蔡林璇,陳岷,呂子彥

(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部,成都 610072)

1 病例介紹

1.1患者情況 患者,男,51歲,體質(zhì)量51 kg,體表面積1.488 m2。2023年2月2日因“食管鱗癌(cT4bN2M0 IVA期)第3周期化療后20余天,尋求下一步治療”入院。2022年9月,患者自覺進食硬物后吞咽困難,無發(fā)熱寒戰(zhàn),惡心嘔吐,腹痛腹瀉,未予以重視。2022年10月吞咽困難加重。2022年11月胸部增強CT示食道中上段管壁僵硬、偏心增厚,最厚處壁約13 mm,管腔狹窄,食道外膜欠規(guī)則,左側(cè)壁明顯,可疑侵犯周圍脂肪間隙,病變與氣管關(guān)系密切,氣管輕度受壓;縱隔見多發(fā)小淋巴結(jié)顯示,較大者短徑約8 mm,強化不均。于2022年11月14日胃鏡活檢,活檢后常規(guī)病理報告示:查見鱗狀細胞癌。初步診斷食管鱗狀細胞癌(cT4bN2M0 IVA期)。既往史:既往體健,否認高血壓、糖尿病;否認心、腎、肝等重要器官疾病史。有銀屑病史:全身斑塊皮屑瘙癢反復(fù)10年,治療史不詳。

1.2用藥情況 患者于2022年11月27日、2022年12月17日、2023年1月10日行第一至三周期紫杉醇和卡鉑化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗免疫治療,具體方案為:注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)400 mg(靜脈滴注,d1)聯(lián)合卡鉑注射液600 mg(靜脈滴注,d1)聯(lián)合注射用卡瑞利珠單抗200 mg(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,批號:202205020F,靜脈滴注,d1,規(guī)格:每支200 mg),q3w。

1.3不良反應(yīng)描述 本次入院為患者第三周期化療后20余天,發(fā)現(xiàn)患者足腫脹,全身可見剝脫性斑塊皮屑,以雙下肢、背部為甚(圖1),后背部可見散在鮮紅色圓形丘疹,部分破潰后成暗紅色痣,入院目的為尋求下一周期治療,并處理不良反應(yīng)。

A.患者足腫脹;B.雙足表皮剝脫,泛發(fā)破潰型結(jié)節(jié)。

中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)參考皮膚以及皮下組織疾病分級標準制定了RCCEP分級,CSCO分級中的G3級別描述為病灶呈泛發(fā)性,可并發(fā)感染,可能需要住院治療,符合該患者情況。故結(jié)合《CSCO免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2023版》[1](下稱CSCO指南)、《卡瑞利珠單抗致反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥臨床診治專家共識》[2](下稱專家共識)以及MDT意見,將患者的RCCEP定為3級。治療方案:口服鹽酸安羅替尼膠囊12 mg,qd;外用丙酸氯倍他索尿素乳膏5 g,bid;使用紗布保護易摩擦部位;窄譜紫外線(narrow band ultraviolet,NB-UVB)全身光療,每周3次(1,3,5)治療銀屑病。

患者經(jīng)過3個周期化療聯(lián)合免疫治療,療效評價SD?？ㄈ鹄閱慰挂餜CCEP(3級),依據(jù)CSCO指南,需要暫停免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療,待恢復(fù)至≤1級后重新給藥。故2023年2月2日更改化療方案,具體為:雷替曲塞4 mg(靜脈滴注,第1天)聯(lián)合奈達鉑60 mg(靜脈滴注,第1天～第2天),q3w。2023年2月4日結(jié)束第4周期化療后,患者背部、后背部鮮紅色圓形丘疹和暗紅色痣面積明顯減小,腿部和手臂的剝脫性斑塊皮屑也顯著改善(圖2)?；颊吆棉D(zhuǎn)出院。

圖2 患者經(jīng)治后皮損恢復(fù)

2 討論

2.1背景 ICIs作為一類新興的免疫治療藥物,其療效已在多項臨床試驗中得到證實[3-5],研究的靶點以程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)和細胞毒性 T細胞相關(guān)蛋白-4(cytotoxic T lymphocyte associate protein-4,CTLA-4)為代表。截止至2023年3月,國內(nèi)已有17種ICIs對應(yīng)多種適應(yīng)證獲批上市,顯著提高了許多晚期實體瘤患者的總生存期?？ㄈ鹄閱慰故荌CIs中的一種,屬于我國自主研發(fā)的人源化抗PD-1單克隆抗體,通過阻斷PD-L1信號通路重新激活T細胞,誘導(dǎo)內(nèi)源性免疫啟動。RCCEP為卡瑞利珠單抗最常見的皮膚不良反應(yīng)。

2.2不良反應(yīng)相關(guān)性分析 患者診斷為食管鱗狀細胞癌(cT4bN2M0 IVA期),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,無遠處轉(zhuǎn)移,且食管癌常見轉(zhuǎn)移部位為肺、腦、骨轉(zhuǎn)移或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,極少出現(xiàn)皮膚轉(zhuǎn)移。結(jié)合患者的臨床表現(xiàn),考慮為藥物的藥理作用特征導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)。為甄別致敏藥物,依據(jù)諾氏評估量表[6]行不良反應(yīng)因果關(guān)系評分,注射用卡瑞利珠單抗:7分(很可能有關(guān));注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇:3分(可能有關(guān));卡鉑注射液:3分(可能有關(guān))。說明書明確指出RCCEP是卡瑞利珠單抗治療患者最常見的不良反應(yīng),大多數(shù)患者在首次用藥后2～4周內(nèi)出現(xiàn),少數(shù)患者在3～4個月后出現(xiàn)[2]。該患者在第3周期化療結(jié)束20余天出現(xiàn)RCCEP,不良反應(yīng)的出現(xiàn)與卡瑞利珠單抗在治療時間上有合理的先后順序。筆者未見白蛋白紫杉醇、卡鉑引起RCCEP的文獻報道,故判定最可能導(dǎo)致RCCEP的藥物為注射用卡瑞利珠單抗。

2.3不良反應(yīng)基本情況 ICIs的廣泛應(yīng)用也同時帶來一些問題,抑制腫瘤免疫逃逸信號導(dǎo)致的T細胞過度激活會破壞免疫穩(wěn)態(tài)的維持[7],進而發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)。irAEs涉及多個系統(tǒng)和器官[8],包括皮膚、內(nèi)分泌、血液毒性、肺、腎臟和心臟等。其中皮膚毒性是最常見的irAEs之一,大多易于處理,且可以不停用免疫治療,輕度皮膚irAEs包括斑丘疹樣皮疹、白癜風(fēng)、銀屑病、RCCEP等,而嚴重的皮膚irAEs(包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等)發(fā)生率則很低[9]。RCCEP是典型的使用ICIs導(dǎo)致的皮膚irAEs,主見于顏面部和軀干體表皮膚,有多種形態(tài)學(xué)表現(xiàn)且呈動態(tài)變化,一般分為:“斑片型”“紅痣型”“瘤樣型”“珍珠型”與“桑葚型”,該患者背部以及后背部的皮損即為紅痣型。1～2級不危及生命,具有自限性[2]。RCCEP發(fā)生率為78.8%,其中1級約為71.1%～82.2%,3級僅為0%～4.8%,目前僅有極個別4級RCCEP報道[10],尚無5級RCCEP報道。

值得注意的是多項研究證實出現(xiàn)輕度皮膚irAEs與ICIs的臨床療效有一定相關(guān)性:一項前瞻性的觀察性研究報道,使用帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,良好的客觀緩解率與較高的白癜風(fēng)發(fā)生率相關(guān)(71%vs.28%,P=0.002)[11];一項卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌的多中心II期臨床試驗發(fā)現(xiàn)RCCEP的發(fā)生與較高的客觀緩解率顯著相關(guān)[12]。這一現(xiàn)象表示患者療效佳或可作為皮膚irAEs出現(xiàn)的預(yù)測,提示應(yīng)更密切地監(jiān)護患者皮膚狀況,提前應(yīng)對。但該規(guī)律并未在本次臨床治療中體現(xiàn),患者出現(xiàn)了RCCEP,但使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的療效欠佳,故而對于RCCEP的發(fā)生與客觀緩解率之間的關(guān)系還需要在更大人群范圍的臨床應(yīng)用中持續(xù)驗證。

2.5RCCEP的預(yù)防與處理原則 有研究發(fā)現(xiàn)化療藥物以及抗血管藥物與卡瑞利珠單抗聯(lián)用可以降低RCCEP的發(fā)生率。王鋒等[17]報道了3組患者分別接受卡瑞利珠單抗單藥(38例)、聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼(6例)以及聯(lián)合FOLFOX方案(18例)治療原發(fā)性肝癌時出現(xiàn)RCCEP的情況,3組RCCEP發(fā)生率分別為:77.1%、33.3%和61.1%。SONG等[18]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合沙利度胺治療惡性腫瘤的RCCEP發(fā)生率(2/9,22.2%)顯著低于卡瑞利珠單抗單藥組(8/10,80%)。WU等[13]報告1例安羅替尼改善卡瑞利珠單抗誘導(dǎo)的RCCEP。本次的患者也通過口服安羅替尼膠囊成功緩解RCCEP癥狀?？ㄈ鹄槭侨梭wVEGFR2的強激動劑,可激活血管內(nèi)皮細胞增殖促進血管瘤生成[19],而安羅替尼是一種小分子多受體酪氨酸激酶抑制劑,它通過抑制VEGFR2、3,對血管生成和腫瘤生長產(chǎn)生廣譜的抑制作用,二者相互拮抗,提示使用安羅替尼可能成為減少RCCEP的潛在管理措施。同理,高選擇性VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼也可能存在抑制RCCEP的療效。上述治療方案顯示出可預(yù)防RCCEP的希望,但仍需要進一步擴大樣本的研究證實。

RCCEP的處理應(yīng)按照分級標準而異,大多數(shù)情況下不需要特殊治療。CSCO指南指出,分級為1級和2級的患者無需停止ICIs治療,采用對癥處理。如為了避免出血,可在易摩擦部位包裹紗布,等待RCCEP自行消退。破潰出血者可局部壓迫止血,若影響日常生活也可采取激光切除等治療措施[20-21]。分級為3級的患者需要暫停免疫治療,恢復(fù)至≤1級可重新啟用。局部和對癥處理措施同1～2級患者,對于并發(fā)感染者予以抗感染治療。

患者因食管鱗癌行3周期化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療引起RCCEP,患者經(jīng)安羅替尼治療后癥狀成功緩解?？ㄈ鹄閱慰棺畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)為RCCEP,多在給藥后2～4周發(fā)生,具有1或2級發(fā)生率高,3～5級發(fā)生率低的特點?？ㄈ鹄閱慰古c化療藥物、抗血管藥物聯(lián)用可以降低RCCEP的發(fā)生率。RCCEP的癥狀輕,且具備自限性,故多數(shù)情況下不需要停藥和特殊處理,應(yīng)該在對癥處理的基礎(chǔ)上保持密切觀察。有必要確定RCCEP的具體機制和預(yù)測危險因素,早期識別和對癥管理有助于在不中斷免疫治療的情況下及時緩解癥狀。此外,卡瑞利珠的使用也可能導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生或復(fù)發(fā)加重。