李康健,何玉善,戴開成,李巨仕,劉天云

膽總管結(jié)石是一種常見病、多發(fā)病,在我國,以長江流域、東南沿海、西南及華南等地區(qū)高發(fā)[1]。膽總管結(jié)石微創(chuàng)治療方法以內(nèi)鏡治療為主,內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)+內(nèi)鏡括約肌切開術(shù)(EST)已被廣泛應(yīng)用于膽總管結(jié)石的內(nèi)鏡下取石[2-3],但研究發(fā)現(xiàn)其術(shù)后1年內(nèi)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率高達25%[4-5],高復(fù)發(fā)率不利于遠期療效[6]。如何降低結(jié)石復(fù)發(fā)率是目前臨床研究熱點,術(shù)后藥物干預(yù)可能是預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的有效措施,但ERCP術(shù)后應(yīng)用利膽藥物預(yù)防膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的療效尚未得到證實[7],利膽藥物的防石作用值得深入研究。膽寧片由大黃、虎杖、青皮、陳皮等7味藥組成,具有消炎抗菌、護肝利膽、溶石排石的作用[8]。?；切苋パ跄懰釣槌Ｓ玫哪懰犷愃幬?能增加膽汁中膽汁酸濃度、抑制膽固醇結(jié)晶形成,從而減少膽石形成?，F(xiàn)比較膽寧片與牛磺熊去氧膽酸對ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的預(yù)防效果,以為臨床膽總管結(jié)石預(yù)防用藥提供可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年11月于邵陽市中心醫(yī)院肝膽外科及消化內(nèi)科行ERCP的膽總管結(jié)石患者240例作為研究對象,按照隨機數(shù)字表法分為對照組、?；切苋パ跄懰峤M(TUDCA組)、膽寧片組(DN組),每組80例。3組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、膽囊切除手術(shù)史、壺腹部周圍憩室、膽總管直徑、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、吸煙史(平均每天≥1支)、飲酒史(每月飲酒次數(shù)≥2次)、膳食結(jié)構(gòu)[9-10](谷薯類、蔬菜水果類、蛋類、魚蝦類、畜禽肉類、大豆及堅果類、奶及奶制品類、油脂類)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準,研究對象均已簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料比較例(%)]

1.2 病例選擇標準 納入標準:(1)ERCP術(shù)前完善磁共振胰膽管成像(MRCP),確診為膽總管結(jié)石;(2)年齡18～75歲;(3)伴有上腹痛、黃疸或發(fā)熱等急性膽管炎體征,符合ERCP適應(yīng)證。排除標準:(1)存在ERCP治療禁忌證;(2)合并肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、既往有膽管手術(shù)史(膽囊切除術(shù)除外)、膽囊或膽管惡性腫瘤及膽管狹窄梗阻等;(3)術(shù)前合并急慢性胰腺炎等;(4)ERCP取石失敗及術(shù)中術(shù)后出現(xiàn)嚴重出血及穿孔;(5)妊娠期及哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 ERCP術(shù)流程及術(shù)后處理:所有入組患者按標準ERCP操作規(guī)程操作,術(shù)式為“ERCP+EST+內(nèi)鏡下乳頭括約肌氣囊擴張術(shù)+網(wǎng)籃/球囊取石術(shù)+經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)”,取石結(jié)束后行膽管充洗,并行膽管造影,確認無結(jié)石殘留。術(shù)后常規(guī)禁食24 h,予以護胃、抗感染、補液治療,以及相關(guān)護理和飲食指導(dǎo)。

1.3.2 藥物治療:DN組:術(shù)后第5天,予以膽寧片(上海和黃藥業(yè)有限公司生產(chǎn))1.8 g,餐后口服,每天3次,療程1個月。TUDCA組:術(shù)后第5天,予以牛磺熊去氧膽酸膠囊(Doppel Farmaceutici S.R.L.生產(chǎn))250 mg,餐后口服,每天2次,療程1個月。對照組:不予藥物治療。

1.3.3 隨訪:術(shù)后第4天復(fù)查肝功能、血常規(guī)、肝膽彩超或MRCP,檢查結(jié)果作為基線,分別于術(shù)后第1、3、6、12個月對患者進行門診隨訪,復(fù)查肝膽彩超或MRCP。術(shù)后2個月,復(fù)查肝膽彩超或MRCP發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石,即為復(fù)發(fā)。若隨訪間期患者出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱、上腹痛等癥狀,及時返院就診,完善肝膽彩超或MRCP明確病因。一經(jīng)確診結(jié)石復(fù)發(fā)需再次行ERCP取石治療。若服藥期間出現(xiàn)持續(xù)腹瀉、腹脹腹痛、惡心嘔吐等藥物不良反應(yīng),則立即停藥,剔除該病例。

1.4 觀察指標與方法 (1)結(jié)石復(fù)發(fā)率:定期復(fù)查肝膽彩超及MRCP,記錄3組患者術(shù)后12個月內(nèi)結(jié)石復(fù)發(fā)例數(shù)。(2)血清TC、HDL-C、LDL-C、TBil、DBil水平:采用全自動生化儀檢測。(3)藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 3組膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)情況及復(fù)發(fā)率比較 所有入組患者中失訪4例,發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石1例,共完成隨訪235例。對照組失訪2例,發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石1例,完成隨訪77例;TUDCA組失訪1例,完成隨訪79例;DN組失訪1例,完成隨訪79例。對照組復(fù)發(fā)13例,復(fù)發(fā)率為16.88%;TUDCA組復(fù)發(fā)4例,復(fù)發(fā)率為5.06%;DN組復(fù)發(fā)3例,復(fù)發(fā)率為3.80%。DN組、TUDCA組術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率低于對照組(χ2/P=7.254/0.007、5.610/0.018),但DN組與TUDCA組術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=1.000),見表2。

表2 3組患者術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)情況比較 [例(%)]

2.2 3組未復(fù)發(fā)患者血脂、膽紅素比較 未復(fù)發(fā)患者對照組64例,TUDCA組75例,DN組76例。DN組、TUDCA組TC、LDL-C水平低于對照組,且TUDCA組TC低于DN組,TUDCA組HDL-C水平高于DN組及對照組(P<0.05);DN組、TUDCA組TBil、DBil水平低于對照組,且DN組TBil、DBil水平低于TUDCA組(P<0.05),見表3。

表3 3組未復(fù)發(fā)患者血脂、膽紅素比較

2.3 不良反應(yīng)比較 DN組1例患者第1天服藥后出現(xiàn)腹瀉,第2天自行緩解,繼續(xù)服藥后未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

3.1 膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)機制 膽總管結(jié)石是較常見的消化系統(tǒng)疾病之一,其病理基礎(chǔ)是膽固醇、膽紅素和膽汁酸代謝受損,最終引起急性化膿性膽管炎、胰腺炎、膽管穿孔等[11]。目前,ERCP術(shù)以創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和經(jīng)濟安全等諸多優(yōu)點,成為膽總管結(jié)石的首選治療方法,但術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率較高,部分患者需要進行多次取石手術(shù),這給患者帶來巨大負擔。

膽管結(jié)石復(fù)發(fā)具體機制尚不明確。研究表明,ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)受多因素影響,如術(shù)后膽管微結(jié)石殘留、膽管動力異常、膽管感染、十二指腸液反流、膽總管擴張、壺腹部周圍憩室、年齡等[2,12-13]。膽汁是維持膽固醇平衡、清除血紅素分解代謝產(chǎn)物和維持腸道菌群的關(guān)鍵,膽汁代謝紊亂是膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的根本原因。膽管結(jié)石按主要成分可分為膽固醇結(jié)石、膽色素結(jié)石和混合性結(jié)石。膽汁中膽固醇水平超過了磷脂酰膽堿(卵磷脂)和膽汁鹽形成的混合膠束的溶解水平,這是膽固醇結(jié)石的主要原因[14]。膽囊收縮,能起到?jīng)_洗膽管的作用,有利于微小膽汁結(jié)晶和結(jié)石的排出,當膽汁中膽固醇水平過高,膽囊上皮細胞從超飽和膽汁中吸收了大量膽固醇,可使平滑肌細胞肌膜僵硬,出現(xiàn)膽囊運動減退,且膽固醇過飽和膽汁在膽囊腔內(nèi)的停留時間較長,可能促進膽固醇結(jié)晶形成膽固醇結(jié)石[15]。膽汁淤積及膽管感染導(dǎo)致膽色素代謝異常是膽色素結(jié)石形成的基礎(chǔ)[16]。Oddis括約肌作為膽總管與十二指腸之間的重要閥門,ERCP術(shù)后Oddis括約肌損傷,可造成大量腸液反流至膽總管,腸道細菌逆行性感染,引起細菌性膽管炎,這些細菌分泌的β-葡萄糖醛酸酶,將DBil分解為間接膽紅素,后者與鈣離子結(jié)合導(dǎo)致膽紅素鈣沉淀[17]。有研究表明,壺腹部周圍憩室可能壓迫膽總管,易導(dǎo)致膽總管結(jié)構(gòu)扭曲,且壺腹部周圍憩室炎可降低腸道肌張力和Oddis括約肌的收縮活動,腸道排空減慢,腸腔壓力增大,“閥門”關(guān)閉不全,進一步導(dǎo)致了膽腸反流加重[18]。至于擴張的膽總管,結(jié)石的持續(xù)刺激與炎癥可導(dǎo)致膽管壁纖維化,結(jié)石被清除后膽總管彈性喪失而不能回縮,造成膽汁淤積,易促進膽色素結(jié)石形成。因此,可以認為預(yù)防膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的理想藥物應(yīng)能有效降低膽固醇與膽色素的相對濃度,減少膽汁淤積和減輕膽管炎癥,維持膽汁代謝平衡,從而降低結(jié)石復(fù)發(fā)率。

3.2 膽寧片與?；切苋パ跄懰崮z囊對結(jié)石復(fù)發(fā)的影響 本研究選用膽寧片與?；切苋パ跄懰崮z囊作為預(yù)防性藥物,觀察其對膽總管結(jié)石患者ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的療效及脂質(zhì)、膽色素代謝的影響。本研究隨訪12個月發(fā)現(xiàn),DN組、TUDCA組結(jié)石復(fù)發(fā)率低于對照組,提示術(shù)后應(yīng)用膽寧片與牛磺熊去氧膽酸膠囊均可降低結(jié)石復(fù)發(fā)率。通過對未復(fù)發(fā)患者膽紅素及血脂指標分析發(fā)現(xiàn),DN組、TUDCA組TBil、DBil水平低于對照組,且DN組TBil、DBil水平低于TUDCA組,提示膽寧片較?；切苋パ跄懰岣苡行У亟档脱迥懠t素水平,降低膽色素結(jié)石形成風險;DN組、TUDCA組TC、LDL-C水平低于對照組,且TUDCA組TC低于DN組,TUDCA組HDL-C水平高于DN組及對照組,表明?；切苋パ跄懰彷^膽寧片更能有效地調(diào)節(jié)血脂水平,維持脂質(zhì)代謝平衡,降低膽固醇結(jié)石形成風險。

膽寧片為中藥復(fù)方制劑,具有利膽、消炎、防結(jié)石、促進腸蠕動等作用,臨床已廣泛用于肝膽疾病的治療,尤其是膽囊結(jié)石、膽囊炎、脂肪肝綜合征等[19-20]。膽寧片中大黃具有排毒、化瘀等功效;虎杖具有祛風利濕、散瘀止痛等功效;白茅具有清熱解毒、涼血止血等功效;青皮具有疏肝理氣、消積化滯等功效;陳皮具有理氣健脾、燥濕化痰等功效;郁金具有活血止痛、疏肝等功效;山楂具有活血行氣、化瘀等功效[21]。研究表明,膽寧片所含成分中青皮具有拮抗膽堿能神經(jīng)興奮導(dǎo)致的收縮效應(yīng),降低十二指腸張力,進而降低膽腸反流及膽管感染發(fā)生風險[22];膽寧片所含成分中的大黃能降低Oddis括約肌張力、膽管壓力、膽汁黏稠度,從而減少膽汁淤積及預(yù)防膽管感染,起到消炎利膽、防治結(jié)石的效用。柚皮素作為膽寧片的主要活性成分之一,能夠激活過氧化物酶體增殖激活受體α和過氧化物酶體增殖物激活受體γ,促進脂肪酸氧化,抑制脂肪生成,從而減少膽固醇合成[23]。姜黃素作為膽寧片另一主要活性成分,可通過法尼醇X受體調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和炎癥信號通路,減少α-萘基異硫氰酸酯誘發(fā)的膽汁淤積[24]。有研究顯示,膽寧片能上調(diào)部分肝臟代謝酶mRNA(如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1)、轉(zhuǎn)運蛋白(如膽鹽輸出泵和多藥耐藥相關(guān)蛋白2)以及腎有機溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白β,使尿液及膽管中的膽紅素排泄增加,降低膽色素結(jié)石形成風險[25]。也有研究表明,膽寧片可能通過調(diào)節(jié)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白介導(dǎo)的信號通路及增強脂肪酸氧化,抑制脂肪組織和小鼠肝臟中的脂質(zhì)合成,降低膽固醇水平,減少肝臟的脂質(zhì)蓄積,改善大鼠肝臟中膽汁酸積累和膽汁淤積導(dǎo)致的肝損傷[19,26-28]。膽汁酸是膽固醇消除途徑的最終產(chǎn)物,膽汁酸的肝腸循環(huán)對于調(diào)控全身脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)起著重要作用。?；切苋パ跄懰釋儆谝环N天然膽汁酸酰胺化物,可通過促進膽汁酸分泌及腸道中的重吸收,增加膽汁中膽汁酸濃度,降低膽汁中膽固醇的飽和度,抑制膽固醇結(jié)晶形成,其機制可能與改善腸道菌群,抑制脂質(zhì)被腸道吸收有關(guān)[5,7]。因此,膽寧片主要通過減輕膽汁淤積與膽管感染、增加膽紅素排泄等途徑,起到消炎利膽、防治結(jié)石的效用;而?；切苋パ跄懰嶂饕ㄟ^加速脂質(zhì)代謝,來減少結(jié)石形成。本研究結(jié)果符合以上結(jié)論。

3.3 本研究的局限性 膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)與時間有關(guān),ERCP術(shù)后時間越長,結(jié)石復(fù)發(fā)率越高;患者合并其他的基礎(chǔ)疾病,也有可能影響膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率,但本研究暫未考慮以上因素。因此本研究隨訪時間可適當延長,以及進一步完善基線數(shù)據(jù)的精確匹配,且樣本量有限,需要擴大樣本量,以進一步驗證本研究結(jié)果的準確性。

綜上所述,ERCP術(shù)后積極予以藥物干預(yù),維持膽汁代謝平衡,是減少膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的重要措施。術(shù)后應(yīng)用膽寧片、牛磺熊去氧膽酸均能降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率,膽寧片對調(diào)節(jié)血清膽紅素水平較?；切苋パ跄懰崮z囊的療效更佳,牛磺熊去氧膽酸膠囊較膽寧片更能加速脂質(zhì)代謝。

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