焦玉帥,劉文晶,袁兆紅△

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)寧 272067;2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科,山東 濟(jì)寧 272029)

高鳥氨酸血癥-高氨血癥-高同型瓜氨酸尿癥(HHH),又名HHH綜合征(OMIM:238970),是一種罕見的常染色體隱性遺傳的尿素循環(huán)障礙性疾病,與 13q14 染色體上SLC25A15基因變異相關(guān),其特征是由于鳥氨酸通過線粒體內(nèi)膜的運(yùn)輸受損,使線粒體中鳥氨酸缺乏導(dǎo)致尿素循環(huán)中氨清除減少[1]。

HHH綜合征最早于1969年由SHIH等[2]報(bào)道。歐美HHH綜合征發(fā)病率約為1/350 000[3],但由于部分患兒未明確診斷即死亡,其實(shí)際發(fā)病率可能更高,迄今全世界報(bào)道病例僅有100多例,其中大多數(shù)患者生活在加拿大、意大利或日本[4]。我國內(nèi)地目前共報(bào)道了7例[5-9]。本文介紹了1例就診于本院的HHH綜合征患兒,對臨床資料及基因檢測結(jié)果進(jìn)行分析,以提高臨床醫(yī)生對此類罕見病的認(rèn)識,結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 患兒,男,2歲零10個(gè)月,因“肝移植術(shù)后3個(gè)月,不會(huì)獨(dú)站獨(dú)走5個(gè)月,確診HHH綜合征7個(gè)月”,于2022年1月30日就診于本科,要求行康復(fù)治療。2021年3月23日患兒1歲零11個(gè)月時(shí)因“嘔吐”就診于本院,偶然發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常升高,2歲零3個(gè)月經(jīng)基因檢測確診HHH綜合征,2歲零6個(gè)月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院行“肝移植術(shù)”,術(shù)后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常后出院?；純合礕4P2,足月剖宮產(chǎn),出生體重3 100 g,母孕期因高血壓預(yù)防性用藥,具體不詳,無產(chǎn)傷及窒息史。生后混合喂養(yǎng),患兒自幼睡眠不安,夜間易醒,每晚4～5次,醒后哭鬧不止。出生后1個(gè)月,曾因“高膽紅素血癥”就診本院兒科門診,予以退黃處理后逐漸好轉(zhuǎn),隨后出現(xiàn)反復(fù)嘔吐,每次吃奶后或改變體位后嘔吐,口服“枯草桿菌二聯(lián)活菌顆?！闭{(diào)節(jié)腸道菌群治療,嘔吐減輕,但易反復(fù),出生后4個(gè)月出現(xiàn)腹瀉。早期發(fā)育同同齡兒。1歲零2個(gè)月會(huì)獨(dú)走,會(huì)叫爸、媽,2歲零5個(gè)月出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能倒退,走路不穩(wěn),易摔倒,吐字欠清晰,挑食嚴(yán)重,喜食米、面類食物,厭食肉、蛋、魚蝦等高蛋白食品。父母體健,非近親結(jié)婚,否認(rèn)家族遺傳代謝病史,否認(rèn)家族肝膽疾病病史。有一同胞姐姐,2歲零6個(gè)月夭折。

體格檢查:神志清楚,精神好,營養(yǎng)中等,樣貌無特殊,呼吸平穩(wěn),語言表達(dá)不清,雙眼球無震顫,瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,心肺無明顯異常,腹軟,雙下肢肌張力高,四爬欠協(xié)調(diào),扶站尖足,扶走下肢有時(shí)交叉,踝陣攣陽性,巴氏征陽性。

1.2檢查 患兒1歲零11個(gè)月時(shí),血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)331 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)63 U/L,血氨127.1 μmol/L,甲胎蛋白15.70 ng/mL,銅藍(lán)蛋白0.177 g/L?；純?歲零2個(gè)月時(shí),血ALT 1 208.9 U/L,AST 1 163.6 U/L,血氨135.1 μmol/L。血串聯(lián)質(zhì)譜檢測:鳥氨酸增高266.78 μmol/L,瓜氨酸正常,尿乳清酸顯著增高;尿液氣相色譜/質(zhì)譜檢測:尿嘧啶(112.5 mmol/mol)及乳清酸(385.88 mmol/mol)顯著增高;頭顱磁共振成像(MRI)顯示雙側(cè)腦室后角上方髓質(zhì)區(qū)異常信號,考慮腦白質(zhì)髓鞘化終末區(qū)域。部分凝血活酶時(shí)間83.1 s,凝血酶原時(shí)間41.90 s,凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)3.52,患兒存在凝血功能障礙?；純?歲零3個(gè)月時(shí)Gesell 評估適應(yīng)性84分,大運(yùn)動(dòng)88分,精細(xì)動(dòng)作 81.5分,語言95分,個(gè)人-社交89分。

患兒2歲零3個(gè)月時(shí),采用高通量測序技術(shù)進(jìn)行全外顯子組分析,基因檢測結(jié)果顯示,患兒攜帶SLC25A15基因c.521C>G(p.S174x)純合變異,經(jīng)Sanger驗(yàn)證,父母均攜帶該基因雜合變異,見圖1。

注:患兒及其父母SLC25A15基因部分測序圖,箭頭指突變所在位點(diǎn)的堿基信號。A.患兒c.521C>G純合變異;B.患兒父親c.521C>G雜合變異;C.患兒母親c.521C>G雜合變異。

1.3診斷 患兒自幼睡眠不安、夜醒頻繁、嗜睡、嘔吐、腹瀉,實(shí)驗(yàn)室檢查示轉(zhuǎn)氨酶異常升高,血氨增高,多次保肝治療后,轉(zhuǎn)氨酶仍異常,考慮遺傳代謝病,完善代謝檢查顯示尿嘧啶及乳清酸顯著增高,血瓜氨酸正常,鳥氨酸增高,高度懷疑尿素循環(huán)障礙疾病:鳥氨酸氨基?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥或HHH綜合征。鳥氨酸氨基?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥是尿素循環(huán)障礙最常見類型,為X染色體連鎖遺傳性疾病[10],經(jīng)基因檢測明確,該患兒SLC25A15基因突變,確診為HHH綜合征。

1.4治療 患兒2歲至2歲零6個(gè)月,主要治療方案為低蛋白飲食[1 g/(kg·d)],降氨治療,補(bǔ)充所需營養(yǎng)物質(zhì):口服精氨酸粉劑、苯甲酸鈉、瓜氨酸、谷胱甘肽、聯(lián)苯雙酯滴丸、左卡尼汀改善代謝,但效果欠佳,血清ALT波動(dòng)于80～383 U/L,AST波動(dòng)在50～166 U/L,復(fù)查代謝顯示尿嘧啶55 mmol/mol↑,乳清酸 139.8 mmol/mol↑,并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及言語障礙?；純?歲零6個(gè)月時(shí)順利接受原位肝移植手術(shù)治療。術(shù)后患兒代謝逐漸恢復(fù)正常水平,目前于本科行康復(fù)治療,智力及運(yùn)動(dòng)逐漸進(jìn)步。

2 討 論

尿素循環(huán)障礙是一組以高氨血癥為主要表現(xiàn)的遺傳代謝性疾病,根據(jù)起病年齡不同,尿素循環(huán)障礙可分為新生兒期起病的早發(fā)型尿素循環(huán)障礙和新生兒期后起病的遲發(fā)型尿素循環(huán)障礙。早發(fā)型尿素循環(huán)障礙預(yù)后差,病死率可高達(dá)24%,存活者多遺留不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥;遲發(fā)型尿素循環(huán)障礙病死率為11%[11],多有潛在的誘發(fā)因素[12],如過量攝入蛋白質(zhì)、過量體育鍛煉、感染、全身麻醉手術(shù)、分娩等,以及丙戊酸、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、呋塞米、水楊酸類等藥物攝入也會(huì)誘發(fā)。

HHH綜合征是尿素循環(huán)障礙中較為少見的一種類型,主要是由于SLC25A15基因突變導(dǎo)致鳥氨酸轉(zhuǎn)移蛋白1(ORNT1)功能缺陷,使鳥氨酸無法轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi),從而不能與氨甲酰磷酸反應(yīng),積累的氨甲酰磷酸與賴氨酸縮合形成高瓜氨酸,導(dǎo)致高瓜氨酸尿癥,或通過胞質(zhì)嘧啶生物合成途徑,導(dǎo)致尿中乳清酸和尿嘧啶的排泄增加。另外,尿素循環(huán)受阻,造成高氨血癥,引起腦損害及肝損害?？傊?高鳥氨酸血癥、高氨血癥和高瓜氨酸尿癥是HHH綜合征的病理特征,通常伴血漿或尿液中乳清酸水平升高[13]。SLC25A15基因編碼ORNT1,其突變可分布于整個(gè)SLC25A15基因,包括多種突變類型,到目前為止,已經(jīng)在HHH綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了33種突變[14],本病例患兒分子特征顯示SLC25A15基因c.521C>G(p.S174x)純合變異。

HHH綜合征可在任何年齡段發(fā)病,且臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度存在顯著差異,并且沒有明顯的基因型-表型相關(guān)性,即使在同一致病性變異的純合子患者中,其臨床表現(xiàn)和結(jié)果也是不一樣的。在急性期出現(xiàn)肝炎樣嘔吐、肝衰竭、神志不清和昏迷等表現(xiàn);在慢性期多表現(xiàn)為嗜睡、癲癇發(fā)作、智力低下、痙攣性截癱、小腦共濟(jì)失調(diào)、學(xué)習(xí)困難、凝血因子缺陷和對富含蛋白質(zhì)食物的厭惡。嗜睡和昏迷是最常見的早發(fā)癥狀,而運(yùn)動(dòng)和行為功能障礙通常與晚發(fā)或疾病進(jìn)展階段有關(guān)[15]。大多數(shù)患者都會(huì)出現(xiàn)錐體束功能障礙的癥狀,從下肢反射亢進(jìn)、Babinski征陽性、痙攣步態(tài)到完全呈現(xiàn)痙攣性截癱。還經(jīng)常存在小腦功能障礙,伴共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球震顫、精細(xì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性差和震顫[16-17]。

本例患兒表現(xiàn)出錐體束受累的癥狀,主要表現(xiàn)為踝陣攣陽性、巴氏征陽性、肌張力增高。總的來說,HHH綜合征的臨床表現(xiàn)主要是因?yàn)榘奔澳蛩匮h(huán)的毒性中間產(chǎn)物堆積造成的。當(dāng)血氨濃度超過100 μmol/L時(shí),就可對中樞神經(jīng)系統(tǒng),特別是發(fā)育中的大腦產(chǎn)生毒性作用,主要是對氨基酸代謝、神經(jīng)傳導(dǎo)、能量代謝、氧化應(yīng)激、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路造成影響。隨著血氨濃度增高,L-谷氨酸脫氫酶催化α-酮戊二酸和氨結(jié)合生成谷氨酸,三羧酸循環(huán)因α-酮戊二酸的減少而受抑制,腦組織ATP生成減少,破壞腦細(xì)胞能量轉(zhuǎn)換及傳遞,導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病,引起腦功能障礙,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)昏迷[10]。

HHH綜合征診斷困難,臨床癥狀和生化改變均缺乏特異性,從而導(dǎo)致延誤診斷。對于任何年齡段出現(xiàn)的不明原因厭食蛋白類食物、保肝治療轉(zhuǎn)氨酶仍升高、反復(fù)血氨高并出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)遲緩或倒退和錐體束綜合征的患者,需要詳細(xì)問診,盡早完善血尿代謝篩查及基因檢測,SLC25A15基因變異是該病的確診標(biāo)準(zhǔn)。

治療HHH綜合征最重要的目的是降血氨、預(yù)防腦損傷。有3個(gè)關(guān)鍵措施,即低蛋白質(zhì)飲食、藥物干預(yù)(氨清除劑)及營養(yǎng)干預(yù)(如L-瓜氨酸或L-精氨酸),確保生理需要,同時(shí)平衡氨的攝入[11]。在發(fā)病早期,選擇合適的方案給予干預(yù)治療,代謝可穩(wěn)定,不會(huì)造成肝損害及高氨血癥,但不會(huì)預(yù)防及緩解精神運(yùn)動(dòng)遲緩和錐體束綜合征等癥狀,因此通過肝移植或肝細(xì)胞移植替代酶活性是一種公認(rèn)的治療措施,以提高患兒的生活質(zhì)量[18]。本例患兒在考慮遺傳代謝病后,首先進(jìn)行藥物和飲食控制,但代謝長期控制在一定范圍內(nèi)是非常困難的,由于后續(xù)代謝控制不佳,并進(jìn)一步出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退,遂進(jìn)行肝移植,以避免進(jìn)一步的代謝失代償和隨后的持續(xù)發(fā)育倒退。但是肝移植是一種高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù),可能會(huì)有危及生命的并發(fā)癥及長期不良反應(yīng),需要終身免疫抑制治療?；铙w肝移植還需克服器官短缺和相關(guān)倫理問題。本例患兒肝移植術(shù)后恢復(fù)了正常的蛋白質(zhì)攝入,代謝控制情況良好,血氨、氨基酸水平及尿液瓜氨酸排泄正常。

因此,在快速進(jìn)展的肝病患兒中,尤其神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退的患兒,懷疑存在先天性代謝異常的,建議早期進(jìn)行血尿遺傳代謝及基因檢測,早期識別和治療可挽救患兒生命及提高其生活質(zhì)量。