楊 莉,管玉潔,宋麗麗,蘇于泰,林 巍,劉 煒△

(1.河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院/鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科,河南 鄭州 450000;2.國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液病中心,北京 100045)

白血病是一種在臨床、遺傳學(xué)上具有較強(qiáng)異質(zhì)性的疾病,治療難度較高,并且還伴有多種并發(fā)癥。白血病外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管是使用藥物治療過程中常見的保護(hù)措施,可避免反復(fù)穿刺損傷及藥物對外周血管造成的損傷[1-2],但是該導(dǎo)管的使用可引起相關(guān)并發(fā)癥,如靜脈血栓。靜脈血栓的發(fā)生具有較高的危險性,容易發(fā)生血栓脫落并引起肺栓塞,導(dǎo)致患兒死亡[3-4]。因此在中心靜脈導(dǎo)管使用期間給予有效的處理措施具有重要意義。在靜脈血栓的處理上,多使用藥物溶栓及預(yù)防,可降低靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險,降低危險性。低分子肝素是一種抗凝藥物,具有預(yù)防血栓的效果[5]。利伐沙班屬于Ⅹa因子抑制劑,可治療血栓[6]。基于此,本文主要分析白血病患兒外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓使用低分子肝素聯(lián)合利伐沙班的效果,具體如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2020年3月至2023年3月河南省兒童醫(yī)院收治的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒120例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組,各60例。對照組中男36例,女24例;年齡1～12歲,平均(7.14±2.55)歲。研究組中男38例,女22例;年齡1～11歲,平均(7.51±2.48)歲。2組患兒一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》[7]中有關(guān)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)以外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管為靜脈藥物通道;(3)經(jīng)血管超聲確診為靜脈血栓;(4)患兒家屬在知情同意書上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入組前接受過抗凝藥物治療;(2)合并其他嚴(yán)重臟器功能疾病或惡性腫瘤疾病;(3)合并感染;(4)伴精神疾病或心理障礙;(5)凝血功能異常;(6)由其他因素導(dǎo)致的血栓;(7)對本研究涉及的藥物過敏。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患兒均明確診斷為靜脈血栓,囑患兒及家屬絕對臥床,不拔除導(dǎo)管,采用CCLG-ALL2018方案常規(guī)治療,給予鎮(zhèn)痛、抗感染等對癥處理。對照組采用低分子肝素鈣注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格0.4 mL)治療,每次使用100 IU/kg進(jìn)行皮下注射,每天1次,連續(xù)治療7 d。研究組在對照組基礎(chǔ)上,采用利伐沙班片(Bayer AG拜耳醫(yī)藥保健有限公司,規(guī)格10 mg)治療,口服,根據(jù)該藥物服用標(biāo)準(zhǔn)中患兒實際體重選擇服用劑量,每天2次,最多不超過20 mg,治療7 d。如在治療過程中出現(xiàn)大出血則停止抗凝治療,如出現(xiàn)出血傾向需要減少藥物劑量,根據(jù)情況停止抗凝。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)導(dǎo)管結(jié)局:記錄2組治療期間導(dǎo)管失用率(血栓復(fù)發(fā)、導(dǎo)管阻塞)、導(dǎo)管拔除率(治療結(jié)束、感染、導(dǎo)管移位)、導(dǎo)管保留率。(2)凝血指標(biāo):治療前、治療7 d取患兒空腹靜脈血5 mL左右,離心處理,取血漿使用凝血測定儀及配套試劑檢測D-二聚體、纖維蛋白原(Fg)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)。(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能:分別于治療前、治療7 d、治療后1個月、治療后3個月取患兒空腹靜脈血5 mL,離心后,使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清血管性血友病因子(vWF)。(4)靜脈通暢率:通過隨訪記錄患兒治療后3個月靜脈通暢情況,使用復(fù)查靜脈彩色多普勒超聲,評估靜脈血栓形成情況,觀察血管內(nèi)血流是否通暢,通過血流信號判斷靜脈通暢情況,采用完全通暢、部分通暢、不通暢評價,通暢率=完全通暢率+部分通暢率。(5)不良反應(yīng):記錄2組治療期間貧血、瘀斑、血小板異常、皮膚瘙癢、出血等情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療期間導(dǎo)管結(jié)局比較 研究組治療期間導(dǎo)管失用率低于對照組,導(dǎo)管保留率高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療期間導(dǎo)管結(jié)局比較[n(%)]

2.22組治療前后凝血指標(biāo)比較 治療前,2組各項凝血指標(biāo)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療7 d,研究組D-二聚體、Fg水平低于對照組,PT、APTT高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后凝血指標(biāo)比較

2.32組治療前后vWF水平比較 治療前,2組vWF水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療7 d、治療后1個月、治療后3個月研究組vWF水平低于對照組,2組治療后3個月vWF水平較治療7 d明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后vWF水平比較

2.42組治療后短期內(nèi)靜脈血管通暢率比較 研究組治療后3個月靜脈血管通暢率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療后短期內(nèi)靜脈血管通暢率比較[n(%)]

2.52組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管是白血病患兒治療過程中靜脈藥物注射的常用途徑,能夠減少靜脈穿刺次數(shù),避免藥物對外周血管造成損傷。但這也是白血病患兒發(fā)生靜脈血栓的重要危險因素之一。外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓的形成可造成導(dǎo)管失用,導(dǎo)致臨床治療受到影響,并且還可能發(fā)生血栓脫落的情況,引起肺栓塞,從而危及患兒的生命安全。有研究證實,中心靜脈導(dǎo)管置入是靜脈血栓的獨立危險因素[8]。因此,目前臨床上在導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓預(yù)防及治療方面的重視程度較高。導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓的治療包括拔除導(dǎo)管、抗凝治療及溶栓治療。由于白血病患兒的年齡較小,自身血管內(nèi)皮細(xì)胞對治療藥物的耐受程度較低,在用藥時極容易造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致血小板聚集,凝血風(fēng)險增加[9]。并且白血病患兒體內(nèi)本身存在可直接激活凝血系統(tǒng)的因子,使促凝血因子增加,進(jìn)而與細(xì)胞作用導(dǎo)致促凝因子的表達(dá)上調(diào),最終導(dǎo)致血液處于高凝。因此,通常在發(fā)現(xiàn)靜脈血栓形成后先不拔除導(dǎo)管,采用抗凝藥物減少血小板聚集,降低凝血風(fēng)險,同時根據(jù)情況采用溶栓治療。

低分子肝素是一種抗凝藥物,可增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ,改變機(jī)體高凝環(huán)境[10-11]。有研究認(rèn)為,低分子肝素是靜脈血栓抗凝治療的首選,并且使用后的出血情況發(fā)生較少[12]。但是低分子肝素在消除血栓的作用方面并不理想,通常需要聯(lián)合溶栓藥物治療。利伐沙班是一種口服抗凝藥物,主要是通過阻斷Ⅹa因子的活性進(jìn)行抗凝,可抑制凝血系統(tǒng)被激活,抑制凝血酶的生成,抗凝作用較為高效。有臨床研究發(fā)現(xiàn),利伐沙班可對不同人群進(jìn)行穩(wěn)定治療,且可不調(diào)節(jié)用藥劑量[13]。本研究主要分析低分子肝素聯(lián)合利伐沙班治療白血病患兒外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓的臨床效果,結(jié)果顯示,研究組治療期間導(dǎo)管失用率低于對照組,導(dǎo)管保留率高于對照組(P<0.05)。提示,低分子肝素聯(lián)合利伐沙班在導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓中可降低導(dǎo)管失用率,提高保留率。袁進(jìn)等[14]研究證實,在外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓的治療中,使用低分子肝素與利伐沙班聯(lián)合可提高導(dǎo)管保留率,有利于后續(xù)疾病治療的開展。原因在于,低分子肝素及利伐沙班均為抗凝藥物,聯(lián)合使用可從2種機(jī)制發(fā)揮抗凝作用,增強(qiáng)溶栓的作用,同時預(yù)防血液凝聚,避免堵管及血栓再形成,從而降低導(dǎo)管失用率。本研究還結(jié)果顯示,研究組D-二聚體、Fg、vWF水平低于對照組,PT、APTT高于對照組(P<0.05)。提示,低分子肝素與利伐沙班聯(lián)合治療可延長凝血時間,降低凝血因子,并且可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,降低血小板的凝血能力。張樂樂等[15]研究證實,低分子肝素聯(lián)合利伐沙班治療靜脈血栓可延長凝血時間。D-二聚體是纖維蛋白經(jīng)活化因子及纖溶酶水解后產(chǎn)生的一種物質(zhì),是重要的凝血標(biāo)志物,其水平升高可導(dǎo)致血液凝聚狀態(tài)升高[16]?？梢娀颊咴谑褂玫头肿痈嗡芈?lián)合利伐沙班治療后,凝血因子降低,抗凝因子增加,證實2種藥物聯(lián)合治療有更顯著的治療和預(yù)防血栓的作用。本研究結(jié)果顯示,研究組治療后3個月靜脈血管通暢率高于對照組(P<0.05);2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。可見2種藥物聯(lián)合治療導(dǎo)管相關(guān)血栓具有較高的安全性,且具有更好的遠(yuǎn)期療效。但是,需要注意的是,本研究在不良反應(yīng)方面由于納入病例較少,可能存在不良反應(yīng)未完全表明的情況,在不良反應(yīng)的研究方面還需要進(jìn)一步深入。

綜上所述,使用低分子肝素聯(lián)合利伐沙班可治療白血病患兒外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓,可改善凝血指標(biāo),提高血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,有利于保留導(dǎo)管,預(yù)防出血和血栓再發(fā)生,遠(yuǎn)期療效更好,安全性更高。