葛超杰

作者單位: 354200 福建省南平市建陽第一醫(yī)院腫瘤科

肺癌是一種惡性腫瘤,源自氣管、支氣管和肺部,疾病類型多樣,以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為主,其患病人數(shù)約占肺癌總數(shù)的85%,包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌等多種類型[1],患者主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸悶、氣促等,疾病發(fā)展至晚期可出現(xiàn)組織器官轉(zhuǎn)移,引發(fā)相應(yīng)癥狀,嚴(yán)重危及患者生命[2]。多數(shù)NSCLC在確診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期,已喪失手術(shù)時(shí)機(jī),對(duì)于此類患者,臨床多采用同步放化療方案,但可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),對(duì)延長(zhǎng)生存期的作用不明顯[3-4]?，F(xiàn)階段,臨床發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物可通過抑制血管生成這一途徑促使腫瘤細(xì)胞凋亡,控制病情,延長(zhǎng)患者生存期[5]。安羅替尼為多激酶抑制劑,抗血管生成效果明顯,對(duì)晚期NSCLC的靶向治療效果顯著,適用于既往接受過2次及以上系統(tǒng)性化療后病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期NSCLC患者[6]?，F(xiàn)觀察安羅替尼在局部NSCLC患者同步放化療中的應(yīng)用效果及安全性,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2018年6月—2019年6月南平市建陽第一醫(yī)院收治的局部晚期NSCLC患者80例,均于上級(jí)醫(yī)院接受同步放化療,另按照患者后續(xù)治療方式分為對(duì)照組和觀察組,各40例。對(duì)照組中男22例,女18例;年齡32～75(52.78±3.12)歲;病程6～30(19.16±2.42)個(gè)月;體質(zhì)指數(shù)(BMI)17～26(21.78±1.12)kg/m2;病理類型:腺癌26例,鱗癌14例;TNM分期:ⅢA期14例,ⅢB期18例,ⅢC期8例。觀察組中男19例,女21例;年齡35～75(53.32±3.21)歲;病程8～28(19.72±2.56)個(gè)月;BMI 18～25(21.96±1.18)kg/m2;病理類型:腺癌24例,鱗癌16例;TNM分期:ⅢA期12例,ⅢB期17例,ⅢC期11例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理檢查確診為NSCLC;(2)TNM分期為Ⅲ期;(3)可耐受所用治療方案;(4)ECOG體力狀況評(píng)分≤2分,可主動(dòng)配合治療;(5)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)心、腦、肝、腎病變嚴(yán)重者;(2)合并其他類型惡性腫瘤者;(3)行其他方案治療者;(4)合并高血壓且藥物控制不佳者;(5)中途停藥或死亡者;(6)中途失訪者。

1.3 治療方法 患者均于上級(jí)醫(yī)院行同步放化療方案:化療藥物為注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))130 mg/m2,第1、8天用藥;注射用卡鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))按AUC為5,第1天用藥,每3周為1個(gè)周期,共用藥4個(gè)周期。此外,予適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù),總劑量60 Gy,每次2 Gy,每周5次,共放療6周。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組不作其他治療,僅定期復(fù)查;觀察組予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))每次12 mg口服,每天1次,連續(xù)用藥2周后停用1周,以3周為1個(gè)周期,觀察患者耐受情況,不耐受者可減量至每天8～10 mg,若疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)則停藥處理,持續(xù)用藥4個(gè)周期。2組均隨訪3年。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 腫瘤標(biāo)志物、T淋巴細(xì)胞亞群:用藥前及用藥4個(gè)周期后,抽取2組空腹靜脈血,行離心處理(速率為3 500 r/min,半徑為16 cm,時(shí)長(zhǎng)為10 min),分離血清使用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)癌胚抗原、糖類抗原125、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1和組織多肽抗原水平;使用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.4.2 不良反應(yīng):比較2組骨髓抑制、肝功能損傷、消化道反應(yīng)、高血壓、手足綜合征、疲乏無力發(fā)生率。

1.4.3 生存期:隨訪3年,比較2組中位生存期(累積生存率為0.5時(shí)所對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間)、無進(jìn)展生存期(隨訪至第1次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間)和總生存期(隨訪開始至因任何原因死亡的時(shí)間)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(解讀1.1版RECIST標(biāo)準(zhǔn))》[7]判定療效,靶病灶和非靶病灶均完全消失為完全緩解;靶病灶長(zhǎng)徑之和較基線至少縮減30%為部分緩解;靶病灶縮小未達(dá)部分緩解標(biāo)準(zhǔn),增大未達(dá)進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)為穩(wěn)定;靶病灶長(zhǎng)徑總和增加幅度在20%以上,出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%;疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 觀察組客觀緩解率及疾病控制率分別為45.00%、57.50%,高于對(duì)照組的22.50%、30.00%(χ2=4.528、6.146,P=0.033、0.013),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組近期療效比較 [例(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物比較 用藥前,2組癌胚抗原、糖類抗原125、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1和組織多肽抗原水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);用藥4個(gè)周期后,2組癌胚抗原、糖類抗原125、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1和組織多肽抗原水平較用藥前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組用藥前后腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群比較 用藥前,2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);用藥4個(gè)周期后,2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較用藥前升高,CD8+較用藥前降低,且觀察組升高/降低幅度大于對(duì)照組(P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組用藥前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.4 不良反應(yīng)比較 對(duì)照組與觀察組骨髓抑制、肝功能損傷、消化道反應(yīng)、高血壓、手足綜合征、疲乏無力發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.5 生存期比較 觀察組中位生存期、無進(jìn)展生存期和總生存期長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.01),見表5。

表5 對(duì)照組與觀察組生存期比較個(gè)月)

3 討 論

肺癌是一種嚴(yán)重的惡性腫瘤類型,其發(fā)病率呈上升趨勢(shì),由于疾病早期特異性不足,缺少典型表現(xiàn),部分患者在確診時(shí)已進(jìn)展至局部晚期,無法接受手術(shù)用藥,多行同步放化療方案控制病情,盡管可有效緩解癥狀,但在延長(zhǎng)生存期方面作用不明顯,預(yù)后一般。

新生血管生長(zhǎng)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),這為抗血管生成藥物的使用提供理論依據(jù)[8]。與其他抗血管生成藥物相比,鹽酸安羅替尼為酪氨酸激酶抑制劑,屬于小分子藥物,可在多處靶點(diǎn)上發(fā)揮作用,對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞成長(zhǎng)因子等靶點(diǎn)的干預(yù)作用更強(qiáng),可阻斷酪氨酸激酶通路,既可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),也可抗腫瘤血管生長(zhǎng)[9-10]。本研究對(duì)照組患者僅在同步放化療基礎(chǔ)上定期復(fù)查,觀察組患者聯(lián)用安羅替尼,結(jié)果顯示,觀察組客觀緩解率和疾病控制率高于對(duì)照組,表明安羅替尼可提高局部晚期NSCLC同步放化療的效果,主要因血管新生可為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供氧氣與營養(yǎng)物質(zhì),參與腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與侵襲,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),使得促血管生長(zhǎng)因子大量釋放,結(jié)合受體后激活發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng),促使血管新生與細(xì)胞增殖,加快疾病進(jìn)展[11]。安羅替尼是一種小分子靶向藥物,可阻斷腫瘤細(xì)胞上的多個(gè)靶點(diǎn),從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成,減少腫瘤組織中的血管數(shù)量,從而縮小腫瘤組織間隙,使藥物和免疫細(xì)胞更易到達(dá)腫瘤病灶,增強(qiáng)效果[12]。

腫瘤標(biāo)志物既有助于判定疾病嚴(yán)重程度,也可評(píng)估治療效果,預(yù)測(cè)預(yù)后及復(fù)發(fā)情況。癌胚抗原為酸性糖蛋白,分離自結(jié)腸腺癌和胚結(jié)腸黏膜組織,是鑒別診斷惡性腫瘤的重要指標(biāo)。糖類抗原125中的糖基含量豐富,正常情況下其水平較低,在炎性刺激和組織病變時(shí)其水平上升,既可輔助診斷惡性腫瘤,也可用于判定治療效果。腫瘤細(xì)胞溶解或破壞時(shí),致使細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1被釋放入血,導(dǎo)致其血清水平升高。腫瘤細(xì)胞膜破碎時(shí),組織多肽抗原被大量釋放,可反映腫瘤細(xì)胞增殖活躍狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示,用藥4個(gè)周期后觀察組癌胚抗原、糖類抗原125、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1和組織多肽抗原水平均低于對(duì)照組,表明安羅替尼可有效抑制局部晚期NSCLC同步放化療后的病情進(jìn)展,主要因安羅替尼對(duì)血管和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有抑制作用,進(jìn)而可降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平。

T淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分,其分化后具有細(xì)胞免疫和免疫調(diào)節(jié)作用。CD3+可轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞抗原受體識(shí)別抗原活化信號(hào);CD4+既是細(xì)胞因子,也參與體液免疫應(yīng)答;CD8+可殺傷病毒和腫瘤細(xì)胞,為抗病毒與抗腫瘤關(guān)鍵因子。CD4+/CD8+是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo),<1.4或>2.0則提示細(xì)胞免疫功能紊亂。本研究結(jié)果顯示,觀察組用藥4個(gè)周期后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較對(duì)照組高,CD8+較對(duì)照組低,可見局部晚期NSCLC患者在同步放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼單藥維持方案,可激活T淋巴細(xì)胞和免疫功能,對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸有抑制作用,進(jìn)而改善患者的免疫狀態(tài)。本研究患者不良反應(yīng)以骨髓抑制(白細(xì)胞減少、血小板下降)、肝功能損傷、消化道反應(yīng)、高血壓、手足綜合征、疲乏無力為主,且2組上述不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可見予以安羅替尼并不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng),但應(yīng)需關(guān)注上述不良反應(yīng),及時(shí)采取對(duì)癥處理措施,以保障治療效果。藥物所致高血壓的機(jī)制不明,可能與該藥物對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子具有抑制作用有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示,與對(duì)照組比較,患者中位生存期、無進(jìn)展生存期和總生存期更長(zhǎng),提示安羅替尼單藥維持可延長(zhǎng)局部晚期NSCLC患者同步放化療后的生存期。惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和復(fù)發(fā)與c-Kit介導(dǎo)的信號(hào)通路密切相關(guān),安羅替尼可抑制該路徑,控制腫瘤細(xì)胞增殖;此外,安羅替尼可抑制并降低多個(gè)腫瘤生長(zhǎng)和血管新生相關(guān)的激酶活性,抑制血管新生,進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存期[13-14]。

綜上所述,局部晚期NSCLC患者在同步放化療基礎(chǔ)上予安羅替尼可增強(qiáng)療效,可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài),延緩病情進(jìn)展,延長(zhǎng)患者生存期,且不增加不良反應(yīng)。

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