郭燕

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科,河南 鄭州 450000)

新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)疫情發(fā)生以來,已擴(kuò)散至世界的幾乎所有國家和地區(qū),造成超過兩億人感染,上千萬人死亡,是一場影響深遠(yuǎn)且非常嚴(yán)重的國際公共衛(wèi)生事件。與此同時(shí),COVID-19疫情大流行導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的患病率也從15%上升至30%[1]。ARDS是一種可導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥、肺動(dòng)脈高壓、肺死腔增加以及肺順應(yīng)性降低的過度肺部炎癥反應(yīng),保護(hù)肺的順暢通氣功能是目前臨床治療ARDS的主要手段[2],但其病死率仍超過60%。當(dāng)常規(guī)方案效果不佳,機(jī)械通氣無法維持患者的供氧或患者出現(xiàn)了肺部損傷時(shí),靜脈-靜脈體外膜肺氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation,V-V ECMO)就成為了首選的救援策略[3]。ECMO能夠維持患者的有效氣體交換,使醫(yī)生實(shí)行“超保護(hù)”策略,從而使患者的呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷發(fā)生率大大降低,提升存活率。與常規(guī)通氣相較,ECMO治療可降低嚴(yán)重ARDS患者的病死率[4-6],是改善患者預(yù)后的挽救性手段。本研究收集分析了鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院57例COVID-19重度ARDS患者接受V-V ECMO治療48 h后的情況,以及相關(guān)臨床特征,采取回顧性分析法有針對(duì)性地探討V-V ECMO治療COVID-19重度ARDS患者預(yù)后的影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

將2022年12月10日至2023年4月30日鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的57例因 COVID-19 嚴(yán)重呼吸衰竭接受V-V ECMO治療的重度ARDS成年患者納入研究。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合ARDS柏林定義診斷[7];②年齡32～94歲;③有完整的病歷資料;④氧合指數(shù)<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)3 h以上。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①有過器官移植史;②在別院接受V-V ECMO治療再入住鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院;③接受V-V ECMO 1 d內(nèi)死亡或者家屬要求撤機(jī);④有嚴(yán)重慢性肺部疾病(慢性阻塞性肺疾病、肺心病、肺纖維化)。ECMO適應(yīng)證:(1)呼吸困難、發(fā)熱采取傳統(tǒng)方法治療無明顯效果,如機(jī)械通氣等;(2)氧合指數(shù)<50 mmHg且大于3 h;(3)氧合指數(shù)<80 mmHg且大于6 h,動(dòng)脈二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)>60 mmHg且大于6 h以上[8];(4)機(jī)械通氣<8 d;(5)無抗凝禁忌證。

1.2 臨床資料

(1)患者基礎(chǔ)信息:性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)等。(2)基礎(chǔ)情況:基礎(chǔ)疾病、V-V ECMO應(yīng)用時(shí)機(jī)(發(fā)病后第幾天)、發(fā)病時(shí)間。(3)應(yīng)用V-V ECMO (48 h后)后臨床信息:動(dòng)脈氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)、動(dòng)脈血氧飽和度(oxygen saturation in arterial blood,SaO2)、乳酸(lactate,Lac)、動(dòng)脈PaCO2、氧合指數(shù)、炎癥參數(shù)和使用的抗生素。讀取電子病歷了解患者的臨床信息。

1.3 V-V ECMO臨床處理

(1)采用V-V ECMO模式,股靜脈引出,頸內(nèi)靜脈泵入,應(yīng)用于所有患者,導(dǎo)管置入,以經(jīng)皮穿刺靜脈置管作為穿刺方法。(2)V-V ECMO設(shè)備利用其系統(tǒng)配件包:離心泵、成人型氧合器和V-V ECMO套件管路。(3)V-V ECMO管理。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜:患者均接受鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療,使用藥物包括瑞芬太尼、咪達(dá)唑侖。機(jī)械通氣:采用有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療,最大壓力為25～30 cmH2O(1 cmH2O=98.06 Pa),心率每分鐘12～15次,呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)為10～12 cmH2O,吸入氧濃度為50%?？鼓芾?采用普通肝素對(duì)患者進(jìn)行抗凝治療,活化凝血時(shí)間保持在160～220 s,活化部分凝血活酶時(shí)間保持在40～55 s。動(dòng)脈血?dú)夥治?每次檢測時(shí)間間隔 6～8 h。氧源管理:SaO2>85%,氣體流量每分鐘3～4 L,PaO2保持大于60 mmHg。V-V ECMO撤機(jī):患者呼吸情況得到改善或者呼吸衰竭,將V-V ECMO轉(zhuǎn)速及流量逐步降低至每分鐘1.5～2 L,關(guān)閉V-V ECMO后觀察4～6 h,如果SaO2>95%、PaCO2<50 mmHg,可撤除V-V ECMO。

1.4 研究方法和分組

采用回顧性研究,根據(jù)出院后30 d的存活情況把符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者分為幸存組和死亡組。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(倫理批號(hào)2023163),在相關(guān)信息收集和使用過程中充分保護(hù)患者隱私。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息及基礎(chǔ)疾病情況

本研究納入的57例患者中,男37例,女20例,年齡32～94歲,39例患者合并基礎(chǔ)疾病,死亡組38例,幸存組19例。兩組性別、體重、BMI以及基礎(chǔ)疾病比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組年齡比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者基線數(shù)據(jù)分析[n(%)]

2.2 使用V-V ECMO(48 h)后臨床資料

接受V-V ECMO治療后48 h,兩組患者Lac和IL-6比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 接受V-V ECMO 48 h治療后兩組患者臨床資料比較

2.3 藥物療程

死亡組和幸存組抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組≥4種抗菌藥物使用情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者用藥信息比較[n(%)]

2.4 高血壓和糖尿病對(duì)V-V ECMO臨床參數(shù)的影響

比較有無高血壓和有無糖尿病患者V-V ECMO使用48 h后的臨床參數(shù),結(jié)果顯示,有無糖尿病患者的PaCO2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 是否合并高血壓、糖尿病患者的相關(guān)資料比較

2.5 ROC曲線分析情況

對(duì)單因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的資料(Lac、IL-6、抗菌藥物使用種類)繪制ROC曲線,結(jié)果顯示:V-V ECMO使用48 h后Lac水平臨界值、IL-6水平臨界值的ROC曲線P<0.05,計(jì)算得出Lac臨界值為2.05 mmol·L-1,V-V ECMO使用48 h后IL-6水平臨界值為152.55 ng·L-1。

2.6 多因素分析

將死亡組和幸存組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量以二分類形式納入logistic多因素回歸分析,其中V-V ECMO上機(jī)后Lac水平、IL-6水平和抗菌藥物使用種類以臨界值為分割點(diǎn)分為二分類變量(其中,V-V ECMO上機(jī)后Lac水平>2.05 mmol·L-1或者≤2.05 mmol·L-1,V-V ECMO上機(jī)后IL-6水平>152.55 ng·L-1或者≤152.55 ng·L-1),采用自變量逐步進(jìn)入法,選取分類表中預(yù)測準(zhǔn)確率總計(jì)百分比較高(預(yù)測總計(jì)百分比為78.9%)的模型,結(jié)果表明:V-V ECMO使用48 h后Lac水平和IL-6水平是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

表5 患者ECMO輔助期間logistic多因素分析

3 討論

目前國際上越來越多醫(yī)院使用V-V ECMO為ARDS患者進(jìn)行通氣策略[9],有研究表明ECMO可為ARDS患者預(yù)后帶來益處[10],ECMO的應(yīng)用亦可降低COVID-19相關(guān)嚴(yán)重ARDS患者的病死率[11]。但是,當(dāng)下國內(nèi)在運(yùn)用ECMO治療重度ARDS患者時(shí),影響因素多,治療過程復(fù)雜,并發(fā)癥頻發(fā),總體成功率不一。COVID-19主要影響呼吸系統(tǒng),但也會(huì)影響其他器官,包括心血管系統(tǒng),該病毒容易引發(fā)心肌炎、大量肺栓塞、應(yīng)激性心肌病、心律失常和急性冠脈綜合征等并發(fā)癥,特別是COVID-19相關(guān)的重度ARDS患者,影響和關(guān)聯(lián)因素更復(fù)雜,預(yù)后差異較大。有研究表明,COVID-19相關(guān)重癥ARDS的預(yù)后較腺病毒、巨細(xì)胞病毒等常見病毒感染引起的ARDS差[12]。因此,本研究采用回顧性觀察分析,探討影響重度ARDS患者預(yù)后的因素,為臨床使用V-V ECMO提供更多依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示,Lac和IL-6是影響患者V-V ECMO預(yù)后的獨(dú)立因素。死亡組Lac水平高于幸存組,Lac水平是反映患者細(xì)胞內(nèi)是否缺氧和全身組織氧合灌注情況的敏感標(biāo)志物,本研究中的病例皆是由于COVID-19導(dǎo)致重度ARDS,所以在實(shí)施V-V ECMO治療前,因病毒對(duì)呼吸系統(tǒng)的直接打擊,導(dǎo)致肺部病變嚴(yán)重,存在組織氧合惡化或者Lac進(jìn)行性升高的情況,Lac值均高于正常值,且死亡組大于幸存組。在實(shí)施V-V ECMO治療48 h后,幸存組和死亡組Lac水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明Lac水平若不能在V-V ECMO治療中得到及時(shí)糾正,則會(huì)直接影響患者生存率。

IL-6是接受ECMO治療期間死亡率的潛在有用的預(yù)后標(biāo)志物[13]。事實(shí)上,新冠病毒能夠激活炎癥體[14],促炎因子水平的升高可導(dǎo)致ARDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[15]。同時(shí),炎癥反應(yīng)又是ECMO相關(guān)并發(fā)癥之一,接受ECMO治療后,促炎細(xì)胞因子會(huì)迅速升高[16],嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致全身器官損傷和衰竭,平衡失調(diào)的炎癥穩(wěn)態(tài)與升高的促炎和抗炎介質(zhì)水平對(duì)于維持生命體征來說至關(guān)重要,所以,炎癥反應(yīng)也可能是影響死亡率的重要危險(xiǎn)因素[17]。本研究結(jié)果顯示,死亡組IL-6高于幸存組,患者接受V-V ECMO治療后,死亡組CRP高于幸存組,也提示在接受V-V ECMO治療期間存在炎癥反應(yīng),表明炎癥和預(yù)后之間的相關(guān)性。死亡組和幸存組的Lac、IL-6和抗生素種類存在差異,而logistic多因素分析顯示在接受V-V ECMO治療后Lac、IL-6是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而抗菌藥物使用種類并不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素,需要同多因素協(xié)同作用。

是否患有高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)疾病對(duì)存活率沒有影響。但考慮到高血壓和COVID-19有共同的風(fēng)險(xiǎn)因素,包括老年、肥胖、潛在心血管疾病等,當(dāng)這兩種疾病同時(shí)發(fā)生時(shí),會(huì)導(dǎo)致這些合并癥加重。有研究表明,已有高血壓的個(gè)體如果感染COVID-19,患嚴(yán)重疾病和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]。同時(shí),COVID-19感染可能使糖尿病患者的血糖水平難以控制,新出現(xiàn)的證據(jù)表明,COVID-19可能對(duì)某些個(gè)體的糖代謝產(chǎn)生長期影響,可能導(dǎo)致新發(fā)糖尿病或原有糖尿病惡化[19]。在應(yīng)用V-V ECMO治療過程中,根據(jù)需要調(diào)整糖尿病管理計(jì)劃十分重要。本研究結(jié)果顯示,是否合并糖尿病患者的PaCO2比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,也說明糖尿病對(duì)COVID-19導(dǎo)致的重度ARDS患者接受V-V ECMO治療的預(yù)后效果有影響。這可能是由于在V-V ECMO過程中,血液被轉(zhuǎn)移到體外的氧合器,該氧合器在將CO2返回患者之前去除CO2并添加O2,這種體外循環(huán),加上鎮(zhèn)靜劑和皮質(zhì)類固醇等藥物的使用,會(huì)影響胰島素敏感性和葡萄糖調(diào)節(jié)。因此,V-V ECMO期間需要高度關(guān)注復(fù)雜的醫(yī)療干預(yù)措施、血糖水平的波動(dòng)以及糖尿病藥物與其他藥物之間的潛在相互作用等。

目前本研究成果仍具有一定局限:(1)本研究為回顧性觀察研究,患者隊(duì)列規(guī)模明顯受限;(2)無非ECMO治療的患者作為對(duì)照;(3)缺乏持續(xù)監(jiān)測指標(biāo);(4)缺乏對(duì)患者存活時(shí)間的分析。

4 小結(jié)

V-V ECMO是一項(xiàng)重要的體外生命支持策略,對(duì)由COVID-19導(dǎo)致的重度ARDS患者的治療可以取得明顯效果。Lac水平(>2.05 mmol·L-1)和IL-6(>152.55 ng·L-1)是影響COVID-19導(dǎo)致的ARDS患者接受V-V ECMO治療預(yù)后的危險(xiǎn)因素。有基礎(chǔ)代謝病對(duì)COVID-19導(dǎo)致的重度ARDS患者接受V-V ECMO治療有一定影響,但尚不明確。本研究認(rèn)識(shí)到ECMO的并發(fā)癥和可能導(dǎo)致的后果,提示應(yīng)積極預(yù)防和改善ECMO的相關(guān)并發(fā)癥,例如炎癥反應(yīng),可起到改善患者預(yù)后的作用。