王曉燕, 張繚云
山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科, 太原 030001
全世界有超過1.85億人感染HCV[1],但隨著丙型肝炎治愈率的提高,感染者總數(shù)呈逐年下降趨勢(shì)。除繼發(fā)肝硬化、肝癌外,HCV 感染也影響肝外疾病如心血管疾病、腎病的發(fā)病率及死亡率[2]。直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents,DAAs)作為目前丙型肝炎抗病毒治療的首選,盡管在清除病毒方面非常有效,但經(jīng)該方案治愈后宿主新陳代謝的變化仍然是一個(gè)尚未完全明確的問題。本文就DAAs治療后患者合并肝外疾病的變化作一綜述。
大量流行病學(xué)調(diào)查顯示,超過30%的慢性HCV感染者血糖異常[3],繼而出現(xiàn)胰島素抵抗、2型糖尿病等代謝疾病。目前研究[4]認(rèn)為可能的原因主要與HCV 核心蛋白、NS5A通過抑制PI3K/Akt介導(dǎo)的胰島素釋放信號(hào)通路導(dǎo)致肝臟糖代謝異常有關(guān),病毒也可以直接作用胰腺細(xì)胞影響胰島功能進(jìn)而引起糖代謝平衡紊亂[5]。在丙型肝炎肝硬化患者中,2型糖尿病發(fā)生率更高[6],這可能是由于HCV 引起氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝纖維化使滅活胰島素能力降低,從而形成胰島素抵抗[7]。徐蘭芝等[8]研究發(fā)現(xiàn)基因1 型、3 型及高病毒載量對(duì)HCV 感染者血糖水平影響明顯,反之,糖代謝異常也會(huì)促進(jìn)病毒復(fù)制進(jìn)而加重肝損傷[5],甚至促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展及增加肝癌發(fā)生率。
既往干擾素治療方案對(duì)糖代謝及β細(xì)胞功能改善已得到大量研究證實(shí),而目前使用的DAAs方案上市較晚,清除病毒后血糖變化情況的研究相對(duì)較少且尚未形成統(tǒng)一意見。有研究[9-10]顯示,病毒清除后,胰島素受體底物表達(dá)增強(qiáng),信號(hào)傳導(dǎo)及糖代謝恢復(fù),同時(shí)IL-6等細(xì)胞因子水平也顯著改善,提示清除HCV對(duì)糖尿病患者的炎癥狀態(tài)及血糖水平具有潛在的改善作用。Lapumnuaypol等[11]對(duì)納入的4項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示經(jīng)DAAs治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)的合并2型糖尿病HCV感染者糖化血紅蛋白(HbA1c)水平明顯下降。Mada等[3]在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)基線無纖維化或纖維化較輕的患者HbA1c 下降更明顯。Weidner 等[12]研究表明,治療前已經(jīng)發(fā)生肝硬化的人群血糖水平未得到改善。意大利學(xué)者對(duì)部分肝硬化人群進(jìn)行前瞻性研究[13]發(fā)現(xiàn),患有2 型糖尿病的代償期肝硬化人群在病毒清除1 年后HbA1c水平顯著下降,但在之后的2~3年這一改善未能保持。這可能與肝源性糖尿病的發(fā)生機(jī)制有關(guān)[6],肝硬化引起的神經(jīng)激素改變、內(nèi)毒素血癥、肌少癥、高氨血癥等可能是造成患者長(zhǎng)期預(yù)后不良的原因。另有研究[14-15]顯示無糖尿病家族史、糖尿病病程短亦對(duì)血糖改善有積極影響,而未經(jīng)DAAs 治療或治療后未獲得SVR 的患者HbA1c 升高。病毒清除后肝纖維化程度也會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化,Graf 等[16]發(fā)現(xiàn)DAAs 治療前后血糖水平與無創(chuàng)性肝纖維化參數(shù)變化呈正相關(guān),但受壞死性炎癥活動(dòng)減少的影響,并不能完全解釋胰島素抵抗改善與纖維化逆轉(zhuǎn)的關(guān)系。除此之外,眾多研究[15,17-18]表明DAAs 治療后的糖尿病患者易出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象,超過1/4 的患者治療過程中需要減少胰島素或降糖藥物劑量,部分病例甚至可以停止降糖治療。不同的是,隊(duì)列研究[5]中的非糖尿病患者在抗病毒治療后血糖水平反而升高,預(yù)示糖尿病前期狀態(tài),這與病毒所致的慢性肝臟炎癥有關(guān)。但也有研究[12]顯示,這只是暫時(shí)性的改變,在治療結(jié)束后又回到基礎(chǔ)水平。
成功清除HCV 對(duì)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥也產(chǎn)生一定作用。一項(xiàng)隊(duì)列研究[19]發(fā)現(xiàn),DAAs 抗病毒治療獲得SVR后,2 型糖尿病相關(guān)的急性冠脈綜合征、終末期腎病、缺血性中風(fēng)和視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,即使治療失敗,發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)也有所降低。然而,也有研究[20]發(fā)現(xiàn)慢性丙型肝炎患者糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率低于無HCV感染者,這可能與病毒引起低脂血癥有關(guān),清除病毒反而會(huì)使這種保護(hù)作用消失,但具體的機(jī)制還需進(jìn)一步探究。
盡管目前大多數(shù)研究都傾向于DAAs抗病毒治療對(duì)血糖改善具有積極作用,但仍有一些研究表明,經(jīng)DAAs治療成功清除HCV后血糖水平并無明顯改善[3],或者只是暫時(shí)性的改變[21],未能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制。因此,獲得SVR 后仍需要定期監(jiān)測(cè)血糖水平,同時(shí)也需要大量前瞻性研究證實(shí)抗病毒治療后血糖改善是否能長(zhǎng)期維持。
據(jù)統(tǒng)計(jì),半數(shù)以上的HCV 感染者均存在肝脂肪變性,其中約10%的患者具有非酒精性脂肪性肝炎的特征[22]。HCV 核心蛋白可通過促進(jìn)肝細(xì)胞過度攝取脂肪酸、干擾線粒體β-氧化、抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及相關(guān)酶活性等導(dǎo)致肝臟積累形成脂肪肝及血清低脂血癥,常見于基因1 型和基因3 型HCV,其中基因3 型HCV 直接引起病毒性肝脂肪變性。
由于DAAs 對(duì)HCV 核心蛋白的快速抑制,肝細(xì)胞中脂滴生成減少、循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)大規(guī)模反彈。但在整體慢性丙型肝炎患者中,病毒清除后并未發(fā)生脂肪變性逆轉(zhuǎn)[16],甚至有多項(xiàng)前瞻性研究[23-24]表明,治愈后不同階段均出現(xiàn)肝臟CAP 值升高,發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加,這與病毒對(duì)血管的直接作用有關(guān)。清除HCV可引起血脂水平反彈上升,且各項(xiàng)脂質(zhì)參數(shù)中以LDL-C 變化顯著且發(fā)生較早[25-26]。有研究[27]發(fā)現(xiàn)獲得SVR 的患者1 年后LDL-C 明顯增加,提示動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,部分患者甚至達(dá)到降脂、降膽固醇治療的標(biāo)準(zhǔn)。日本一項(xiàng)研究[28]發(fā)現(xiàn)獲得SVR24的患者CAP、LDL-C等指標(biāo)增加,但基線脂質(zhì)參數(shù)高的患者在HCV清除后明顯下降,表明有脂肪肝基礎(chǔ)的患者在清除HCV后血脂得到改善,確切機(jī)制尚不清楚。
HCV可通過IL-1β等細(xì)胞因子介導(dǎo)慢性炎癥和氧化應(yīng)激,引起內(nèi)皮功能障礙,進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。除此之外,HCV 引起的內(nèi)毒素血癥、冷球蛋白血癥也與血管炎及心血管事件有關(guān)。目前大量研究結(jié)果表明,HCV 感染已成為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且肝損傷程度高的患者伴隨心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高,也更為嚴(yán)重。
HCV 感染與心臟代謝疾病之間的關(guān)系已被廣泛研究,而對(duì)抗病毒治療后心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)意見尚未統(tǒng)一。近期研究[29-31]提示,DAAs 清除HCV 可改善血管功能,降低內(nèi)皮功能障礙的血清標(biāo)志物水平,增強(qiáng)了內(nèi)皮功能,且肝硬化或基線纖維化程度高的患者改善更明顯,但也有研究[32]認(rèn)為無纖維化患者預(yù)后更好。因此,肝纖維化對(duì)血管內(nèi)皮功能的長(zhǎng)期影響還需進(jìn)一步研究。一項(xiàng)意大利多中心研究[33]通過對(duì)HCV 感染晚期纖維化及代償期肝硬化治療前后的頸動(dòng)脈內(nèi)膜進(jìn)行評(píng)估,認(rèn)為病毒清除可改善頸動(dòng)脈粥樣硬化,同時(shí)通過對(duì)心血管危險(xiǎn)因素分層發(fā)現(xiàn)晚期動(dòng)脈粥樣硬化患者治療效果不佳。不同的是,Revuelto 等[34]隨訪了85例結(jié)束抗病毒治療的肝纖維化患者,發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及粥樣硬化斑塊的成分均無明顯改變,且與纖維化程度無關(guān)。另外,對(duì)于獲得SVR 患者死亡等臨床終點(diǎn)的研究相對(duì)較少,一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[35]對(duì)接受DAAs 治療的HCV 感染者進(jìn)行了96 周長(zhǎng)期隨訪,發(fā)現(xiàn)無論是否有肝硬化,獲得SVR 后均有更好的心血管相關(guān)存活率。HCV 也可引起其他心臟相關(guān)疾病,一項(xiàng)回顧性研究[36]顯示,HCV 引起的急性或慢性炎癥反應(yīng)同樣可導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生,其發(fā)生率約為未感染人群的1.27倍,抗病毒治療通過控制炎癥能夠顯著降低此類心律失常再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
HCV主要通過直接病毒損傷腎實(shí)質(zhì)和免疫介導(dǎo)機(jī)制這兩種方式引起腎損傷[37],最常見的為伴有混合冷球蛋白血癥的膜性增生性腎小球腎炎,與健康人群相比,HCV感染者發(fā)生慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)更高,向終末期腎病進(jìn)展更快。有Meta 分析[38]顯示,HCV 感染還與腎細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。
DAAs的出現(xiàn)不僅達(dá)到了清除病毒的目的,其安全性也得到了論證[39]。一項(xiàng)大型多中心研究[40]對(duì)輕中度慢性腎臟病患者進(jìn)行DAAs治療,證實(shí)了無干擾素方案的良好耐受性。2020 年通過對(duì)不同肝纖維化程度的HCV 感染者的前瞻性研究[41]發(fā)現(xiàn),經(jīng)DAAs抗病毒治療后,患者肌酐、腎小球?yàn)V過率均得到改善,但在高膽固醇血癥及基礎(chǔ)腎功能差的患者中未見明顯變化。而Villani 等[42]研究發(fā)現(xiàn),在中重度腎功能不全患者中,抗病毒治療后肌酐水平下降明顯,且老年人效果更佳。因此,DAAs 治療后對(duì)不同基礎(chǔ)腎功能患者的影響還需大量臨床證據(jù)進(jìn)一步論證。
HCV感染的許多肝外表現(xiàn)可能被認(rèn)為是異常免疫反應(yīng)的結(jié)果,其中混合冷球蛋白血癥被廣泛研究。HCV 的慢性免疫刺激導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào),致使血清出現(xiàn)多種自身抗體,以抗核抗體(ANA)、抗平滑肌細(xì)胞抗體多見,甚至表現(xiàn)為自身免疫性疾病,而這與病毒基因型無關(guān)。另外,具有“棒狀”和“環(huán)狀”細(xì)胞質(zhì)型的慢性HCV感染者出現(xiàn)ANA抗體陽性的比例更高,其主要與干擾素經(jīng)治有關(guān)[43]。
Romano等[44]研究表明在經(jīng)DAAs治療清除病毒后,慢性免疫刺激停止,感染者體內(nèi)多種抗體消失或者滴度明顯下降,但對(duì)于極少數(shù)SVR 后自身抗體保持陽性的患者,有報(bào)道[45]稱2 年內(nèi)出現(xiàn)冷球蛋白血癥性血管炎復(fù)發(fā)。瑞士對(duì)獲得SVR 后的丙型肝炎患者進(jìn)行了6 個(gè)月的隨訪研究[46],發(fā)現(xiàn)治療前自身免疫相關(guān)抗體陰性的患者在DAAs 誘導(dǎo)的HCV 清除后產(chǎn)生自身抗體。因此對(duì)該類患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,以便早期發(fā)現(xiàn)其肝外自身免疫性疾病并治療。
HCV 可穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響傳導(dǎo)通路及代謝,通過引起星形膠質(zhì)細(xì)胞等炎癥反應(yīng)導(dǎo)致急性或亞急性腦病,從而引起腦功能障礙,通常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)感覺障礙、認(rèn)知障礙、周圍神經(jīng)病變、焦慮、抑郁等精神障礙。
DAAs 清除病毒后,患者的心理狀況、認(rèn)知功能和生活質(zhì)量均得到改善,且在治療的前4周內(nèi)改善最明顯,這可能與治療早期病毒被快速抑制有關(guān)。有報(bào)道[47]稱,與未接受治療或未達(dá)到SVR的HCV感染者相比,達(dá)到SVR的HCV 感染者的膽堿/肌酸和肌醇/肌酸比值顯著降低,認(rèn)知功能顯著增強(qiáng)。但Kleefeld 等[48]的研究表明HCV感染者治療前后記憶方面未發(fā)現(xiàn)差異,有假說表示病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分區(qū)化可能是病毒重新激活的一個(gè)潛在來源,從而解釋了DAAs 治療結(jié)束時(shí)一些認(rèn)知癥狀的持續(xù)存在。
HCV 感染者在臨床上除肝臟受損外,還可出現(xiàn)多器官系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn),如合并糖尿病、心血管疾病、腎病、自身免疫性疾病、神經(jīng)或精神疾病等,高達(dá)74%的慢性HCV感染者至少有一種肝外表現(xiàn)。DAAs治療可快速抑制及清除病毒,使絕大多數(shù)患者原有合并疾病得到明顯改善,但病毒的清除改變了宿主代謝狀態(tài),因此存在糖脂代謝紊亂的可能,甚至可能出現(xiàn)糖尿病、脂肪肝等不良預(yù)后。另外,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)獲得SVR 后肝外疾病的改善只是暫時(shí)性的,數(shù)年后仍回到基線水平,甚至出現(xiàn)新發(fā)自身免疫性疾病。因此,對(duì)于丙型肝炎治愈者,尤其是合并肝外表現(xiàn)人群仍需要長(zhǎng)期隨訪、監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)變化,及時(shí)干預(yù),降低合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:王曉燕負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查找,資料分析,撰寫論文;張繚云負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章,修改論文并最后定稿。