陸曉雙 李 成 高 霞 梁 燕

四川大學華西醫(yī)院，四川 成都610000

1 概述

帕金森?。≒arkinson’s disease,PD）是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，平均發(fā)病年齡60 歲，對約1%的55 歲以上人群存在影響，且發(fā)病率不斷上升［1-2］。隨著近年來對PD研究的深入，PD非運動癥狀，如睡眠障礙、認知障礙、嗅覺減退以及體位性低血壓逐漸被人們重視起來，非運動癥狀能在PD病程的任何階段出現(xiàn)，經(jīng)常先于運動癥狀，被認為是決定PD患者生存質(zhì)量最重要且普遍的因素［3-5］。睡眠障礙是PD最常見的非運動癥狀之一，甚至常作為PD患者的首發(fā)癥狀被發(fā)現(xiàn)［6］，包括失眠、白天過度嗜睡（excessive daytime sleepiness,EDS）、不寧腿綜合征（restless legs syndrome, RLS）、快速眼動期睡眠行為障 礙（rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD）以及睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing,SDB）等，單獨出現(xiàn)或同時出現(xiàn)多種。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙能增加患者抑郁、高血壓、心臟病、糖尿病的風險，長期失眠會讓患者健忘，使患者生活質(zhì)量和功能顯著下降［7］，給患者、家庭和社會帶來巨大的負擔，因此，關注PD患者睡眠障礙十分重要。本文就PD相關的睡眠障礙類型以及常用藥物治療方案進行綜述，以期為臨床治療提供新的思路。

2 失眠

失眠是一種睡眠開始和維持過程發(fā)生障礙，導致睡眠質(zhì)量和時長無法滿足個體需要，對患者白天活動有明顯影響（如注意力下降、疲勞和反應遲鈍等）的睡眠障礙，是PD中最常見的睡眠障礙，發(fā)生率30%～80%［8-9］，有時在運動功能障礙出現(xiàn)前發(fā)現(xiàn)，PD患者最常見的失眠類型是睡眠維持障礙，也被稱作睡眠碎片化［10-11］。有學者指出慢性的睡眠碎片化造成PD 患者的認知障礙，包括注意力缺陷、工作記憶能力和語言的流暢性受到不同程度的影響。PD 患者的抑郁情況和病程可能導致失眠［12］，PD患者的多種癥狀，如肌張力障礙、情緒改變、夜間運動減少、非運動癥狀（遺尿、疼痛）等似乎都會對睡眠產(chǎn)生不同程度的影響［13-14］。抗帕金森病藥物能夠改善PD非運動癥狀和夜間運動，一些藥物也可用來治療失眠或其他類型的睡眠障礙，但部分PD治療藥物會引起精神錯亂和夜間煩躁，從而導致患者失眠（如擬多巴胺類藥物可導致失眠、噩夢和焦慮癥狀，左旋多巴增效劑司來吉蘭的代謝產(chǎn)物苯丙胺類具有興奮作用），使患者的用藥計劃調(diào)整非常困難。

對PD 失眠患者的管理首先要對其正在使用的抗帕金森病藥物進行評估，多巴胺激動劑對PD的運動和非運動癥狀具有明顯的治療效果，且能夠減少輔助左旋多巴的劑量，使其成為治療PD失眠的選擇之一［15］。不同類型的多巴胺受體激動劑展現(xiàn)的治療效果不同，緩釋劑能比速釋劑帶來更好的治療效果。多巴胺受體激動劑似乎存在劑量依賴作用，高劑量多巴胺受體激動劑的使用更容易使患者從睡眠狀態(tài)中蘇醒，而低劑量的多巴胺激動劑被證明能夠促進睡眠，改善患者睡眠質(zhì)量［16］，但多巴胺激動劑的使用也會導致患者白天嗜睡和突然睡眠。同樣具有改善主觀睡眠質(zhì)量的藥物還包括鎮(zhèn)靜抗精神病藥物喹硫平和多塞平［17-18］，這些藥物可治療情緒障礙，對夜間疼痛也有治療效果，有助于患者獲得更好的睡眠。非苯二氮 類藥物右佐匹克隆是被廣泛使用的安眠藥，抑制呼吸的風險較低，有很好的安全性［19］。褪黑激素和褪黑激素激動劑，如阿戈美拉汀等對抑郁癥和睡眠障礙具有雙重治療作用［20-21］，能同時治療PD 伴情緒障礙和睡眠問題，對PD 患者有巨大的應用潛力。還有研究證實唑尼沙胺能夠改善PD 的睡眠障礙、運動癥狀、沖動控制障礙、認知障礙和抑郁癥，對病情復雜的PD患者是不錯的選擇［22-23］，不同藥物可能帶來不同的不良反應，臨床應用時應仔細判斷。

3 白天過度嗜睡

EDS是指發(fā)生在一天中任何時間段的一種在不適當時間、地點的短暫嗜睡或睡眠，是常見的PD 非運動癥狀之一［24］，影響約1/3 的PD 患者。健康人群和PD 患者EDS 發(fā)病率類似，但隨著疾病進展，EDS的患病率也會隨之升高。EDS-PD 患者有睡眠猝發(fā)的可能，并不擁有入睡前身體困倦的感覺，被認為是不可抑制的入睡，毫無征兆地發(fā)生，使患者沒有能力在特殊情況下作出反應或必要的保護措施，對PD患者及其照顧者的日常生活產(chǎn)生很大影響，特別是在駕駛過程中，若睡眠發(fā)作會造成十分嚴重的后果，對患者的生命安全產(chǎn)生極大威脅，其危害程度甚至超過PD運動癥狀，充分表明對EDS早期識別和治療的必要性。

PD患者EDS的管理并不簡單，需了解其潛在機制并做出對應措施，必須排除癲癇發(fā)作、相關心理疾病以及暈厥等可能，確保正確診斷EDS。研究指出，左旋多巴和多巴胺受體激動劑聯(lián)合治療帶來的EDS風險最大［25］，司來吉蘭、恩他卡朋與金剛烷胺對EDS無影響［26-27］，而多巴胺受體激動劑和司來吉蘭分散片的聯(lián)合使用或能改善EDS情況［28］。若仍未能改善癥狀，可考慮使用莫達非尼，一項PD 患者EDS 的Meta分析顯示，莫達非尼能夠治療PD患者白天過度嗜睡癥狀［29］。羥丁酸鈉的使用也能緩解PD 患者EDS 和疲勞癥狀，并有增加慢波睡眠的效果［30］。一多中心雙盲隨機對照試驗顯示，褪黑激素治療能夠使試驗組總夜間睡眠時間明顯超過對照組，褪黑激素的使用使睡眠質(zhì)量、白天過度嗜睡和主觀失眠障礙均能得到明顯改善［31］。

4 不寧腿綜合征

RLS 是神經(jīng)系統(tǒng)的一種常見的感覺運動疾病，表現(xiàn)為休息時感到肢體不適、無法控制地想要移動雙腿的沖動，同時具有一定的肢體感覺異常，如蟻走感、酸麻感或針刺感等，這種感覺可能因腿部不活動引起并加重，具有晝夜節(jié)律模式，多發(fā)生在夜間，伴有明顯不適，癥狀在休息時明顯，運動后緩解［32］。RLS 在一般人群中的患病率為4%～10%，而在PD 患者中RLS發(fā)病的概率是其2～3倍［33］。研究指出，隨著PD病程的進展與PD治療藥物的持續(xù)使用，RLS的患病風險也隨之增加［34］。RLS 是PD 患者常被忽視的癥狀，研究發(fā)現(xiàn)近40%的PD患者出現(xiàn)過類似的腿部不安癥狀，但只有15%符合RLS的診斷標準［35］，而實際的患病率可能更高。RLS的發(fā)病機制并不清楚，可能與一些抗抑郁藥物或精神安定藥物的不良反應有關［36］。RLS 易與其他疾病混淆，如非PD 導致的關節(jié)炎、腿部痙攣和肌肉疼痛等，以及PD相關的下肢肌張力障礙，需要臨床醫(yī)生仔細判斷。

左旋多巴和多巴胺受體激動劑是治療PD的金標準，也是目前循證醫(yī)學推薦的治療藥物，對RLS也有一定的治療作用，對大多數(shù)PD 患者耐受性良好［37］。多巴胺受體激動劑的使用在癥狀獲得一定改善時易出現(xiàn)耐受，需不斷增加藥物的使用量，可能發(fā)生癥狀惡化綜合征，也存在加重RLS癥狀的風險，間歇使用最低有效劑量的左旋多巴能夠避免RLS癥狀由于半衰期短在早晨反彈的情況。當發(fā)生癥狀惡化綜合征時，需及時將藥物調(diào)整為非多巴胺能藥物或長效多巴胺能藥物。有學者提出避免使用其他的多巴胺激動劑，僅推薦使用左旋多巴。最近也有研究顯示，多巴胺能受體激動劑普拉克索、羅匹尼羅和羅替戈汀能夠改善夜間RLS癥狀，改善運動癥狀［38-39］。研究表明，α2δ配體加巴噴丁、普瑞巴林和加巴噴丁恩那卡比被證明在RLS的治療中比多巴胺激動劑更為有效，α2δ配體不會造成多巴胺能問題，如白天過度嗜睡、癥狀惡化綜合征和幻覺，適合中重度RLS患者［40］。報道同時記錄了阿撲嗎啡對PD中RLS也有治療作用，能夠緩解疼痛和痙攣，但只有在其他治療對晚期PD無效時，才將其作為輔助治療手段。異茶堿、左旋多巴-卡比多巴腸凝膠和沙芬酰胺可能也具有治療RLS的作用，但相關研究較少［41-42］，不能作為可靠證據(jù)。

5 快速眼動期與睡眠行為障礙

RBD 指的是在快速動眼期間肌肉變松弛，并出現(xiàn)與夢境相關的運動為特點的一種發(fā)作性疾病，發(fā)作時可給自身及同床伴侶帶來傷害，并破壞睡眠的完整性［43］。RBD 疾病特征為在快速動眼期間伴多夢、間歇性或持續(xù)性的肌張力升高和夢境演繹等行為，輕則肌肉抽動，嚴重者也可出現(xiàn)各種劇烈復雜的動作，如墜床、跳躍、鉗制、抓取、揮拳、喊叫、唱歌、講話等，甚至還會出現(xiàn)伴隨夢境里的相關暴力行為，導致患者傷人或自傷。只有1%的普通成年人患RBD，但在PD 患者中RBD 的患病率高達30%～62.5%［44］。RBD 能夠在PD 患者出現(xiàn)運動癥狀之前或之后發(fā)生。研究表明，伴RBD的PD患者往往出現(xiàn)更嚴重的運動和非運動癥狀［45］，RBD 被認為是運動功能惡化和預后不良的前兆，同時RBD 出現(xiàn)包括幻覺、便秘、認知障礙和抑郁等非運動癥狀的風險也更高?？刂芌BD 已成為PD 患者不可忽視的問題。腦干運動中樞和腦干核障礙或許是引起RBD 的原因。研究發(fā)現(xiàn)，PD和RBD有共同的發(fā)病機制，如microRNA的異常表達和慢性神經(jīng)組織損害。有報道指出，多巴胺系統(tǒng)可能參與了PD 中RBD 的進展［46］，這解釋了PD患者中RBD的高發(fā)病率。

針對RBD 的治療，首先要確保患者的睡眠環(huán)境安全，30%～81%的RBD 患者發(fā)生傷害性行為，威脅患者及伴侶的安全，其中發(fā)生最多的是骨折、撕裂傷和體表瘀斑。氯硝西泮是治療RBD 的一線藥物，能夠顯著減少外傷和RBD 行為，但在PD 患者的使用過程中應嚴格監(jiān)控，可能會加重阻塞性睡眠呼吸暫 停 綜 合 征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS），引起白天嗜睡以及意識模糊或摔倒風險。褪黑素治療PD 伴RBD 患者有明顯療效，3～12 mg 褪黑素能夠明顯控制RBD癥狀，不良反應輕，主要包括妄想、幻覺和日間嗜睡。目前的研究尚不能確定左旋多巴是否對RBD有確切的療效，羅替戈汀是目前已知唯一對RBD 有效的多巴受體激動劑，可提高PD 伴RBD患者的睡眠質(zhì)量，改善RBD 相關運動頻率以及嚴重程度［23］。多奈哌齊可能對RBD起一定的緩解作用，但是否能用來治療RBD 還有待商榷。鎮(zhèn)靜催眠類藥物佐匹克隆和右佐匹克隆，以及氯氮平和卡馬西平似乎也能治療RBD，但相關證據(jù)較少，劑量和標準化療程存在爭議，目前尚無足夠證據(jù)證明其療效及安全性。

6 睡眠呼吸障礙

SDB 的主要特征是睡眠時出現(xiàn)呼吸功能異常，也可伴清醒時的呼吸困難，15%～76%的PD患者有睡眠呼吸障礙，這種差異主要來自于不同的研究方法，以及不同試驗采用的不同評分體系。國際睡眠疾病將SDB 分為中樞性睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠相關低血氧癥及孤立癥狀、OSAS、睡眠相關肺泡低通氣綜合征和正常變異五類。隨著年齡增長，SDB 的患病率也隨之增加，其中OSAS 為最常見的SDB 類型。OSAS 的特征是上呼吸道在睡眠期間部分或完全梗阻，40%～60%的PD 患者可發(fā)生OSAS，也有證據(jù)顯示，PD 患者發(fā)生OSAS 的可能性比非PD 患者更小。OSAS 患者伴很多問題，如夜間意識模糊、白天嗜睡障礙、心律失常、難治性高血壓和夜尿等。在普通人中，OSAS的患病率與體質(zhì)量呈正相關，但在PD患者中二者并未顯示出相關性，提示PD患者與普通人群發(fā)生OSAS 的機制可能存在差異。PD 患者出現(xiàn)SDB癥狀時，可帶來認知障礙、乏力、白天嗜睡、高碳酸血癥以及各種精神、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Elfil等［47］的研究顯示，OSAS 可能會增加PD 患者認知障礙和運動癥狀加重的風險。

PD患者和普通SDB患者的治療方式相同，持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure,CPAP）是OSA治療的金標準。Seppi等［33］的研究證明CPAP 對EDS 和改善睡眠有明顯療效，CPAP 的長期使用能夠明顯改善患者的睡眠質(zhì)量和認知障礙，以及白天過度嗜睡情況。已有研究證明左旋多巴的使用有助于OSAS 的治療，被作為CPAP 治療SDB 的替代療法。其他治療手段包括體位療法、定制的下頜前移裝置、鼻腔呼吸器等。

7 結論與展望

睡眠障礙在PD患者中的發(fā)病率很高，被報道最多的睡眠障礙包括失眠、EDS、RLS、RBD 以及SDB，它們可能單獨出現(xiàn)，也可能同時出現(xiàn)。PD睡眠障礙對患者生活質(zhì)量的影響較大，醫(yī)務人員應對其發(fā)病類型有充分了解，提高對癥治療能力，減輕患者痛苦。隨著科學技術的進步，PD伴睡眠障礙的發(fā)病機制與治療將會有很大飛躍，期待未來有更多高質(zhì)量的臨床研究對相關內(nèi)容進行探討。