王 仁 綜述 雒曉東 史雪峰 張新定 審校

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科,蘭州 730030)

垂體腺瘤是顱內(nèi)常見腫瘤之一,約占所有顱內(nèi)腫瘤的15%[1]。國外將直徑>4 cm的垂體腺瘤稱為巨大垂體腺瘤(giant pituitary adenoma,GPA)[2,3],國內(nèi)則將直徑>3 cm的垂體腺瘤稱為GPA[4]。GPA通常不表現(xiàn)出與激素分泌過多相關(guān)的典型臨床癥狀,而表現(xiàn)為與腫塊占位效應(yīng)有關(guān)的癥狀,如視交叉被壓迫引起的初始視力下降和(或)視野缺損;當(dāng)GPA侵及海綿竇時可能出現(xiàn)與支配眼球運動相關(guān)神經(jīng)的功能障礙。當(dāng)GPA廣泛延伸至顱內(nèi)各腔室時,由于其體積大、局部侵襲性和邊緣不規(guī)則,無論是否有重要的神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)受累,手術(shù)切除極具挑戰(zhàn)。

侵襲性垂體腺瘤指腫瘤組織破壞鞍底及鄰近的硬腦膜、骨質(zhì),侵襲海綿竇區(qū)、眼眶,甚至累及額葉、顳葉等[5]。GPA常向鄰近區(qū)域侵襲性生長,同時累及多個解剖腔隙,侵及海綿竇、第三腦室底、下丘腦、頸內(nèi)動脈等重要結(jié)構(gòu),手術(shù)切除難度大,腫瘤殘留及復(fù)發(fā)風(fēng)險高,預(yù)后不良。

GPA治療的主要選擇仍是手術(shù)切除,包括顯微鏡手術(shù)和神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù),經(jīng)顱、經(jīng)蝶竇或聯(lián)合手術(shù),然而最佳手術(shù)策略還沒有達成共識[6]?，F(xiàn)對GPA手術(shù)治療策略的研究進展進行綜述,為更加科學(xué)的手術(shù)決策提供參考。

1 手術(shù)途徑的選擇

1.1 經(jīng)顱手術(shù)

經(jīng)顱手術(shù)主要包括額下入路、額部胼胝體-穹隆間入路、額外側(cè)鎖孔入路、翼點入路、眶上外側(cè)入路及額顳硬膜外-下入路。

額下入路多適用于腫瘤主體位于鞍上且向前顱窩侵襲者。但如果視交叉前置,腫瘤主體部分位于其后方,則切除較為困難[7]。同時,為充分暴露術(shù)野,托起牽拉額葉造成的腦挫傷等不可避免,而這種牽拉力度也會隨著腫瘤體積的增大而更強,造成的神經(jīng)功能損傷亦越嚴重,因而逐漸被取代。

額部胼胝體-穹隆間入路主要適用于向第三腦室等中軸部位侵犯的GPA,術(shù)野暴露范圍廣,前方可以暴露視交叉的后緣達鞍上池,后方可以暴露四疊體池,動眼神經(jīng)、頸內(nèi)動脈、視神經(jīng)、垂體窩及腳間池均可見。如果腫瘤向海綿竇及中顱底等側(cè)方結(jié)構(gòu)延伸,則切除較為困難。Jin等[8]報道對23例第三腦室腫瘤行經(jīng)胼胝體-穹隆間入路顯微外科手術(shù),全切12例(52.2%),次全切9例(39.1%),部分切除2例(8.7%)。術(shù)后尿崩癥伴電解質(zhì)紊亂11例(47.8%),上消化道出血2例(8.7%),中樞性高熱1例(4.3%),記憶障礙1例(4.3%),無圍手術(shù)期死亡。經(jīng)胼胝體-穹隆間入路距離第三腦室最近,術(shù)野暴露范圍廣,醫(yī)源性損傷輕,對突入第三腦室的GPA首選該入路。

翼點入路從1938年沿用至今,比較適合在鞍內(nèi)和鞍上的垂體腺瘤以及向鞍旁入侵海綿竇和視交叉前置者[9]。額外側(cè)鎖孔入路顯露和切除腫瘤步驟大致與翼點入路相同。向毅等[10]回顧性比較60例GPA(直徑>4 cm),其中32例經(jīng)額外側(cè)鎖孔入路,28例經(jīng)翼點入路,結(jié)果顯示在切口長度和開顱時間方面前者明顯優(yōu)于翼點入路(切口長度8 vs.16 cm,開顱時間25 vs.50 min),2種入路全切除率相近[84.4%(27/32)vs.85.7%(24/28)],術(shù)后多尿、電解質(zhì)紊亂、垂體功能低下、甲狀腺功能低下、皮下積液等并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。但該研究為回顧性比較,未提及如何選擇用哪個入路,數(shù)據(jù)科學(xué)性稍差,統(tǒng)計分析有欠缺,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級不高。李坪[11]比較64例GPA,采用奇偶法分為翼點入路和鎖孔入路各32例,結(jié)果顯示翼點入路手術(shù)時間、住院時間均短于鎖孔入路[手術(shù)時間(188.97±23.65)vs.(215.38±27.66)min,住院時間(11.39±1.63)vs.(13.86±2.07)d,均P<0.01],且尿崩、腦脊液漏、視力下降、電解質(zhì)紊亂、垂體功能下降等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低(6.25%vs.28.13%,P=0.0203)。但該研究不是高質(zhì)量的前瞻性對比研究,組間缺乏可比性分析。

Hernesniemi等[12]在熟練掌握翼點入路手術(shù)的基礎(chǔ)上,開創(chuàng)了眶上外側(cè)入路并用于鞍區(qū)病變的手術(shù)。Park等[13]回顧性分析64例視交叉旁腦膜瘤,平均腫瘤最大徑2.7 cm(1.0～5.5 cm),其中眶上外側(cè)入路34例,標(biāo)準(zhǔn)翼點入路30例。結(jié)果顯示2種入路腫瘤全切除率相近[97.1%(33/34)vs.96.7%(29/30)],在手術(shù)時間、出血量、住院時間、美學(xué)效果滿意度方面眶上外側(cè)入路顯著優(yōu)于翼點入路(手術(shù)時間106.9 vs.147.6 min,P<0.01;出血量356 vs.537 ml,P=0.014;住院時間9.9 vs.13.1 d,P<0.01;美學(xué)效果滿意度94.1%vs.66.7%)?？羯贤鈧?cè)入路發(fā)生3例(8.8%)與腫瘤嚴重黏附腦神經(jīng)相關(guān)并發(fā)癥,翼點入路2例(6.7%)一過性動眼神經(jīng)麻痹?？梢?對于突向鞍上和鞍旁的GPA,眶上外側(cè)入路可以作為翼點入路的合理替代方案。

額顳硬膜外-下入路主要用于切除向海綿竇侵襲性生長的垂體腺瘤。余信遠等[14]采用該入路治療58例海綿竇侵襲性垂體腺瘤,術(shù)后3個月復(fù)查MRI顯示腫瘤完全切除率79.3%(46/58),術(shù)后并發(fā)癥主要為復(fù)視45例,隨訪0.5～1年,42例復(fù)視消失。

經(jīng)顱手術(shù)切除GPA適用于腫瘤突破鞍膈向前顱窩及額葉、海綿竇、側(cè)顱底及顳葉、第三腦室、后顱窩等部位進一步侵襲,腫瘤主體位于顱內(nèi),形狀不規(guī)則,采用經(jīng)蝶手術(shù)方式不能完全切除的腫瘤[15]。Solari等[6]認為,當(dāng)腫瘤廣泛侵及以上部位時,應(yīng)首選經(jīng)顱手術(shù)。

當(dāng)腫瘤侵及前顱底、鞍旁并向中顱窩及腦葉延伸時,可根據(jù)年齡、手術(shù)耐受程度等因素靈活選擇眶上外側(cè)入路、額外側(cè)入路和翼點入路切除腫瘤;當(dāng)腫瘤向鞍上發(fā)展并突入第三腦室時,可選擇胼胝體-穹隆間入路;當(dāng)腫瘤向鞍旁侵襲海綿竇時,可選擇額顳硬膜外-下入路;當(dāng)腫瘤向后顱窩侵襲時,可選擇翼點入路,必要時聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路切除腫瘤。

1.2 經(jīng)鼻蝶竇神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)

顯微鏡自帶光源,并能放大術(shù)野,缺點在于手術(shù)視野受到鼻腔生理腔隙的局限,操作對鼻中隔結(jié)構(gòu)損傷較大,使其在經(jīng)蝶入路中的應(yīng)用受到限制。隨著神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展,經(jīng)鼻蝶竇顯微鏡切除垂體腺瘤的手術(shù)方式逐漸被替代。神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)具有微創(chuàng)、省時、清晰直視可抵近觀察、預(yù)后較好、并發(fā)癥少等特點,逐漸成為垂體瘤切除的主流方式[16]。Mamelak[17]認為,內(nèi)鏡為外科醫(yī)生提供了更好的手術(shù)視野和更大的活動范圍,進而提高腫瘤切除率,手術(shù)效果明顯優(yōu)于經(jīng)蝶入路顯微鏡手術(shù)。經(jīng)蝶神經(jīng)內(nèi)鏡腫瘤切除術(shù)受到廣泛認可,不僅在于微創(chuàng)、手術(shù)照明亮、術(shù)野清晰、多角度內(nèi)鏡可探查術(shù)野盲區(qū)、醫(yī)源性損傷小、患者體驗感好等特點,還在于技術(shù)準(zhǔn)入門檻較低,便于推廣。

根據(jù)腫瘤的位置及其對海綿竇的侵犯程度,參考垂體腺瘤Knosp分級[18]以及Hardy-Wilson分級[19]方法,可以更加科學(xué)地認識腫瘤與海綿竇及周圍血管、神經(jīng)、腦組織的位置關(guān)系,選擇合理的手術(shù)入路,全面評估手術(shù)難度、術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后。對于Knosp 3A級(腫瘤侵及海綿竇上腔)及以下的患者,采用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路,充分磨除鞍底骨質(zhì),磨除范圍上下見海綿間竇,左右見海綿竇內(nèi)側(cè)緣[20]。術(shù)前應(yīng)仔細觀察CT鞍區(qū)骨窗位薄層掃描影像,排除前、中床突融合形成頸內(nèi)動脈管,在磨除患側(cè)中床突過程中防止因折斷中床突造成頸內(nèi)動脈損傷的災(zāi)難性后果[21]。對于Knosp 3B級(腫瘤侵及海綿竇下腔)、4級(海綿竇段頸內(nèi)動脈被完全包裹,導(dǎo)致內(nèi)徑狹窄,各部靜脈叢消失,海綿竇的上壁和外壁呈球形向外擴展突出)的患者,需采用內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶-翼腭窩入路[22],這里不再贅述。

向鞍上侵襲的GPA也可選擇內(nèi)鏡下擴大經(jīng)鼻入路手術(shù)[23]。Marigil Sanchez等[24]對文獻進行綜述,認為內(nèi)鏡下擴大經(jīng)鼻入路手術(shù)視野更寬,可以更加從容地切除鞍上和鞍旁延伸以及海綿竇侵犯的復(fù)雜腫瘤,并降低手術(shù)風(fēng)險。術(shù)前影像學(xué)檢查要全面,觀察下丘腦移位或水腫,大腦前動脈近端分支移位或壓迫,以及內(nèi)側(cè)和外側(cè)紋狀動脈受累情況[25]。

GPA不僅局限在鞍內(nèi)生長,而且可突破鞍膈向顱內(nèi)各部位侵襲。當(dāng)腫瘤向鞍上鞍旁生長,累及海綿竇,但無中顱窩進一步延伸時,可選擇神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路或擴大經(jīng)鼻入路切除病變;當(dāng)腫瘤向后顱窩生長時,亦可選擇神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇斜坡入路切除腫瘤。

1.3 聯(lián)合入路手術(shù)

GPA由于體積巨大、形態(tài)不規(guī)則、侵襲性高,任何一種單一的手術(shù)路徑很難達到最大程度的切除腫瘤。經(jīng)顱與經(jīng)鼻蝶聯(lián)合入路可以最大限度的切除腫瘤,降低單一入路潛在的手術(shù)視野盲區(qū),優(yōu)勢互補,減少腫瘤殘留;缺點是手術(shù)時間長,感染風(fēng)險高,以及潛在的并發(fā)癥。Kuga等[26]報道對3例巨大垂體腺瘤和1例垂體瘤采用翼點入路和經(jīng)蝶竇內(nèi)鏡入路聯(lián)合手術(shù),3例近全切除和次全切除,1例部分切除,作者認為,具有廣泛外側(cè)延伸、多小葉形狀、既往手術(shù)史和血管結(jié)構(gòu)被包繞的GPA應(yīng)采用聯(lián)合入路,并提出2位術(shù)者2個入路同時切除腫瘤會相互干擾,降低安全性,本組腫瘤切除主要通過經(jīng)蝶竇入路進行,如果腫瘤質(zhì)韌、粘連緊密,與周圍血管神經(jīng)關(guān)系辨認困難,出現(xiàn)視野盲區(qū),則經(jīng)顱入路切除殘余腫瘤。王云鋒等[27]亦報道眶上外側(cè)入路聯(lián)合經(jīng)鼻蝶入路神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療大型垂體腺瘤5例(腫瘤最大徑3.4～5.9 cm),除1例失訪,其余4例術(shù)后3～6個月復(fù)查MRI顯示腫瘤完全切除,無復(fù)發(fā)。

當(dāng)腫瘤突破鞍膈向第三腦室等中軸部位侵襲時,內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路可聯(lián)合額部胼胝體-穹隆間入路切除病灶;當(dāng)腫瘤主體位于前顱窩并侵襲額葉時,可內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路聯(lián)合額外側(cè)入路切除病灶,也可聯(lián)合擴大翼點入路或眶上外側(cè)入路以獲得更好的前顱底、額葉和鞍區(qū)的暴露;當(dāng)腫瘤主體向鞍旁侵襲海綿竇并向中顱底及顳葉延伸時,內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路可聯(lián)合額顳硬膜外-下入路或翼點入路切除病灶;當(dāng)腫瘤主體位于鞍上并向后顱窩延伸時,可行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻擴大入路或聯(lián)合翼點入路切除病灶。

2 手術(shù)方式的選擇

對于GPA,手術(shù)方式的選擇主要取決于腫瘤與海綿竇侵襲關(guān)系和鞍上部分的生長趨勢等因素。雖然腫瘤體積巨大,由鞍內(nèi)突破鞍膈向鞍上發(fā)展并侵及第三腦室,但是腫瘤主體位于經(jīng)鼻蝶竇入路中軸線上,這類GPA適合神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路切除。再結(jié)合腫瘤與海綿竇的關(guān)系,可以選擇單一的擴大經(jīng)鼻入路或經(jīng)鼻蝶-翼腭窩入路或者二者聯(lián)合入路切除腫瘤。當(dāng)腫瘤鞍上部分體積巨大且形態(tài)不規(guī)則,侵及前顱窩、海綿竇旁并向基底節(jié)區(qū)延伸、顳下、后顱窩等部位時,神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路存在較大的術(shù)野盲區(qū),此時可聯(lián)合經(jīng)顱入路切除向鞍上、鞍旁生長的腫瘤,達到最大限度的切除目標(biāo)。

GPA根治性切除,可以大幅改善視力,降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,而部分切除GPA,殘余腫瘤可能出現(xiàn)出血等較為嚴重的并發(fā)癥,甚至危及生命[28]。在垂體與腺瘤間有一層假包膜,是正常垂體細胞的一層結(jié)構(gòu),是由腫瘤逐漸壓迫腺體而形成的,術(shù)中應(yīng)全部切除[29,30]。Cappabianca等[31]認為,切除GPA應(yīng)主要以達到緩解腫瘤占位效應(yīng)、保存或恢復(fù)正常神經(jīng)功能為目標(biāo),對垂體進行減壓,改善或保留殘留的垂體內(nèi)分泌功能,就像對普通大腺瘤一樣。因此,應(yīng)全面評估,權(quán)衡利弊,根據(jù)患者的訴求、年齡及手術(shù)耐受程度等因素合理選擇根治性或部分切除的手術(shù)方案。

3 輔助治療

3.1 藥物治療

對于藥物治療能否作為GPA的首選治療,目前仍存在爭議。王任直等[32]認為,對沒有視功能障礙和腦神經(jīng)功能障礙等局部壓迫癥狀,或無法耐受手術(shù)治療的GPA,藥物可作為首選方案。但對于無功能巨大腺瘤來說,如果沒有與腫瘤腫塊效應(yīng)相關(guān)的癥狀,亦無合適的藥物,是單純觀察還是積極手術(shù)切除,仍值得商榷。對于巨大侵襲性泌乳素腺瘤,因為對多巴胺受體激動劑的反應(yīng)性較好,可首選溴隱亭或卡麥角林治療[33],可使80%的患者泌乳素水平正常,伴全部或部分腫瘤縮小[34,35];若顱內(nèi)高壓癥狀明顯,視力、視野無改善,藥物不良反應(yīng)嚴重,服藥依從性差,手術(shù)意愿強烈,亦可選擇手術(shù)治療。生長激素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤及促甲狀腺激素腺瘤均可通過相應(yīng)的藥物使內(nèi)分泌指標(biāo)得到改善,但能否控制腫瘤體積目前尚缺乏證據(jù)。

GPA術(shù)后患者多數(shù)存在垂體功能低下的表現(xiàn),此時對癥予以激素替代治療,維持體內(nèi)激素水平,可緩解因激素水平低下而誘發(fā)的不適癥狀。

3.2 放射治療

GPA術(shù)后腫瘤殘留比例高,放療在預(yù)防和治療殘留腫瘤進展、腫瘤復(fù)發(fā)方面是有效的[36]。Gaillard等[37]建議對術(shù)后殘留腫瘤生長者進行放射治療,對于有潛在侵襲性病理特征者術(shù)后立即進行輔助放療。

伽瑪?shù)斗派涫中g(shù)(gamma knife radiosurgery,GKRS)是治療GPA術(shù)后殘留的一種選擇。Zhao等[36]報道14例GPA行GKRS,GKRS術(shù)前均有至少一次手術(shù)切除史,中位腺瘤體積17.6 cm3(4.9～61 cm3),10例完成隨訪,中位隨訪時間31.5月(6～58個月),6例腫瘤縮小,4例腫瘤保持穩(wěn)定,視力改善1例,均未出現(xiàn)GKRS引起的視力惡化或垂體功能減退。

4 小結(jié)

對于GPA,手術(shù)是主要的治療方法,目標(biāo)是“最大限度切除”。內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路和經(jīng)顱入路的各種術(shù)式均可根據(jù)病灶的侵襲特點及不同部位靈活地單獨或聯(lián)合運用,進而最大限度地切除病灶。當(dāng)腫瘤突破鞍膈向第三腦室等中軸部位侵襲時,內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路可聯(lián)合額部胼胝體-穹隆間入路切除病灶;當(dāng)腫瘤主體位于前顱窩并侵襲額葉時,可內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路聯(lián)合額外側(cè)入路切除病灶,也可聯(lián)合擴大翼點入路或眶上外側(cè)入路以獲得更好的前顱底、額葉和鞍區(qū)的暴露;當(dāng)腫瘤主體向鞍旁侵襲海綿竇并向中顱底及顳葉延伸時,內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路可聯(lián)合額顳硬膜外-下入路或翼點入路切除病灶;當(dāng)腫瘤主體位于鞍上并向后顱窩延伸時,可行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻擴大入路或聯(lián)合翼點入路切除病灶。

因GPA的高度侵襲性特點,手術(shù)切除風(fēng)險高,難度大,易發(fā)生腫瘤殘留和復(fù)發(fā),侵襲性GPA的治療至今仍面臨諸多挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合自身經(jīng)驗和醫(yī)院條件,科學(xué)地制定手術(shù)策略,選擇手術(shù)方案,評估手術(shù)難度、風(fēng)險及療效,最大限度地切除腫瘤,減少并發(fā)癥。術(shù)后的藥物及放射治療等輔助治療方法也不容忽視,應(yīng)綜合患者的病情,把手術(shù)治療、放射治療及藥物治療相統(tǒng)一,以期在GPA的治療上獲得滿意的療效。