段楊平,劉偉靚,林星光

[1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院(鄭州人民醫(yī)院) 產(chǎn)科,河南 鄭州 450000;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 產(chǎn)科,湖北 武漢 430030]

子癇前期是妊娠期常見并發(fā)癥之一,多發(fā)于妊娠20周以后,主要表現(xiàn)為蛋白尿和血壓升高,甚至伴隨惡心、嘔吐、頭痛等,嚴(yán)重影響母體及胎兒的生存質(zhì)量[1-2]。子癇前期是導(dǎo)致胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)的主要原因之一,FGR不僅會造成胎兒在子宮內(nèi)發(fā)育緩慢,還可能影響胎兒出生后體格發(fā)育、認(rèn)知功能等[3]。目前臨床多對子癇前期并發(fā)FGR的影響因素進(jìn)行簡單探討,資料不全面,且缺乏個性化預(yù)測并發(fā)FGR的模型[4-5]。列線圖模型不僅可整合多種影響因素,還可將多因素分析結(jié)果以圖形方式展現(xiàn),直觀得到患者發(fā)生某事件的概率,方便臨床快速高效篩選高危人群并針對性采取干預(yù)措施[6]。基于此,本研究通過整理子癇前期患者的資料,探討并發(fā)FGR的影響因素,并以此構(gòu)建列線圖預(yù)測模型,以期為臨床早期識別高風(fēng)險患者提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析鄭州人民醫(yī)院2018年12月至2022年12月收治的168例子癇前期患者的臨床資料,按照2∶1的比例將其分為建模組(112例)和驗(yàn)證組(56例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)孕前無高血壓史;(3)自然受孕、單胎妊娠;(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并心、肝、肺功能不全者;(2)合并惡性腫瘤者;(3)合并內(nèi)分泌疾病者;(4)自身免疫性疾病者;(5)精神疾病者;(6)血液系統(tǒng)疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1FGR診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《胎兒生長受限專家共識(2019)》[8]進(jìn)行診斷:超聲估測胎兒體重或腹圍低于相應(yīng)胎齡第10百分位確診為FGR。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn),建模組、驗(yàn)證組分別有49例、26例并發(fā)FGR,FGR總發(fā)生率為44.64%(75/168),將并發(fā)FGR的子癇前期患者歸為并發(fā)組,未并發(fā)FGR的子癇前期患者歸為未并發(fā)組。

1.2.2資料收集

收集子癇前期患者年齡、孕前體重指數(shù)(body mass index,BMI)、是否為初產(chǎn)婦、不良孕產(chǎn)史、發(fā)病孕周、規(guī)律產(chǎn)檢、羊水情況、入院時收縮壓、舒張壓、胎兒臍動脈收縮壓與舒張壓比值(S/D)以及入院時相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[包括血小板計(jì)數(shù)(blood platelet count,PLT)、血紅蛋白(hemoglobin,HB)、24 h尿蛋白變量、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酸(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酸(aspartate aminotransferase,AST)、血尿酸(blood uric acid,UA)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)、肌酐、鈣、鎂、D-二聚體(D-dimer,D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 建模組和驗(yàn)證組一般資料比較

建模組與驗(yàn)證組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 建模組與驗(yàn)證組一般資料比較

2.2 建模組中并發(fā)組和未并發(fā)組患者一般資料比較

建模組中并發(fā)組和未并發(fā)組年齡、孕前BMI、初產(chǎn)婦、不良孕產(chǎn)史、規(guī)律產(chǎn)檢、舒張壓≥100 mmHg、PLT、ALT、LDH、鈣、鎂、FIB、TT比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);并發(fā)組發(fā)病孕周<34周、羊水過少、收縮壓≥160 mmHg、S/D比值升高、24 h尿蛋白定量≥2.0 g占比以及HB、AST、UA、BUN、肌酐、D-D水平高于未并發(fā)組(P<0.05),白蛋白、PT水平低于未并發(fā)組(P<0.05)。見表2。

表2 建模組中并發(fā)組和未并發(fā)組患者一般資料比較

2.3 影響子癇前期患者并發(fā)FGR的影響因素

將一般資料中P<0.1的項(xiàng)目作為自變量,另將是否并發(fā)FGR作為因變量,進(jìn)行賦值,賦值情況見表3。

表3 變量賦值

經(jīng)多因素logistic回歸分析可知,發(fā)病孕周<34周、羊水過少、S/D比值升高、24 h尿蛋白定量≥2.0 g、BUN和D-D水平升高均是子癇前期并發(fā)FGR的危險因素(P<0.05),白蛋白是其保護(hù)因素(P<0.05),見表4。根據(jù)多因素logistic分析結(jié)果得出風(fēng)險預(yù)測計(jì)算公式:風(fēng)險分?jǐn)?shù)=-8.563+1.418X4+1.056X5+1.378X7+1.217X10-0.871X11+0.568X15+0.305X17。

表4 多因素logistic回歸分析

2.4 子癇前期并發(fā)FGR的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

將多因素logistic回歸分析篩選的7個獨(dú)立影響因素作為預(yù)測指標(biāo),構(gòu)建子癇前期并發(fā)FGR的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型,見圖1。運(yùn)用Bootstrap法對模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,計(jì)算的C-index值為0.825,校正曲線和標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合度較好,提示模型校準(zhǔn)度良好,見圖2。ROC曲線結(jié)果顯示,建模組列線圖預(yù)測子癇前期并發(fā)FGR的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.862(0.784～0.920),靈敏度為83.67%,特異度為87.30%,見圖3;驗(yàn)證組列線圖預(yù)測子癇前期并發(fā)FGR的AUC為0.830(95% CI:0.701～0.914),靈敏度為80.77%,特異度為83.33%,見圖4;DCA曲線顯示患者根據(jù)列線圖模型進(jìn)行風(fēng)險評估可獲得滿意的凈收益,見圖5、6。

圖1 子癇前期并發(fā)FGR的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型

圖2 列線圖風(fēng)險模型預(yù)測子癇前期并發(fā)FGR的校準(zhǔn)曲線

圖3 列線圖模型預(yù)測子癇前期并發(fā)FGR的ROC曲線(建模組)

圖4 列線圖模型預(yù)測子癇前期并發(fā)FGR的ROC曲線(驗(yàn)證組)

圖5 列線圖風(fēng)險模型預(yù)測子癇前期并發(fā)FGR的DCA曲線(建模組)

圖6 列線圖風(fēng)險模型預(yù)測子癇前期并發(fā)FGR的DCA曲線(驗(yàn)證組)

3 討論

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種類型,可引起腎衰竭、心力衰竭、肺水腫、FGR等一系列并發(fā)癥[9]。本研究中子癇前期患者并發(fā)FGR的總體發(fā)生率為44.64%,與既往文獻(xiàn)報道[10]的發(fā)生率基本一致,共同表明FGR發(fā)生率較高,故早期構(gòu)建可預(yù)測子癇前期并發(fā)FGR的風(fēng)險模型對臨床人員早期篩選高危人群具有重要意義。

本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,發(fā)病孕周<34周、羊水過少、S/D比值升高、24 h尿蛋白定量≥2.0 g、BUN和D-D水平升高均是子癇前期并發(fā)FGR的危險因素,白蛋白是其保護(hù)因素。發(fā)病孕周越早對母體全身器官以及胎盤形成方面皆會造成不良影響,甚至引起胎盤灌注異常,導(dǎo)致胎兒缺血缺氧[11],進(jìn)而出現(xiàn)FGR不良妊娠結(jié)局。本研究臨床預(yù)測模型圖顯示,發(fā)病孕周<34周是子癇前期患者并發(fā)FGR的最強(qiáng)預(yù)測因素。羊水過少已被臨床研究證實(shí)為子癇前期患者發(fā)生FGR的危險因素[12],本研究與文獻(xiàn)報道相一致。羊水量減少表明機(jī)體缺氧,會引起血管損傷和胎盤灌注不足,導(dǎo)致血流流向胎兒大腦和心臟,減少消化道、肺、腎等器官血流供應(yīng);羊水過少還會造成臍帶受壓從而直接影響胎盤血液循環(huán),導(dǎo)致胎兒缺氧窒息,進(jìn)一步引起FGR的發(fā)生。本研究構(gòu)建的列線圖模型顯示,若患者出現(xiàn)羊水過少,則增加43分子癇前期并發(fā)FGR的風(fēng)險。S/D比值可直接反映胎兒在子宮內(nèi)的生長發(fā)育情況,判定胎兒在宮內(nèi)是否存在臍血流異?，F(xiàn)象,當(dāng)該數(shù)值異常升高時,表明胎兒在宮內(nèi)可能出現(xiàn)窒息、缺血缺氧的風(fēng)險,而長期慢性缺血缺氧會導(dǎo)致子宮胎盤血流量灌注不足,引發(fā)胎盤功能障礙,降低胎盤微絨毛上皮滲透作用,造成子宮胎盤血管床發(fā)育異常,導(dǎo)致母嬰之間營養(yǎng)物質(zhì)交換失敗[13],從而使胎兒發(fā)育遲緩或停止發(fā)育,發(fā)生FGR。在本研究的列線圖模型中顯示S/D比值升高將增加列線圖模型52分風(fēng)險權(quán)重。蛋白質(zhì)是胎兒全身器官發(fā)育以及機(jī)體生長不可缺少的營養(yǎng)物質(zhì),24 h尿蛋白定量≥2.0 g表明大量蛋白質(zhì)從尿液中丟失,影響胎兒營養(yǎng)供應(yīng),造成胎兒營養(yǎng)物質(zhì)缺乏[14],導(dǎo)致胎兒在宮內(nèi)發(fā)生FGR。白蛋白是用于合成組織蛋白的氨基酸,參與氧化能量供應(yīng),還可轉(zhuǎn)化為其他含氮物質(zhì),是血漿中膽紅素、類固醇、長鏈脂肪酸等多種物質(zhì)的主要載體,母體游離脂肪酸可與白蛋白結(jié)合再通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)支持胎兒生長發(fā)育[15],降低FGR的發(fā)生。既往研究報道,BUN水平每升高1個單位,將增加0.167倍子癇前期并發(fā)FGR的風(fēng)險[16]。BUN的升高表明患者子癇前期已進(jìn)展為較嚴(yán)重狀態(tài),可導(dǎo)致血管管腔變窄、子宮螺旋小動脈廣泛痙攣,引起胎盤循環(huán)血量銳減,阻滯營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng),從而促進(jìn)FGR的發(fā)生。臨床可依據(jù)患者的BUN水平在本研究構(gòu)建的列線圖模型向下做垂直線段,從而得到FGR發(fā)生的概率。文獻(xiàn)報道,D-D在FGR的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用。D-D升高往往表明血液處于纖維蛋白降解亢進(jìn)或者高凝狀態(tài),影響血液供應(yīng)以及患兒營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,引起FGR發(fā)生[17]。

列線圖具有準(zhǔn)確預(yù)測患者風(fēng)險事件發(fā)生率的優(yōu)勢,已在各種疾病廣泛應(yīng)用,因此,構(gòu)建一個直觀、有效的風(fēng)險預(yù)測模型用于識別高風(fēng)險人群和制定有效的預(yù)防與控制方案顯得尤為重要[18]。本研究基于多因素分析結(jié)果構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型,經(jīng)Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證的C-index值為0.825,校正曲線和標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合度較好;ROC曲線結(jié)果顯示,建模組列線圖預(yù)測子癇前期并發(fā)FGR的AUC、靈敏度、特異度分別為0.862、83.67%、87.30%;驗(yàn)證組列線圖預(yù)測子癇前期并發(fā)FGR的AUC、靈敏度、特異度分別為0.830、80.77%、83.33%;且經(jīng)DCA曲線評估顯示可獲得較好的凈收益。以上結(jié)果均提示該列線圖預(yù)測模型具有較好的臨床實(shí)用性。臨床可收集子癇前期患者臨床資料,根據(jù)列線圖模型評估各影響因素中對并發(fā)FGR的影響程度,早期給予干預(yù)措施,降低FGR風(fēng)險。

4 結(jié)論

發(fā)病孕周<34周、羊水過少、24 h尿蛋白定量≥2.0 g、S/D比值升高、D-D和BUN水平升高、白蛋白水平降低均是子癇前期并發(fā)FGR的影響因素,且基于以上影響因素構(gòu)建的列線圖模型具有較好的預(yù)測價值,可為臨床篩選高?；颊咛峁﹨⒖?。