方靖雯,張雅萍,牟倫盼,黃曉燕,蘇勁波,康倫雅,林振忠,蔣建家

作者單位: 360200 福建省泉州市,福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(方靖雯、張雅萍、牟倫盼、黃曉燕、蘇勁波、康倫雅、蔣建家),檢驗科(林振忠)

糖尿病是威脅全球人類健康的嚴重疾病之一,根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計,2021年全球20～79歲糖尿病患者約5.37億,且呈逐年遞增趨勢。達格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑,其是一類不依賴于胰島素效應(yīng)的新型口服降糖藥物,可通過抑制腎臟近端小管對葡萄糖的重吸收來增加尿中葡萄糖含量,不僅能有效控制血糖,同時具有減輕體質(zhì)量、降低血壓血脂等作用[1]。目前SGLT-2抑制劑對骨代謝的影響仍有爭議[2-6],國內(nèi)相關(guān)研究罕見。基于此,本研究比較達格列凈與阿卡波糖對2型糖尿病伴骨量減少患者骨代謝和骨密度的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2021年6月就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院內(nèi)分泌科的2型糖尿病伴骨量減少患者150例,根據(jù)隨機數(shù)字表法分為阿卡波糖組和達格列凈組,各75例。其中阿卡波糖組脫落或失訪7例,達格列凈組9例,最終阿卡波糖組納入68例,達格列凈組納入66例。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究遵循赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準,研究對象均簽署知情同意書。

表1 達格列凈組與阿卡波糖組一般資料比較

1.2 病例選擇標準 納入標準:(1)符合1999年WHO關(guān)于2型糖尿病的診斷標準,糖化血紅蛋白(HbA1c)為7%～11%;(2)年齡50～80歲的男性及絕經(jīng)女性;(3)使用門冬胰島素30注射液聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖治療方案,且持續(xù)治療時間>6個月;(4)BMI為22.0～30.0 kg/m2;(5)-2.5 SD<骨密度T值<-1.0 SD。排除標準:(1)近期服用維生素D、鈣片、糖皮質(zhì)激素、唑來膦酸、降鈣素等影響骨代謝藥物者;(2)既往有脆性骨折史者;(3)合并急性并發(fā)癥、3種及以上慢性并發(fā)癥,嗜酒或吸煙史、合并嚴重消化道疾病和肝功能減退(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均是參考值的3倍及以上)、腎功能減退[估算腎小球濾過率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2]者;(4)合并影響骨代謝疾病如慢性腎功能不全、風(fēng)濕及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥、良/惡性腫瘤繼發(fā)性骨質(zhì)疏松者。

1.3 治療方法 2組均給予常規(guī)降血脂、降血壓等對癥治療,在此基礎(chǔ)上阿卡波糖組給予阿卡波糖片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))100 mg口服,每天3次;達格列凈組給予達格列凈片(AstraZeneca Pharmaceutical LP生產(chǎn))10 mg口服,每天1次。餐前血糖目標為4.4～7.0 mmol/L,睡前血糖目標為4.4～10.0 mmol/L,根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整門冬胰島素30注射液劑量,每次調(diào)整2 U,每3天調(diào)整1次。2組均治療并隨訪1年。

1.4 觀察指標與方法 (1)臨床指標:比較2組體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓。(2)血糖:采集患者空腹靜脈血,采用貝克曼DXC800全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG),采用愛科來HA8180全自動高壓液相分析儀檢測HbA1c。(3)血鈣、血磷、eGFR:比較2組血鈣、血磷及血肌酐(SCr)水平,并計算eGFR。(4)骨代謝指標:采集患者空腹靜脈血,經(jīng)離心處理后取血清,采用羅氏cobas C8000分析儀測定血清甲狀旁腺素(PTH)、25羥維生素D3[25(OH)D3]、骨鈣素(OC)、總Ⅰ型膠原氨基酸延長肽(PⅠNP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)水平;采用酶聯(lián)免疫吸附法測定骨堿性磷酸酶(BALP)水平。(5)骨密度:采用LUNAR Prodigy雙能X線骨密度儀測定2組腰椎、股骨頸、髖關(guān)節(jié)骨密度。

2 結(jié) 果

2.1 臨床指標比較 治療前,2組體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,達格列凈組腰圍低于治療前,且達格列凈組腰圍、舒張壓低于阿卡波糖組(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 阿卡波糖組與達格列凈組治療前后臨床指標比較

2.2 血糖比較 治療前及治療1年后,2組FBG、2 hPG、HbA1c比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,2組FBG、2 hPG、HbA1c低于治療前(P<0.01),見表3。

表3 阿卡波糖組與達格列凈組治療前后血糖比較

2.3 血鈣、血磷、eGFR比較 治療前及治療1年后,2組血鈣、血磷比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,達格列凈組eGFR高于治療前及阿卡波糖組(P<0.01),見表4。

表4 阿卡波糖組與達格列凈組治療前后血鈣、血磷、eGFR比較

2.4 骨代謝指標比較 治療前,2組血清PTH、25(OH)D3、BALP、OC、PⅠNP、β-CTX水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,達格列凈組血清BALP水平高于治療前及阿卡波糖組(P<0.05或P<0.01),見表5。

表5 阿卡波糖組與達格列凈組治療前后骨代謝指標比較

2.5 骨密度比較 治療前與治療1年后,2組腰椎、股骨頸、髖關(guān)節(jié)骨密度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表6。

表6 阿卡波糖組與達格列凈組治療前后骨密度比較

2.6 不良反應(yīng)比較 阿卡波糖組有1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng);達格列凈組有5例出現(xiàn)尿頻、泌尿道瘙癢,3例尿路感染,上述不良反應(yīng)均在1周左右自行緩解或消失。治療過程中,2組均未發(fā)生嚴重低血糖事件,隨訪過程中,未發(fā)現(xiàn)病人出現(xiàn)骨折事件。達格列凈組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于阿卡波糖組[12.12%(8/66)vs. 1.47%(1/68),χ2=4.483,P=0.034)]。

3 討 論

研究表明,糖尿病患者骨折風(fēng)險較非糖尿病患者高,但其骨折風(fēng)險并不能單純通過骨密度來預(yù)測,而是歸因于骨微結(jié)構(gòu)和骨組織成分的改變,此類并發(fā)癥被稱為糖尿病骨病。SGLT-2抑制劑可通過抑制Na+和葡萄糖的轉(zhuǎn)運和再吸收,使Na+、P+轉(zhuǎn)運增強,可能導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂,間接調(diào)節(jié)骨吸收。

有研究結(jié)果顯示,骨質(zhì)疏松患者骨代謝標志物變化早于骨密度的改變,可反映早期成骨細胞和破骨細胞功能及骨轉(zhuǎn)化。骨代謝標志物有助于了解機體骨組織新陳代謝,評價骨代謝并預(yù)測骨折風(fēng)險。Taylor等[7]曾提出,SGLT-2抑制劑可通過阻斷近端小管上皮細胞中的SGLT-2以減少Na+轉(zhuǎn)運,腎小管上皮細胞內(nèi)外鈉的電化學(xué)梯度增加驅(qū)動磷酸鹽和Na+的共轉(zhuǎn)運增加。血清磷酸鹽增加可能刺激甲狀旁腺分泌PTH,進而促進骨吸收。動物實驗表明,與預(yù)期結(jié)果不同,使用卡格列凈治療的大鼠出現(xiàn)PTH及25(OH)D3減少,鈣溶解度增加,尿鈣增多[8]。Ljunggren等[5]在為期50周的隨訪中發(fā)現(xiàn),達格列凈組與安慰劑組相比,血清PTH、Ca2+、P+、25(OH)D3水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究結(jié)果顯示,達格列凈組治療1年后血清PTH、25(OH)D3、血鈣、血磷與阿卡波糖組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。此外,2組治療前及治療1年后血清β-CTX水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,暫無達格列凈可導(dǎo)致增加骨吸收的證據(jù)。本研究結(jié)果還顯示,2組治療前及治療1年后血清OC、PⅠNP水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異,達格列凈組血清BALP水平在治療1年后較治療前升高,且高于阿卡波糖組,表明達格列凈可增加成骨細胞活性。

低骨密度是骨折發(fā)生的獨立危險因素。有臨床試驗顯示,全髖骨密度與安慰劑組相比有所下降,但股骨頸、腰椎和前臂遠端的骨密度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。Bilezikian等[4]研究顯示,體質(zhì)量變化導(dǎo)致約40%的樣本量全髖骨密度下降,因此筆者認為全髖骨密度下降的原因可能由體質(zhì)量減輕導(dǎo)致。最近一項研究發(fā)現(xiàn),女性脂肪含量減少僅與整個髖關(guān)節(jié)骨密度變化有關(guān),而與其他部位骨密度無關(guān)聯(lián),因此,體質(zhì)量減輕對骨密度的影響可能存在部位特異性[6]。本研究結(jié)果顯示,治療前及治療1年后2組腰椎、股骨頸、髖關(guān)節(jié)骨密度比較無統(tǒng)計學(xué)差異,可見達格列凈與阿卡波糖并不會影響患者骨密度。一項針對血糖控制不佳的中度腎功能損傷患者的研究表明,僅達格列凈治療組患者發(fā)生骨折[10]。一項Meta分析結(jié)果顯示,未發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑會增加骨折風(fēng)險[11]。

本研究結(jié)果顯示,患者在隨訪中未發(fā)生骨折事件,但達格列凈組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于阿卡波糖組,表明與阿卡波糖比較,達格列凈治療2型糖尿病伴骨量減少可有效降低血糖,可改善患者骨代謝,對骨密度的影響較小,但不良反應(yīng)多。但本研究納入樣本量較少,觀察時間較短,今后還需延長觀察時間,增大樣本量進行多中心研究進一步證實本結(jié)論。

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