼續(xù)探究的方向。PNP患者的止癢治療仍是臨床醫(yī)生面臨的難題,主要為缺乏有效治療PNP的藥物或療法,對(duì)于治療,未來可以深入挖掘不同機(jī)制神經(jīng)元靶點(diǎn),達(dá)到提高臨床療效的目的。