王軍,王茹,張宇航,宋娟,徐發(fā)林,董慧芳,夏磊,曹洋洋,張含,唐曉康,郭倩玉

(1.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 兒科,河南 鄭州 450052;2.河南省兒科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,河南 鄭州 450052)

新生兒腸道菌群的定植和建立是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程,且易受分娩方式、喂養(yǎng)方式、胎齡、抗生素暴露等多種因素的影響[1]。腸道菌群不僅在新生兒生理發(fā)育、免疫系統(tǒng)成熟、抵抗病原體入侵、維護(hù)腸道屏障等方面發(fā)揮重要作用,還影響神經(jīng)回路的建立、髓鞘的形成和血腦屏障的形成[2]。研究表明,早產(chǎn)兒腸道菌群定植與足月兒大相徑庭,且早產(chǎn)兒胃腸道發(fā)育更不完善,容易發(fā)生胃腸道功能的紊亂,進(jìn)而導(dǎo)致喂養(yǎng)不耐受、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)等疾病發(fā)生,還可通過(guò)腸-腦軸作用導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力發(fā)育落后等[3]。本文旨在探討出生后早期給予多重益生菌口服對(duì)早產(chǎn)兒并發(fā)癥的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2022年2月至2023年2月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院住院治療的早產(chǎn)兒。納入標(biāo)準(zhǔn):胎齡<34周。排除標(biāo)準(zhǔn):出生時(shí)嚴(yán)重窒息及明確宮內(nèi)感染;出生后禁食超過(guò)3 d;出生后7 d內(nèi)死亡;有先天性消化道畸形、染色體病及各種遺傳代謝病;家屬拒絕簽署知情同意書(shū);治療期間應(yīng)用其他益生菌。剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn):無(wú)法耐受胃腸道給藥;住院期間家屬放棄治療及不能配合出院后隨訪;用藥期間因其他原因出現(xiàn)消化道出血、顱內(nèi)出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)而被迫停藥。本研究通過(guò)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2021-141-02),所有患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書(shū)。

1.2 分組

研究期間共收集符合條件的早產(chǎn)兒125例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,試驗(yàn)組1例因出生后3 d出現(xiàn)胃破裂剔除,2例因家屬要求停藥剔除;對(duì)照組2例因放棄治療剔除,最終共有120例患兒納入研究,兩組各60例。其中將雙胎分于不同組別,且兩組早產(chǎn)兒一般資料對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較

1.3 治療方法

試驗(yàn)組:于出生后第2天添加多重益生菌(北京信康杰靈醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司,食品生產(chǎn)許可證編號(hào)SC13113012300078)輔助治療,口服,每次1袋,每日1次,40 ℃以下的母乳或早產(chǎn)兒奶粉沖服,連續(xù)28 d。所有患兒治療期間正常喂養(yǎng)。對(duì)照組只給予正常母乳或早產(chǎn)兒奶粉喂養(yǎng)。

1.4 臨床資料收集

記錄研究對(duì)象的臨床并發(fā)癥發(fā)生情況:如腦室內(nèi)出血、晚發(fā)敗血癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、NEC等。其中主要觀察指標(biāo)為:達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)日齡、喂養(yǎng)不耐受、NEC全階段、NEC≥2期(表明其嚴(yán)重程度)的發(fā)生情況。

診斷標(biāo)準(zhǔn):符合下列情況之一診斷為喂養(yǎng)不耐受[4]。胃殘余量超過(guò)前1次喂養(yǎng)量的50%,伴有嘔吐和/或腹脹;喂養(yǎng)計(jì)劃失敗,包括減少、延遲或中斷腸內(nèi)喂養(yǎng)。NEC根據(jù)改良后的貝爾NEC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。新生兒敗血癥診斷根據(jù)2019年新生兒敗血癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)[6];余診斷均參考《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版[5]。

隨訪情況:患兒出院后均每月進(jìn)行1次隨訪至糾正月齡6個(gè)月,內(nèi)容主要包括早產(chǎn)兒并發(fā)癥預(yù)后情況、智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)估等。其中評(píng)估項(xiàng)目均由2名專(zhuān)科檢查人員完成,智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)估于糾正胎齡40～44周時(shí)采用新生兒20項(xiàng)行為神經(jīng)發(fā)育評(píng)分法(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)評(píng)估;于糾正月齡至6個(gè)月時(shí)選貝利嬰幼兒發(fā)展量表Ⅲ(Bayley scales of infant and toddler development third edition,BSID-Ⅲ)[7]的智力量表和運(yùn)動(dòng)量表評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床并發(fā)癥發(fā)生情況

兩組早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血、PDA、ROP、BPD發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒臨床并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

2.2 喂養(yǎng)情況及NEC發(fā)病率

與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)日齡短(P<0.05);試驗(yàn)組患兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率、NEC發(fā)病率降低(P<0.05)。試驗(yàn)組≥2期NEC發(fā)病率較對(duì)照組低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組喂養(yǎng)情況及NEC發(fā)病率比較

2.3 智能發(fā)育隨訪評(píng)分

本研究納入的早產(chǎn)兒120例,最終有59例患兒隨訪至糾正月齡6個(gè)月,其中試驗(yàn)組30例,對(duì)照組29例。糾正月齡6個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組智能發(fā)育指數(shù)較對(duì)照組水平高(P<0.05);試驗(yàn)組NBNA評(píng)分及精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)較對(duì)照組高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組早產(chǎn)兒智能發(fā)育隨訪評(píng)分比較分)

3 討論

3.1 早產(chǎn)兒腸道菌群紊亂的影響

腸道菌群在發(fā)揮腸道屏障功能和誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟方面具有重要作用[8]。早產(chǎn)兒腸道發(fā)育未成熟,腸上皮緊密連接蛋白功能低,這就導(dǎo)致原本局限于腸腔的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可能會(huì)移位并波及附近器官和組織,細(xì)菌移位又觸發(fā)了連鎖的炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致進(jìn)一步的腸上皮損傷。另外,腸道菌群的代謝產(chǎn)物可經(jīng)腸-腦軸影響神經(jīng)發(fā)育[9],如由雙歧桿菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸是腸道上皮細(xì)胞和腸道菌群的重要能量來(lái)源,可以誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放高胰島素樣肽1,其受體高表達(dá)于下丘腦等區(qū)域;雙歧桿菌還可以降低下丘腦兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)產(chǎn)生,從而促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。正常腸道菌群是多種多樣的,既往研究顯示,益生菌在新生兒中的應(yīng)用多為單個(gè)或不超過(guò)4種應(yīng)用,且療效不一[10-12]。因此,本研究旨在探討早產(chǎn)兒生命早期給予多重益生菌干預(yù)對(duì)其臨床并發(fā)癥尤其是NEC發(fā)生的影響及其安全性和有效性,并通過(guò)早期隨訪進(jìn)一步明確益生菌對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的影響。

3.2 益生菌對(duì)早產(chǎn)兒消化系統(tǒng)的影響

本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組NEC全階段發(fā)病率低于對(duì)照組;而兩組≥2期NEC發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與Serce等[13]結(jié)果一致,說(shuō)明早產(chǎn)兒出生后早期口服多重益生菌可以降低NEC全階段發(fā)病率,但不能降低NEC發(fā)病的嚴(yán)重程度,這也可能與本研究納入觀察例數(shù)偏少有關(guān)。Samara等[14]發(fā)現(xiàn)出生后給予早產(chǎn)兒4種雙歧乳桿菌和鼠李糖乳酸桿菌口服可促進(jìn)早產(chǎn)兒腸道微生態(tài)向更成熟、更穩(wěn)定的菌群轉(zhuǎn)變,另外益生菌誘導(dǎo)的微生物群的成熟降低了早產(chǎn)兒糞便中的促炎細(xì)胞因子。這進(jìn)一步揭示了益生菌可能通過(guò)改善腸道屏障功能和誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)來(lái)降低NEC的發(fā)病率。相比臨床上常用的雙歧桿菌三聯(lián)活菌散,多重益生菌預(yù)防NEC效果更佳[10]。大量研究表明,早產(chǎn)兒出生后給予益生菌干預(yù)可以幫助其腸道菌群建立,促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),改善喂養(yǎng)不耐受,促進(jìn)早產(chǎn)兒追趕性生長(zhǎng)[11-12]。本研究中,與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組的全腸內(nèi)喂養(yǎng)日齡短,早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率低,可能是由于益生菌調(diào)節(jié)了腸道菌群和腸道內(nèi)分泌功能,從而提高了胃腸動(dòng)力,增強(qiáng)了其消化吸收能力有關(guān)。

3.3 益生菌對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的影響

本研究隨訪結(jié)果顯示,最終有59例患兒完成神經(jīng)發(fā)育的評(píng)估,且試驗(yàn)組智能發(fā)育指數(shù)較對(duì)照組高,可能的機(jī)制是益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)早產(chǎn)兒腸道菌群幫助腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收,改善營(yíng)養(yǎng)并可以影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和表達(dá),例如乳酸桿菌、雙歧桿菌可產(chǎn)生γ-氨基丁酸,大腸桿菌、芽孢桿菌、酵母菌可產(chǎn)生去甲腎上腺素,芽孢桿菌和乳酸桿菌還可分別產(chǎn)生多巴胺和乙酰膽堿,通過(guò)迷走神經(jīng)參與腸道微生物-腸-腦間的信號(hào)傳導(dǎo)通路,進(jìn)而促進(jìn)其神經(jīng)發(fā)育[15],提高智力水平。神經(jīng)免疫系統(tǒng)是腸道微生物群和大腦之間通信中最重要的途徑之一,有研究認(rèn)為異常腦-腸軸信號(hào)是早產(chǎn)兒NEC中觀察到的腸道組織破壞和腦白質(zhì)損傷的主要潛在機(jī)制,而罹患NEC的早產(chǎn)兒繼發(fā)不良神經(jīng)預(yù)后的機(jī)制可能是腸道微生態(tài)紊亂導(dǎo)致早產(chǎn)兒神經(jīng)免疫系統(tǒng)功能受損[16]。因此,本研究旨在通過(guò)早期干預(yù)早產(chǎn)兒腸道菌群的建立,監(jiān)測(cè)其出院后神經(jīng)發(fā)育情況,為促進(jìn)早產(chǎn)兒智力發(fā)育提供參考。下一步課題組會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,進(jìn)一步明確多重益生菌對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的保護(hù)作用。

3.4 益生菌應(yīng)用的安全性

本研究過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒益生菌相關(guān)敗血癥及用藥后不良反應(yīng)發(fā)生,而且大量的臨床說(shuō)明益生菌干預(yù)并不會(huì)增加早產(chǎn)兒敗血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17-18],盡管有個(gè)例報(bào)導(dǎo)益生菌敗血癥[19],但并未直接說(shuō)明添加益生菌干預(yù)會(huì)導(dǎo)致敗血癥。本研究隨訪過(guò)程中并未發(fā)現(xiàn)有早產(chǎn)兒出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、嘔吐等消化道不良反應(yīng),接下來(lái)會(huì)開(kāi)展更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪,進(jìn)一步明確益生菌的安全性及有效性。

4 小結(jié)

早產(chǎn)兒早期應(yīng)用多重益生菌是安全有效的,尤其對(duì)早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生有一定的預(yù)防作用,還可能通過(guò)腸-腦軸調(diào)節(jié)促進(jìn)早產(chǎn)兒的智能發(fā)育。但本研究的主要局限是只解釋了多重益生菌混合物聯(lián)合作用的結(jié)果,并未研究每種成分對(duì)早產(chǎn)兒的單獨(dú)作用。另外未進(jìn)行早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的遠(yuǎn)期隨訪。因此,計(jì)劃后期開(kāi)展更大樣本量及多中心研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)多重益生菌對(duì)早產(chǎn)兒臨床結(jié)局的影響。