胡 潤(rùn)， 李俊蒽， 姚 沛， 桂仁捷， 段華新

湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南省人民醫(yī)院腫瘤科， 長(zhǎng)沙 410005

胰腺癌是一種起病隱匿、進(jìn)展迅速、療效及預(yù)后極差的惡性腫瘤，大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)屬于晚期。近年來(lái)，胰腺癌發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。中國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌的發(fā)病率已上升至第九位，而死亡率則上升至第六位［1］。預(yù)計(jì)到2030年胰腺癌將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因［2］。手術(shù)是胰腺癌最有效的治療方式，但僅有15%～20%的患者擁有手術(shù)機(jī)會(huì)，且術(shù)后患者仍有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)的局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，目前的一線(xiàn)治療包括FOLFIRINOX、AG 等化療方案［3］，雖然這些方案為患者帶來(lái)了一定程度的益處，但其引起的毒副作用導(dǎo)致許多高齡及體能狀態(tài)差的患者無(wú)法耐受，因此胰腺癌的治療手段愈發(fā)有限。近年來(lái)靶向治療在其他腫瘤中取得了巨大成就，然而由于遺傳基因組學(xué)及腫瘤免疫微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的復(fù)雜性，該策略在胰腺癌中并沒(méi)有達(dá)到令人滿(mǎn)意的效果。本文將基于不同的靶向策略，探究不可切除胰腺癌分子靶向治療的最新研究進(jìn)展。

1 靶向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

1.1 大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS） KRAS 是所有癌癥中突變率最高的基因之一，在胰腺癌中超過(guò)90%的患者存在KRAS 突變，通過(guò)調(diào)控RAF/MEK/ERK 和PI3K/AKT信號(hào)通路的活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)增殖失控［4］。然而針對(duì)KRAS 突變的藥物研究近些年來(lái)并未取得明顯進(jìn)展，隨著KRAS G12C 新變構(gòu)位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)了部分不可逆的KRAS G12C 共價(jià)結(jié)合抑制劑，為KRAS 藥物治療帶來(lái)了希望。1%～2%的胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）患者有KRAS G12C 突變，最近的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)［5］評(píng)估了索托拉西布在晚期KRAS G12C突變胰腺癌患者中的安全性和有效性，結(jié)果顯示38 例患者中有8 例（21%）取得了確切客觀反應(yīng)，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為4個(gè)月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為6.9個(gè)月，在安全性方面亦優(yōu)于胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案。該研究提示索托拉西布單藥療法在KRAS G12C突變的晚期胰腺癌患者中具有良好抗癌活性及安全性，但仍需更大樣本量隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。除此之外，KRAS抑制劑阿達(dá)格拉西布在KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌和直腸癌患者中均顯示出抗腫瘤活性且耐受良好［6］，但對(duì)于KRAS G12C 突變晚期胰腺癌患者，仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究。相較于KRAS G12C 突變，KRAS G12D 突變存在于近40%的PDAC 患者中［7］，是胰腺癌最常見(jiàn)的KRAS 突變類(lèi)型。MRTX1133 是一種新型KRAS G12D 抑制劑［8］，可抑制ERK1/2 磷酸化，通過(guò)減少M(fèi)APK-ERK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從而抑制細(xì)胞增殖，并且還可通過(guò)促進(jìn)TME 中M1 樣巨噬細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，MRTX1133 在胰腺癌模型中有效和持久的抗瘤作用使其成為胰腺癌治療的潛在方案之一。總之，KRAS 作為最難開(kāi)發(fā)的突變靶點(diǎn)之一，其壁壘正在被逐漸打破，尤其對(duì)于缺乏有效治療手段的晚期胰腺癌患者，KRAS 抑制劑可能是行之有效的選擇。

1.2 V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源體B（BRAF） BRAF為MAPK 級(jí)聯(lián)的成員，是眾多癌癥中最常見(jiàn)的突變基因之一。V600E 突變是各種癌癥中最常被檢測(cè)到的BRAF突變類(lèi)型，針對(duì)BRAF V600E 突變目前已開(kāi)發(fā)出諸如維莫非尼和達(dá)拉非尼等靶向藥物。達(dá)拉非尼和曲美替尼在BRAF V600E 突變患者中的聯(lián)合應(yīng)用展現(xiàn)出了良好治療率，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療晚期BRAF V600E 突變的非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和未分化甲狀腺癌。在胰腺癌中約有4%的患者攜帶BRAF突變，其中BRAF V600E突變占20%～30%。已有病例報(bào)道［9-10］證實(shí)了具有BRAF 突變的PDAC 患者使用BRAF抑制劑聯(lián)合MEK 抑制劑雙藥的臨床療效。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的治療方案也被2022 年NCCN 指南納入針對(duì)BRAF V600E 突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線(xiàn)治療［11-12］。

1.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK） NTRK 基因融合是許多腫瘤的致癌驅(qū)動(dòng)基因，NTRK發(fā)生融合后產(chǎn)生的TRK蛋白可激活PI3K/AKT、MAPK等下游信號(hào)通路，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖活化及血管生成等。盡管NTRK融合在PDAC 中的發(fā)生率不足1%，但也被認(rèn)為是PDAC的驅(qū)動(dòng)因素之一，因此可被作為胰腺癌的潛在治療靶點(diǎn)［13］。恩曲替尼是一種針對(duì)NTRK 和ROS1 基因融合的選擇性抑制劑，臨床研究［14］表明恩曲替尼在具有NTRK1和ROS1 融合的胰腺癌患者中顯示臨床獲益，并具有良好耐受性。拉羅替尼是全球首個(gè)獲批用于治療NTRK突變患者的NTRK 抑制劑，研究數(shù)據(jù)［15］表明拉羅替尼在具有NTRK 基因融合腫瘤患者中的總體客觀緩解率（overall response rate，ORR）高達(dá)79%。2022年拉羅替尼在我國(guó)獲批上市，用于治療包括胰腺癌在內(nèi)的攜帶NTRK 融合基因的實(shí)體瘤患者。雖然PDAC 中NTRK 基因融合較為少見(jiàn)，但目前的NTRK 抑制劑已顯示出良好反應(yīng)，因此對(duì)于缺乏治療手段的晚期胰腺癌患者，仍建議完善NTRK融合基因檢測(cè)。

2 靶向生長(zhǎng)因子受體

2.1 表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR） EGFR 是一類(lèi)受體酪氨酸激酶，其通過(guò)激活RAS/RAF/MEK/ERK/MPK、PI3K/AKT 以及JAK/STAT 通路促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和血管生成，在胰腺癌中85%以上的患者存在EGFR 高表達(dá)。目前市場(chǎng)上有兩類(lèi)抗EGFR 藥物，其中之一是針對(duì)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體如尼妥珠單抗，2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)公布了一項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，在KRAS野生型的晚期胰腺癌患者中，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱組mOS 和mPFS 分別為10.9 個(gè)月和4.2 個(gè)月，1、3 年生存率達(dá)43.6%和13.9%，均優(yōu)于對(duì)照組，在安全性方面兩組不良事件發(fā)生率相似，該方案獲許可成為KRAS 野生型晚期胰腺癌的優(yōu)選治療方案。另一種抗EGFR藥物是可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)催化位點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其中厄洛替尼已被批準(zhǔn)用于晚期不可切除胰腺癌的治療［16］。除了以上兩種方法，嵌合抗原受體修飾的T 淋巴細(xì)胞療法（chimeric antigen receptor-modified T cell，CAR-T）在腫瘤治療中也取得了令人矚目的結(jié)果。Liu等［17］構(gòu)建了靶向EGFR 的CAR-T 用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，在接受治療可評(píng)估的14 例患者中，ORR 為28.6%，疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)到85.7%，mPFS 和mOS 分別為3 個(gè)月和4.9個(gè)月，且不良反應(yīng)均在可控范圍內(nèi)，然而患者生存期仍不理想，需要進(jìn)一步的研究來(lái)提高臨床反應(yīng)性并降低脫靶毒性的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于CAR-T 治療后生存期較短的問(wèn)題，或許可嘗試聯(lián)合放化療或免疫治療，可能會(huì)取得意想不到的臨床獲益?？偠灾瑢?duì)于EGFR 突變或過(guò)表達(dá)的晚期胰腺癌患者，EGFR抑制劑或EGFR CAR-T療法均展現(xiàn)出臨床獲益，未來(lái)可探索更多聯(lián)合治療方案，為患者提供更多治療選擇。

2.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR） VEGFR是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的受體，二者結(jié)合后導(dǎo)致信號(hào)蛋白二聚化和激活，從而參與調(diào)節(jié)血管生成過(guò)程。此前VEGFR 已被報(bào)道在胰腺癌中過(guò)表達(dá)，并與PDAC 預(yù)后密切相關(guān)，2011年FDA首次批準(zhǔn)小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼用于治療不可切除的轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET）。索凡替尼是一種具有抗血管生成作用的新型口服酪氨酸激酶抑制，可同時(shí)靶向VEGFR、集落刺激因子1受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1，在SANET-p研究［18］中，索凡替尼在84% 的pNET 患者中實(shí)現(xiàn)腫瘤消退獲益，且mPFS 為對(duì)照組的3 倍（10.9 個(gè)月），基于其優(yōu)異療效，2020年已被FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期及轉(zhuǎn)移性pNET。除此之外，針對(duì)索凡替尼的臨床試驗(yàn)也正在積極進(jìn)行，2023 年ASCO 發(fā)布一項(xiàng)索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗和白蛋白結(jié)合型紫杉醇及S-1 的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究（NCT05218889），旨在評(píng)估此方案作為一線(xiàn)治療在不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中的療效和安全性。

3 靶向細(xì)胞周期蛋白

細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶抑制蛋白2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）是一種抑癌基因，其編碼的蛋白通過(guò)抑制細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4/6，CDK4/6）從而激活視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白來(lái)阻止細(xì)胞周期從G1 期到S 期過(guò)渡。在胰腺癌的患者中有40%～90%存在CDKN2A突變，對(duì)于此類(lèi)患者，既往研究［19］已證明CDK4/6抑制劑單藥治療的臨床獲益有限，因此CDK4/6抑制劑聯(lián)合其他療法成為近年來(lái)的研究重點(diǎn)。帕博西尼是一種口服CDK4/6抑制劑，在Kato等［20］進(jìn)行的臨床研究中，9例晚期惡性腫瘤患者接受了帕博西尼和曲美替尼聯(lián)合治療，其中6例胰腺癌患者中有2例達(dá)到了部分緩解，且這2例患者PFS分別達(dá)到了17.5個(gè)月和9.2個(gè)月，取得了較好療效，但該研究樣本量較少，具有一定局限性，需進(jìn)行更大范圍的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，CDK4/6抑制劑如瑞博西尼、阿貝西利等聯(lián)合其他藥物的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)均在進(jìn)行中，旨在探究各方案在晚期胰腺癌中的療效及安全性?？傊瑢?duì)于CDKN2A 缺失或突變的晚期胰腺癌患者而言，單獨(dú)使用CDK4/6 抑制劑并不能取得令人滿(mǎn)意的結(jié)果，選擇聯(lián)合其他藥物的方法更有可能使患者獲益。

4 靶向DNA損傷修復(fù)（DNA damage repair，DDR）機(jī)制

80%以上的PDAC 是散發(fā)性的，乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene，BRCA1/2）突變發(fā)生在5%～10%的家族性PDAC患者和3%的散發(fā)性PDAC患者中［21］，而PDAC 也成為繼乳腺癌和卵巢癌之后與BRCA1/2 突變相關(guān)的第三大常見(jiàn)癌癥。BRCA1/2 通過(guò)同源重組介導(dǎo)DNA 雙鏈斷裂的修復(fù)，而聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate-ribose polymerase，PARP）則通過(guò)堿基切除方式修復(fù)DNA，二者共同調(diào)控DNA損傷的修復(fù)過(guò)程，因此對(duì)于BRCA1/2 突變的患者來(lái)說(shuō)，靶向PARP是一種具有潛力的治療選擇。奧拉帕尼是一種PARP 抑制劑，POLO 臨床研究［22］結(jié)果表明奧拉帕尼組mPFS 顯著優(yōu)于對(duì)照組（7.4 個(gè)月 vs 3.8 個(gè)月），但mOS 無(wú)明顯差異（18.9 個(gè)月 vs 18.1 個(gè)月），在長(zhǎng)期生存方面，奧拉帕尼組36 個(gè)月生存率為33.9%，高于對(duì)照組的17.8%，該試驗(yàn)提示BRCA 突變的患者經(jīng)一線(xiàn)治療后，使用奧拉帕尼維持治療可有效鞏固其療效并推遲后線(xiàn)治療時(shí)間。除了使用PARP 抑制劑單藥治療，另一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)［23］研究了PARP 抑制劑尼拉帕利聯(lián)合不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在晚期胰腺癌中的療效及安全性，在有效性方面，尼拉帕利聯(lián)合伊匹木單抗組6 個(gè)月mPFS 率明顯優(yōu)于尼拉帕利聯(lián)合納武利尤單抗組（59.6% vs 20.6%），且mOS 也具有優(yōu)勢(shì)（17.3 個(gè)月 vs 13.2 個(gè)月），兩組患者均耐受性良好。需值得注意的是，該研究中74%的患者并沒(méi)有DDR 基因突變，在無(wú)任何DDR 突變的患者中，尼拉帕利聯(lián)合伊匹木單抗組mPFS 和mOS 分別為7.6 個(gè)月和15 個(gè)月，這說(shuō)明尼拉帕利聯(lián)合伊匹木單抗可以實(shí)現(xiàn)全人群獲益，因此該治療方案或許可為晚期胰腺癌患者提供新的選擇?？傊M管只有少數(shù)胰腺癌患者攜帶BRCA 基因突變，但對(duì)于缺乏治療手段的晚期胰腺癌患者來(lái)說(shuō)PARP抑制劑仍是具有希望的突破口之一。

5 靶向細(xì)胞因子

5.1 CXC 趨化因子受體4（CXCR4） CXCR4 可與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（又稱(chēng)CXCL12）形成CXCR4/CXCL12 軸參與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成等生物學(xué)過(guò)程，CXCR4 在包括PDAC在內(nèi)的多種腫瘤中高度表達(dá)。臨床前研究［24］表明CXCR4 抑制劑可以促進(jìn)PDAC 細(xì)胞間T 淋巴細(xì)胞聚集，從而限制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。這說(shuō)明CXCR4抑制劑聯(lián)合免疫療法有潛力成為胰腺癌的治療方案。BL-8040是一種靶向CXCR4的合成短肽，在BL-8040聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅱ期臨床研究中（NCT02826486）［25］，接受該方案作為二線(xiàn)治療的PDAC患者mOS達(dá)到7.5個(gè)月，提示CXCR4抑制劑聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑可能擴(kuò)大化療后的收益，或許可以為胰腺癌的后線(xiàn)選擇提供一種新的方案，但需在后續(xù)的試驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)。

5.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β） TGF-β 是一種多功能細(xì)胞因子，在胰腺癌發(fā)生早期階段，TGF-β可促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制上皮細(xì)胞生長(zhǎng)從而發(fā)揮抑癌作用，但在腫瘤晚期階段，TGF-β 可促進(jìn)TME 纖維化和免疫逃逸而發(fā)揮腫瘤驅(qū)動(dòng)作用，全基因組與全外顯子組測(cè)序證明TGF-β是胰腺癌中最常發(fā)生突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［26］，因此靶向TGF-β可作為治療胰腺癌的潛在療法。LY2157299是一種口服小分子Ⅰ型TGF-β 抑制劑，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［27］中，LY2157299 聯(lián)合吉西他濱治療不可切除胰腺癌顯示出OS 獲益，且毒性較小。此外，LY2157299 聯(lián)合度伐利尤單抗免疫治療在轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床研究［28］中也展現(xiàn)出良好的安全性及臨床活性。然而，盡管TGF-β 抑制劑展現(xiàn)出一定臨床獲益，但鑒于TGF-β 的雙重性作用，必須充分評(píng)估患者臨床背景后再考慮使用TGF-β 抑制劑治療，否則當(dāng)TGF-β 表現(xiàn)出抑制作用或其受體發(fā)生突變時(shí)，TGF-β抑制劑可能起到適得其反的作用。

6 靶向腫瘤抗原

緊密連接蛋白18.2（CLDN18.2）是一種高度特異性的緊密連接蛋白，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞間連接的生物學(xué)過(guò)程，CLDN18.2 高表達(dá)于多種腫瘤，其在PDAC 中的表達(dá)率達(dá)60%，是胰腺癌治療的潛在治療靶點(diǎn)［29］。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03874897）中，共有37 例胃腸道腫瘤患者（其中包括5 例胰腺癌患者）接受了CLDN18.2 CAR-T治療，ORR 和DCR 分別達(dá)到了48.6%和73.0%［30］，這充分說(shuō)明了CLDN18.2 的巨大潛力。PDAC 的TME 中豐富的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）在一定程度上限制了CLDN18.2 CAR-T 的療效。Liu等［31］在臨床前研究中開(kāi)發(fā)了靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activating protein，F(xiàn)AP）的FAP CAR-T細(xì)胞，F(xiàn)AP CAR-T 可抑制腫瘤旁髓源性抑制細(xì)胞的募集，首先輸注FAP CAR-T 后可顯著消除CAF，并增強(qiáng)后續(xù)輸注的CLDN18.2 CAR-T 的功效，此方法在胰腺癌小鼠模型中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，因此順序輸注FAP CAR-T和CLDN18.2 CAR-T 的方案或許可用于增強(qiáng)PDAC 的臨床治療效果。

7 靶向腫瘤免疫相關(guān)靶點(diǎn)

7.1 ICI ICI是目前腫瘤免疫治療中使用最多的藥物，然而在胰腺癌中，僅有極少數(shù)MSI-H/dMMR 患者能夠從ICI療法中獲益［32］，這是由于胰腺癌作為典型的“低免疫浸潤(rùn)性腫瘤”具有復(fù)雜的免疫抑制微環(huán)境，這種微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞提供了強(qiáng)大的物理屏障，使得T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)變得十分困難［33］。既往研究證明使用單藥ICI 治療并未能給胰腺癌患者帶來(lái)臨床獲益，因此亟需探索ICI聯(lián)合其他療法的新治療策略。最新研究［34］表明PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合化療可以使胰腺癌患者生存率得到提升。另一項(xiàng)納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合立體定向放療的研究［35］也使患者的臨床獲益實(shí)現(xiàn)成倍增長(zhǎng)。因此無(wú)論是ICI 雙藥聯(lián)合治療、ICI 聯(lián)合化療或是ICI 聯(lián)合放療，對(duì)于胰腺癌而言均是具有潛力的治療方案［36］，目前取得的研究結(jié)果也為晚期胰腺癌患者帶來(lái)了新的曙光，但如何增強(qiáng)抗原暴露及呈遞，或提高T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，克服耐藥性等問(wèn)題仍有待進(jìn)一步探索。

7.2 CD40 CD40 亦稱(chēng)腫瘤壞死因子受體家族成員5，是一種存在于抗原呈遞細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞中的共刺激表面受體。CD40 與其配體結(jié)合后通過(guò)增加T淋巴細(xì)胞裂解腫瘤細(xì)胞的敏感性而介導(dǎo)免疫應(yīng)答［37］。Beatty 等［38］臨床前研究證明了CD40 激動(dòng)劑在胰腺癌中可通過(guò)調(diào)節(jié)TME 促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷。OPTIMIZE-1 試驗(yàn)初期公布的數(shù)據(jù)已顯示出良好的安全性及耐受性，其最近中期結(jié)果顯示CD40 激動(dòng)劑ADC-1013 聯(lián)合mFOLFIRINOX 治療胰腺癌的ORR 為52%，DCR超過(guò)90%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單獨(dú)化療方案［39］，ADC-1013目前已被FDA 授予晚期胰腺癌一線(xiàn)治療藥物。除了全身給藥外，局部給藥或許是另一種可取的方式。Liu 等［40］發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用納米流體藥物洗脫種植的方式將CD40單抗持續(xù)腫瘤內(nèi)給藥，可以克服免疫抑制性TME。Shankara Narayanan 等［41］通過(guò)不可逆電穿孔的方法將CD40 激動(dòng)劑抗體注入瘤內(nèi)，在胰腺癌的臨床前模型中顯示出良好抗腫瘤作用?？偠灾?，無(wú)論是聯(lián)合全身用藥或是局部給藥，CD40 作為靶點(diǎn)之一在胰腺癌中顯示出巨大的治療潛力，為今后的研究提供了新的探索目標(biāo)。

7.3 αV 整合素、神經(jīng)菌毛素1（NRP1） 整合素是一種介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境連接的跨膜受體，可調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，而腫瘤細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)整合素表達(dá)以增強(qiáng)其遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和在惡劣環(huán)境中生存的能力［42］。CEND-1 是一種新的9-氨基酸環(huán)肽，可靶向αV 整合素和NRP1。CEND-1 通過(guò)精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序肽與αVβ3 和αVβ5 整合素受體結(jié)合靶向腫瘤細(xì)胞，CEND-1被切割后的肽片段可與NRP1 結(jié)合從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞，進(jìn)而將抗腫瘤藥物傳遞至腫瘤內(nèi)部。最近一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究（NCT03517176）［43］表明接受CEND-1 聯(lián)合AG 方案治療，胰腺癌患者DCR 達(dá)59%，mOS 及mPFS 分別為13.2 個(gè)月和9.7 個(gè)月，且不良事件基本與AG 方案一致，這也充分證明了CEND-1與一線(xiàn)化療方案的聯(lián)用在胰腺癌中的有效性及安全性。另外CEND-1聯(lián)合阿替利珠單抗治療胰腺癌的臨床研究也正在進(jìn)行中，有望帶來(lái)新的突破。由于PDAC 的腫瘤間質(zhì)十分豐富，為腫瘤細(xì)胞提供了一道難以穿透的物理屏障，而CEND-1 可通過(guò)改變TME 從而增加抗癌藥物的滲透性，因此基于胰腺癌TME的特點(diǎn)，CEND-1 這種新興療法展現(xiàn)出極高潛力，期待能夠?yàn)楦嘁认侔┗颊邘?lái)臨床獲益。

7.4 黏著斑激酶（FAK） FAK 是一種非受體酪氨酸激酶，參與調(diào)節(jié)黏附信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞增殖、遷移和侵襲等細(xì)胞功能，除此之外FAK 可調(diào)節(jié)TME，影響抗腫瘤免疫反應(yīng)［44］。有研究［45］表明FAK 在胰腺癌中被過(guò)度激活，且激活水平與不良預(yù)后相關(guān)，F(xiàn)AK 抑制劑可阻止腫瘤纖維組織增生和使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞減少，并促進(jìn)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，從而使抗腫瘤作用得到增強(qiáng)。Wang-Gillam 等［46］進(jìn)行的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅰ期研究旨在評(píng)估FAK 抑制劑地法替尼和帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合吉西他濱在晚期胰腺癌中的初步療效及安全性，研究結(jié)果提示三聯(lián)用藥組受試者耐受性均良好，未發(fā)生劑量限制性毒性，20 例患者的DCR 達(dá)80%，mPFS 和mOS 分別為3.6個(gè)月和7.8個(gè)月，這些結(jié)果與AG 方案的療效相當(dāng)，且相較于AG 方案有著更低的神經(jīng)毒性和骨髓抑制，或許可成為晚期胰腺癌二線(xiàn)治療的候選方案，但仍需避免FAK抑制劑長(zhǎng)期使用產(chǎn)生耐藥性。

8 總結(jié)與展望

胰腺癌是一種基因組學(xué)復(fù)雜、異質(zhì)性明顯、生物學(xué)行為特殊的疾病，常規(guī)放化療并不能使其預(yù)后得到明顯改善。隨著胰腺癌分子驅(qū)動(dòng)因素的研究不斷深入，多種異?；罨男盘?hào)通路在胰腺癌中被發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)的基因突變?nèi)鏚RAS、TP53、CDKN2A 等均有相對(duì)應(yīng)的靶向藥物正在研發(fā)中，另外針對(duì)細(xì)胞因子以及CLDN18.2 等腫瘤相關(guān)抗原的研究也初露頭角。目前一些臨床前研究及臨床試驗(yàn)顯示出積極的效果，少數(shù)胰腺癌患者可從基于腫瘤生物標(biāo)志物的分子靶向治療中獲益。但由于胰腺癌腫瘤間質(zhì)成分復(fù)雜，形成了一道抗腫瘤治療的天然屏障，單藥ICI免疫治療并不能達(dá)到令人滿(mǎn)意的結(jié)果，聯(lián)合治療模式是目前的主導(dǎo)方向，通過(guò)靶向TME、ICI 聯(lián)合放化療等方法雖取得一定成效，但如何跨過(guò)腫瘤屏障提高藥物生物利用度仍是研究難點(diǎn)。此外，納米載體、瘤內(nèi)注射、熱療、腫瘤疫苗、不可逆電穿孔、腫瘤疫苗等療法也為攻克胰腺癌治療屏障提供了新的方向。胰腺癌的亞群分類(lèi)目前仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使用患者來(lái)源的腫瘤類(lèi)器官模型可以獲取腫瘤的生物學(xué)信息及預(yù)測(cè)藥物敏感性，有助于確定胰腺癌亞型并了解其發(fā)生機(jī)制，通過(guò)胰腺癌與特定的信號(hào)分子通路及臨床病理特征相聯(lián)系，是發(fā)現(xiàn)潛在靶向治療方法的重要途徑。以上的研究成果在不可切除胰腺癌有限的治療方案中具有一定指導(dǎo)意義。然而，針對(duì)胰腺癌的分子靶向治療仍處于初步階段，如何從基因?qū)用孢M(jìn)一步了解胰腺癌分子分型及疾病轉(zhuǎn)歸仍是未來(lái)胰腺癌精準(zhǔn)治療的重點(diǎn)。相信隨著研究的不斷深入，胰腺癌的診療將會(huì)取得更大進(jìn)展，為更多患者帶來(lái)福音。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：胡潤(rùn)負(fù)責(zé)資料收集，分析數(shù)據(jù)及撰寫(xiě)文章；李俊蒽、姚沛參與文章修改；桂仁捷參與文章框架構(gòu)思；段華新指導(dǎo)文章撰寫(xiě)及審校。