馬伊萱 楊新玲 克力比奴爾·塞地爾丁

新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊830063

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是常見于中老年人的一種神經(jīng)退行性病變，主要病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性及α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）的積聚［1］。PD 的臨床表現(xiàn)分為運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀，運(yùn)動癥狀有典型的運(yùn)動癥狀三聯(lián)征，包括靜息性震顫、強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩［2］；非運(yùn)動癥狀有神經(jīng)精神癥狀，如嗅覺和視覺減退、疼痛等感官癥狀、睡眠障礙、焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙等，以及自主神經(jīng)癥狀，如胃腸功能障礙、心血管功能障礙等［3-4］。帕金森病已成為第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，預(yù)計(jì)其發(fā)病率將在下一代中翻一番［5］。

肉蓯蓉（cistanche）自古有“沙漠人參”的美譽(yù)，為列當(dāng)科植物肉蓯蓉（cistanche deserticola）帶鱗葉的肉質(zhì)莖［6］。目前從肉蓯蓉中已分離和鑒定出近百種化學(xué)成分及微量元素，如苯乙醇苷類、蛋白質(zhì)類、單糖、雙糖、多糖、氨基酸、環(huán)烯醚萜苷、甾醇及多元醇等［7］。到目前為止，大量臨床和基礎(chǔ)研究已顯示出肉蓯蓉對神經(jīng)退行性疾病的治療活性，因此，肉蓯蓉在PD 的治療中極具潛力［8］。本綜述探討了肉蓯蓉對PD 的治療作用及相關(guān)機(jī)制。

1 肉蓯蓉通過改善腸道菌群對PD的治療作用

腸道菌群是位于宿主胃腸道內(nèi)的全部微生物，以細(xì)菌多見，占90%以上。各菌種之間互相依存、彼此制約，近年來還發(fā)現(xiàn)存在微生物-腸-腦軸（microbiota-gut-axis，MGBA），腸道菌群也被稱作“第二大腦”。腸道菌群受多種因素影響，正常的腸道菌群參與體內(nèi)炎癥免疫、營養(yǎng)代謝等重要環(huán)節(jié)。越來越多的證據(jù)表明，PD 可能起源于腸道，且腸道菌群與PD 的發(fā)展及癥狀表現(xiàn)有密切關(guān)系［9-12］。肉蓯蓉可通過改善腸道菌群對PD 起治療作用［13］。

1.1 肉蓯蓉調(diào)節(jié)腸道菌群的種類肉蓯蓉作為一種常見的中草藥，在調(diào)節(jié)胃腸功能中有一定作用。Zeng 等［14］研究發(fā)現(xiàn)左旋多巴聯(lián)合肉蓯蓉的觀察組比單用左旋多巴的對照組非運(yùn)動癥狀量表（non-motor symptoms scale,NMSS）評分顯著降低，便秘嚴(yán)重度評分量表（constipation severity scale, CSS）評分顯著降低，肉蓯蓉能改善左旋多巴導(dǎo)致的腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌以及普拉梭菌增多，腸桿菌水平減少的情況，可能與肉蓯蓉包含的氨基酸有關(guān)。研究表明PD 患者腸道普雷沃菌科顯著下降［15］，又有研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉多糖，包括粗多糖、高分子量多糖和低分子量多糖，能調(diào)節(jié)腸道微生物群多樣性，增加有益菌，特別是促進(jìn)普雷沃菌科的生長，益生菌可能通過改變腸道微生物群組成、腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響腸-腦軸［16］，同時提高短鏈脂肪酸的產(chǎn)量和棘皮苷的吸收［13］。宿主分泌的microRNAs（miRNAs）可進(jìn)入細(xì)菌，改變細(xì)菌的種類、豐度和生長方式，而腸道菌群也能影響宿主miRNAs 的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)宿主的免疫功能［17］。由此可見，肉蓯蓉通過腸道菌群發(fā)揮重要作用，改善PD病情。

1.2 肉蓯蓉改善PD 患者的便秘癥狀便秘是PD患者最常見和最突出的非運(yùn)動癥狀，而肉蓯蓉對便秘有明確治療效果。Liu 等［18］發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉顆粒劑能有效改善PD 患者的便秘癥狀，療效明顯優(yōu)于單純西藥治療的對照組。肉蓯蓉對便秘的治療作用明顯，Zhang 等［19］發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉改善便秘的機(jī)制是通過刺激間質(zhì)Cajal 細(xì)胞（interstitial cells of Cajal,ICC）改善腸道運(yùn)動。ICC 表面C-kit 受體的激活與ICC 的功能密切相關(guān)，而干細(xì)胞因子（stem cell factor, SCF）/C-kit 信號通路在其中起重要作用。肉蓯蓉中的多糖成分可以調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和組成，促進(jìn)益生菌的生長［20］，改善便秘癥狀。

2 肉蓯蓉通過抑制線粒體自噬及氧化損傷對PD的治療作用

2.1 線粒體自噬與氧化損傷線粒體自噬由Lemasters 首次提出，是細(xì)胞在氧化應(yīng)激、衰老、受到外來刺激時等產(chǎn)生的自我保護(hù)性行為，既能控制線粒體數(shù)量，又對細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及物質(zhì)代謝平衡的維持起重要作用，從而保證細(xì)胞正常的生理功能［21］。研究表明，肉蓯蓉多糖是肉蓯蓉發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)，可通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，從而抑制線粒體自噬，減少神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷［22-23］。

線粒體在氧化應(yīng)激代謝中也起重要作用。線粒體產(chǎn)生的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）是細(xì)胞功能的主要化學(xué)能量來源，Sies 等［24］發(fā)現(xiàn)ATP 合成的減少和電子傳遞鏈的損傷導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species, ROS）的積累。此外，α-syn 的積累導(dǎo)致線粒體活性的降低和ROS 的高產(chǎn)生。在研究抗氧化補(bǔ)充劑時，觀察到肉蓯蓉毛蕊花糖酐可通過抗氧化應(yīng)激緩解PD 癥狀，甚至逆轉(zhuǎn)氧化變化［25］。

2.2 線粒體自噬及氧化損傷與PD泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體系統(tǒng)的清除能力下降及線粒體功能障礙被認(rèn)為是PD 神經(jīng)退行性變的主要病理生理機(jī)制。在PD 神經(jīng)退行性變過程中觀察到的錯誤折疊的α-syn 聚集成可溶性低聚物，以及構(gòu)成神經(jīng)元內(nèi)路易小體和路易神經(jīng)突起核心的不溶性原纖維的產(chǎn)生，都是由ROS的過量產(chǎn)生引起［26-27］。研究發(fā)現(xiàn)，在PD 動物模型中存在大量由于α-syn 錯誤折疊、聚集引起水腫的線粒體，并最終導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡［28］。

PD 的運(yùn)動功能障礙是由黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元的丟失和黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺的減少造成的，氧化應(yīng)激也能激活大量炎癥反應(yīng)，大量白細(xì)胞被吸引到炎癥部位，隨后的炎癥反應(yīng)可在神經(jīng)病理?xiàng)l件下導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重的組織損傷［29］。

2.3 肉蓯蓉通過抑制線粒體自噬及氧化損傷治療PD肉蓯蓉的苯乙醇苷類、蛋白質(zhì)類、糖類等具有抗氧化、抗凋亡、抗衰老、抗腦缺血-再灌注損傷等神經(jīng)保護(hù)作用［30］。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉的主要活性成分在抑制線粒體自噬及氧化損傷中發(fā)揮重要作用?；ㄉ南┧峥赏ㄟ^激活過氧化物酶增殖體激活受體及促進(jìn)新蛋白合成增強(qiáng)神經(jīng)組織內(nèi)部的抗氧化系統(tǒng)；槲皮素能夠抑制AGEs/RAGE/NF-κB 炎癥通路，從而減少腦組織炎性因子的產(chǎn)生；PD 神經(jīng)系統(tǒng)變性的機(jī)制與鐵死亡密切相關(guān)，其中槲皮素還可充當(dāng)強(qiáng)有力的鐵螯合劑發(fā)揮抗氧化作用［31-32］。肉蓯蓉具有促進(jìn)ATP 合成、保護(hù)線粒體呼吸鏈功能完整的作用。苯乙醇苷（phenylethanoid glycosides，PhGs）被認(rèn)為是抗氧化和抗凋亡活性的有效成分，抗氧化機(jī)制主要與自由基清除活性有關(guān)。PhGs 化合物多含有不同數(shù)量的酚羥基，可作為還原自由基的氫供體，從而達(dá)到清除自由基的目的，也可調(diào)節(jié)體內(nèi)自由基代謝相關(guān)的抗氧化酶，如SOD、CAT 和GPX。因此，肉蓯蓉可直接參與自由基的清除或阻斷自由基的產(chǎn)生治療PD［33-34］。

3 肉蓯蓉通過抑制神經(jīng)炎癥及DA 神經(jīng)元凋亡對PD發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用

3.1 肉蓯蓉改善PD患者體內(nèi)炎性環(huán)境PD 的發(fā)病機(jī)制可能與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等相關(guān)。研究表明腸道菌群紊亂及其代謝產(chǎn)物異常會引起腸道炎性微環(huán)境［35］。Giancola 等［36］研究表明，PD 患者體內(nèi)炎癥指標(biāo)高于正常人群，伴有便秘的PD 患者結(jié)直腸黏膜下神經(jīng)元中血管活性腸肽的表達(dá)降低和黏膜下CD4＋T 細(xì)胞浸潤，外周血中Th17 和Treg 細(xì)胞的頻率顯著高于無便秘的PD 患者。在炎性環(huán)境下Th17 細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為高度促炎的致病表型，突破血-腦屏障，招募更多炎癥因子參與神經(jīng)炎癥。致病性Th17 在破壞血-腦屏障、激活膠質(zhì)細(xì)胞、損傷神經(jīng)元等方面起重要作用［1，16，37-38］。

Kim 等［39］發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉總苷能有效抑制細(xì)胞炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與SIRTl/NF.rd3 信號通路相關(guān)。毛蕊花糖苷是肉蓯蓉的主要活性成分。研究顯示，毛蕊花糖苷可通過NF-κB 和TAK-1/JNK/AP-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)免疫功能抑制炎癥［40］，從而通過抑制神經(jīng)炎癥達(dá)到對PD 的治療效果。Gao 等［41］發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉的另一主要成分松果菊苷（echinacoside，ECH）通過促進(jìn)DA 神經(jīng)元存活和抑制活化的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的NLRP3/CASP-1/IL-1β炎癥信號傳導(dǎo)改善PD小鼠的神經(jīng)行為學(xué)。

3.2 肉蓯蓉抑制PD 患者神經(jīng)元凋亡研究發(fā)現(xiàn)，在1-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+）誘導(dǎo)的PD 小鼠模型中，ECH 通過抑制MPP+誘導(dǎo)ROS 的產(chǎn)生，顯著提高了細(xì)胞存活率。此外，ECH 抑制ROS 和MPP+誘導(dǎo)的凋亡基因（ATF3、CHOP 和SCNA）的表達(dá)，ECH 以劑量依賴性方式顯著降低MPP+誘導(dǎo)的半胱天冬酶-3活性。ECH部分恢復(fù)MPP+下調(diào)的GDNF表達(dá)，改善MPP（+）治療期間的多巴胺能神經(jīng)元存活，并保護(hù)這些神經(jīng)元免受MPTP 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［42］。Li 等［43］發(fā) 現(xiàn) 肉 蓯 蓉 總 糖 苷（cistanche total glycosides，CTG）能顯著改善PD 模型小鼠的神經(jīng)行為，抑制紋狀體中黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的降低和酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）表達(dá)。因此，肉蓯蓉的主要成分ECH 在防止MPP（+）誘導(dǎo)的PD細(xì)胞凋亡機(jī)制中起關(guān)鍵作用［44］。

4 小結(jié)

中藥發(fā)展過程中肉蓯蓉的使用已有近2 000 a的歷史。近年來，肉蓯蓉有較多被證實(shí)的有效成分，如毛蕊花糖苷、松果菊苷、多糖等［45-46］。關(guān)于肉蓯蓉的各種產(chǎn)品及其衍生物也得到廣泛應(yīng)用，常用于增強(qiáng)免疫、性健康、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)等方面［47］。隨著研究的深入，肉蓯蓉治療PD 的機(jī)制不斷更新，具有多靶點(diǎn)、多途徑、多層面的作用特點(diǎn)，將來其制劑的發(fā)展前景也被廣泛看好［7］。