張啟麗 武立菊

(安徽省滁州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科,安徽 滁州 239000)

稽留流產(chǎn)是一種妊娠期間已死亡胚胎或胎兒未能及時自然排出而滯留于宮腔的現(xiàn)象。隨著我國生育政策調(diào)整及環(huán)境因素變化,稽留流產(chǎn)的發(fā)生率呈逐年升高趨勢,在清宮術(shù)患者中稽留流產(chǎn)占18.77%[1],成為臨床常見的一種婦產(chǎn)科疾病。目前,稽留流產(chǎn)主要以清宮手術(shù)和藥物流產(chǎn)治療為主。但滯留時間較長者常伴有不同程度的宮腔粘連和纖維組織水腫變性,采用手術(shù)治療不僅進(jìn)一步增加子宮壁粘連風(fēng)險,且妊娠組織難以剝脫,增加了手術(shù)難度,使患者術(shù)后出現(xiàn)感染和出血等并發(fā)癥風(fēng)險增大,而使用米非司酮和米索前列醇等藥物治療存在宮腔內(nèi)殘留率高和長時間陰道流血等問題,嚴(yán)重者可引起殘留物鈣化,繼發(fā)不孕不育[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,稽留流產(chǎn)的主要病機(jī)為氣虛血瘀,治宜活血化瘀[3]。2020年1月至2021年2月,我們在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣化瘀湯治療稽留流產(chǎn)60例,并與常規(guī)西藥治療60例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部120例均為我院婦產(chǎn)科住院患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組60例,平均年齡(30.48±4.25)歲;停經(jīng)時間(60.17±4.91)天;孕囊直徑(2.71±0.62)cm;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)25.15±4.48;孕周(7.79±1.40)周;孕次(1.91±0.28)次;既往有人工流產(chǎn)史11例。對照組60例,平均年齡(31.09±3.77)歲;停經(jīng)時間(59.18±4.40)天;孕囊直徑(2.59±0.78) cm;BMI 26.09±4.48;孕周(8.12±1.25)周;孕次(1.81±0.40)次;既往有人工流產(chǎn)史9例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《早期妊娠稽留流產(chǎn)治療專家共識》[4],即患者超聲檢查符合下列條件之一:①頭臀長≥7 mm,但未見胎心搏動;②孕囊直徑≥25 mm,但未見胚胎;③宮腔內(nèi)未見卵黃囊,14天后未見胚胎或胎心搏動;④宮腔內(nèi)可見卵黃囊,但11天后未見胎心搏動。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]中瘀血阻滯型“胎死不下”相關(guān)標(biāo)準(zhǔn):主癥包括胎死胞中,不能自行產(chǎn)出;次癥包括下腹刺痛,陰道流血色暗紅或有血塊,面色青暗;舌脈:舌暗紅或青紫或有瘀斑,苔白,脈澀。符合主癥,且伴有≥2條次癥,結(jié)合舌脈即可診斷。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中醫(yī)、西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn);年齡18～40歲;妊娠≤12周;患者治療后有再次妊娠需求;本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過,患者自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有米非司酮或米索前列醇禁忌證,不適合于藥物治療者;已知患者對益氣化瘀湯中任一藥物過敏者;長期服用前列腺素抑制劑如阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬等;伴嚴(yán)重的肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤性疾病等;伴精神性疾病,無法進(jìn)行正常溝通或交流者。

1.2.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者;研究過程中,患者接受研究方案以外的其他治療方式;研究完成前,自愿放棄治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規(guī)西藥治療。米非司酮片(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20033551)25 mg,分別于晨起和睡前空腹口服,持續(xù)治療2天;第3天晨起后予米索前列醇片(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20073696)600 μg口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上,米非司酮片治療同日予益氣化瘀湯。藥物組成:益母草15 g,黃芪20 g,當(dāng)歸20 g,黨參15 g,蒲黃10 g,桃仁10 g,三棱10 g,炙甘草10 g,川芎10 g,紅花9 g。日1劑,以上藥物由我院煎藥室統(tǒng)一煎煮成400 mL藥液,分早、晚2次口服,服45天。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①觀察2組腹痛視覺模擬評分(VAS)[6]、陰道流血時間、陰道流血量。評估患者治療前、治療72 h腹痛VAS;采用容積法和稱質(zhì)量法計算并記錄患者口服米索前列醇片后陰道出血量,記錄陰道出血時間。②隨訪2組口服米索前列醇片后45天內(nèi)月經(jīng)首次復(fù)潮時間(妊娠囊排出后至首次月經(jīng)時間)及宮腔粘連和宮腔殘留物發(fā)生情況。③比較2組治療前后血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值及白細(xì)胞介素17(IL-17)水平。CD4+、CD8+采用流式細(xì)胞儀(貝克曼庫爾特公司)測定,IL-17用酶聯(lián)免疫吸附法測定,檢測試劑盒由北京伊塔生物科技有限公司提供。④統(tǒng)計2組口服米索前列醇片后45天內(nèi)清宮率。⑤觀察2組治療期間不良事件發(fā)生情況,服45天。

2 結(jié)果

2.1 2組病例完成情況 治療組和對照組分別有2、3例患者失訪,無法完成研究內(nèi)容。

2.2 2組腹痛VAS、陰道流血時間、陰道流血量比較 2組治療72 h腹痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05);治療組陰道流血時間、陰道流血量均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組腹痛VAS、陰道流血時間、陰道流血量比較

2.3 2組治療后月經(jīng)首次復(fù)潮時間及宮腔粘連、宮腔殘留物發(fā)生率比較 治療組治療后月經(jīng)首次復(fù)潮時間短于對照組(P<0.05),宮腔粘連、宮腔殘留物發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后月經(jīng)首次復(fù)潮時間及宮腔粘連、宮腔殘留物發(fā)生率比較

2.4 2組治療前后血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及IL-17水平比較 2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),IL-17均較本組治療前降低(P<0.05);治療組治療后CD8+較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05),CD8+、IL-17水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及IL-17水平比較

2.5 2組治療后45天內(nèi)清宮率比較 治療組清宮率3.45%(2/58),對照組清宮率14.04%(8/57),治療組清宮率低于對照組(P<0.05)。

2.6 2組不良事件發(fā)生率比較 治療組58例,乳房疼痛1例,胃腸道反應(yīng)2例,不良事件發(fā)生率5.17%(3/58),非甾類藥物鎮(zhèn)痛和胃黏膜保護(hù)劑護(hù)胃對癥治療后好轉(zhuǎn);對照組57例,低血壓1例,后經(jīng)嚴(yán)密觀察后血壓恢復(fù)正常,未再發(fā)生,轉(zhuǎn)氨酶升高1例,經(jīng)甘草酸二銨護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn),不良事件發(fā)生率3.51%(2/57)。2組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

稽留流產(chǎn)是臨床中常見的婦產(chǎn)科疾病。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于引起稽留流產(chǎn)的病理機(jī)制尚不完全清楚,可能與患者遺傳因素、免疫功能、內(nèi)分泌及環(huán)境因素等均存在一定關(guān)系[7]?；袅鳟a(chǎn)的臨床治療主要以期待治療、藥物流產(chǎn)和手術(shù)清宮為主。然而,稽留流產(chǎn)患者子宮內(nèi)常伴有不同程度的組織機(jī)化和纖維組織變性水腫,增加了胚胎剝離難度,無論采取何種治療方法,均存在胚胎清除不徹底的風(fēng)險,導(dǎo)致宮腔內(nèi)殘留物及其鈣化物形成等并發(fā)癥發(fā)生,嚴(yán)重者可進(jìn)一步引起宮腔內(nèi)感染甚至大量出血,影響患者再次受孕。有調(diào)查發(fā)現(xiàn),在采用人工手術(shù)流產(chǎn)患者中,宮腔內(nèi)殘留物發(fā)生率約為4.6%,而手術(shù)清宮治療者1年內(nèi)不孕癥發(fā)生率可高達(dá)11.1%～18.6%[8-10]。

中醫(yī)學(xué)并無“稽留流產(chǎn)”病名,根據(jù)其癥狀和體征,歸為“胎死不下”范疇。古代醫(yī)家認(rèn)為,該病主要與傷寒、邪毒入侵及氣血不足有關(guān)?！吨T病源候論》曰“此或因驚動倒仆,或染溫疫、傷寒,邪毒入于胞臟,致令胎死”。清·張璐《張氏醫(yī)通》記載“胎氣因妊母舉動失措,致胎兒內(nèi)失榮養(yǎng),不能長發(fā),仍不墜者,此與果實(shí)干痿在枝無異”。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為,稽留流產(chǎn)主要病機(jī)為瘀血阻滯。高月紅[11]認(rèn)為,胎死不下主要因氣血運(yùn)行不暢所致,病機(jī)屬實(shí),主要為瘀血內(nèi)阻,塞而不行引起,治宜活血化瘀下胎為主。益氣化瘀湯在生化湯基礎(chǔ)上加減而成,有益氣活血、祛瘀生新功效。方中黨參補(bǔ)中益氣,養(yǎng)血生津,益母草活血祛瘀調(diào)經(jīng),二者共為君藥,可促進(jìn)患者月經(jīng)周期恢復(fù),并減少陰道流血;黃芪、當(dāng)歸有益氣養(yǎng)血活血功效,通瘀血,除穢血,二者共為臣藥;桃仁善瀉滯血,為祛瘀要藥,又稱為破血藥,是瘀血阻滯病癥的常用藥物,蒲黃不僅有止血化瘀功效,且有止血不留瘀的特點(diǎn),配紅花、川芎活血通經(jīng),祛瘀止痛,三棱破血行氣,消積止痛,以上藥物共為佐藥;炙甘草和中益氣,調(diào)和諸藥,為使藥。諸藥合用,切中病機(jī),共奏益氣生血、 活血化瘀之效?，F(xiàn)代藥理研究表明,當(dāng)歸、桃仁、蒲黃中含有多種油性成分如α-蒎烯和崁烯等,可產(chǎn)生多種藥理作用,如抑制子宮痙攣,緩解腹部疼痛,還可收縮子宮平滑肌,促進(jìn)子宮內(nèi)淤血排出[12-13],同時當(dāng)歸中的當(dāng)歸多糖還有促進(jìn)血小板凋亡、抑制血小板聚集、阻止血栓形成的作用[14]。益母草中主要活性成分益母草堿可增加子宮平滑肌的收縮舒張幅度,促進(jìn)藥物流產(chǎn)后殘留物的排出[15]。

本研究在米非司酮聯(lián)合米索前列醇序貫治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合益氣化瘀湯內(nèi)服治療稽留流產(chǎn),結(jié)果發(fā)現(xiàn),2組治療72 h腹痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05);治療組陰道流血時間、陰道流血量均低于對照組(P<0.05)。治療組治療后月經(jīng)首次復(fù)潮時間短于對照組(P<0.05),宮腔粘連、宮腔殘留物發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。提示益氣化瘀湯不僅能快速改善稽留流產(chǎn)相關(guān)臨床癥狀和體征,還能進(jìn)一步減少治療后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖對稽留流產(chǎn)的具體發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚,但普遍認(rèn)為稽留流產(chǎn)作為一種病理妊娠,免疫應(yīng)答不完全和炎性反應(yīng)在其發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[16-17]。CD4+和CD8+細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞的不同表型,在人體免疫應(yīng)答過程起到關(guān)鍵作用。妊娠婦女CD4+和CD8+細(xì)胞主要促進(jìn)體液免疫,對妊娠過程進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),增強(qiáng)體液免疫功能[18]。目前,多用CD4+/CD8+比值反映患者免疫功能[19]。而IL-17主要由輔助性T淋巴細(xì)胞分泌,是炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞因子之一。王婭萍等[20]研究發(fā)現(xiàn),稽留流產(chǎn)患者蛻膜組織中CD4+高于人工流產(chǎn)患者,且IL-17表達(dá)高于對照組(P<0.05)。米思蓉等[21]研究發(fā)現(xiàn),稽留流產(chǎn)患者血清IL-17水平高于正常妊娠婦女,而稽留流產(chǎn)發(fā)生宮腔粘連患者的血清IL-17水平更高(P<0.05)。以上研究均提示,免疫功能紊亂及炎性反應(yīng)可能在稽留流產(chǎn)的發(fā)生過程中及流產(chǎn)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),IL-17均較本組治療前降低(P<0.05);治療組治療后CD8+較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05),CD8+、IL-17水平均低于對照組(P<0.05)。說明在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣化瘀湯治療稽留流產(chǎn),能改善患者相關(guān)臨床癥狀,減少相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生,可能與改善患者免疫功能水平、降低炎性反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述,在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣化瘀湯治療稽留流產(chǎn),可快速改善患者腹部疼痛癥狀,減少陰道流血量,縮短流血時間,降低流產(chǎn)后宮腔粘連和殘留物發(fā)生率,且用藥安全,其作用機(jī)制可能與改善患者免疫功能和炎性反應(yīng)有關(guān)。