袁秀秀 王 煜

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)2020級(jí)碩士研究生,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000;2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是女性40歲前出現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備能力減弱或衰竭的一種臨床綜合征,以月經(jīng)失調(diào)(月經(jīng)稀發(fā)、甚至閉經(jīng))、圍絕經(jīng)期癥狀為主,伴有高促性腺激素、低雌激素水平等,卵巢功能減退不可逆轉(zhuǎn),若不及時(shí)治療最終發(fā)展為卵巢早衰(premature ovarian failure,POF),從而導(dǎo)致女性難孕、不孕。近年來,隨著人們生活方式、環(huán)境等變化,35歲以下女性POI發(fā)病率約為4%,且呈逐年增加趨勢(shì)[1]。POI是目前生殖健康領(lǐng)域研究的難點(diǎn),其病因復(fù)雜,尚無有效治療方法。茲將中醫(yī)治療POI的研究進(jìn)展綜述如下。

1 中藥治療

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎藏精,主生殖,為人體先天之本,人體五臟六腑都與腎臟有著密切的聯(lián)系。腎氣盛則月經(jīng)調(diào)而有子,因此卵巢功能與腎密切相關(guān),中醫(yī)治療主要以補(bǔ)腎為主。

1.1 中藥補(bǔ)腎改善卵巢功能

1.1.1 補(bǔ)腎活血 補(bǔ)腎活血法的作用:①促進(jìn)臟器功能恢復(fù)、生長(zhǎng)發(fā)育,增強(qiáng)再生能力,從整體上調(diào)整機(jī)體功能。②腎虛證患者垂體、腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺、睪丸、卵巢等腺體呈退行性改變,補(bǔ)腎活血能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸功能。③可提高免疫力,加速細(xì)胞損傷的修復(fù)。④腎虛時(shí)血漿過氧化脂質(zhì)水平升高,超氧化物歧化酶活性顯著降低。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[2-5],補(bǔ)腎活血治療可使POI患者激素水平雌二醇(E2)升高、卵泡刺激素(FSH)降低、使竇卵泡數(shù)(AFC)增加,療效可靠,且分別在雷公藤多苷誘導(dǎo)的POI大鼠模型、心理應(yīng)激誘導(dǎo)的POI大鼠模型、自身免疫性POI小鼠模型中進(jìn)一步證實(shí)補(bǔ)腎活血法治療可通過抵抗氧化應(yīng)激改善POI模型鼠的卵巢功能。

1.1.2 補(bǔ)腎健脾 脾生血,為后天之本,脾功能異常導(dǎo)致腎失濡養(yǎng)。車玲[6]將60例卵巢儲(chǔ)備功能下降(DOR)脾腎兩虛證患者隨機(jī)分為2組,治療組30例予益腎健脾膏方(藥物組成:熟地黃、 炒山藥、菟絲子、炒當(dāng)歸、車前子、炒白術(shù)、炒白芍、酒山茱萸、制香附、陳皮、枸杞、白參、茯苓、大棗、生姜、蜂蜜、阿膠、山楂)治療,對(duì)照組30例予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝治療。結(jié)果:2組治療后主要中醫(yī)癥狀、次要中醫(yī)癥狀和中醫(yī)總癥狀評(píng)分均較本組治療前下降(P<0.01),治療后治療組主要中醫(yī)癥狀、次要中醫(yī)癥狀和中醫(yī)總癥狀評(píng)分均較對(duì)照組下降(P<0.05)。2組治療后月經(jīng)周期、月經(jīng)量、月經(jīng)顏色、腰膝酸軟和神疲乏力均較本組治療前改善(P<0.05),治療組改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后E2、抗苗勒管激素(AMH)較本組治療前升高(P<0.05),FSH、FSH/黃體生成激素(LH)均較本組治療前降低(P<0.01),治療后治療組以上指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后AFC均較治療前改善(P<0.01),治療組AFC改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。閆菲[7]應(yīng)用加減歸腎丸(藥物組成:熟地黃、山藥、山茱、茯苓、當(dāng)歸、枸杞、杜仲、菟絲子、炒白術(shù)、柴胡、枳殼、丹參)治療脾腎不足、肝郁血瘀型POI患者20例。結(jié)果:治療后患者月經(jīng)周期和月經(jīng)量改善(P<0.05),中醫(yī)癥狀改善(P<0.05);FSH、LH水平較治療前降低(P<0.05),E2水平較治療前升高(P<0.05)。CHEN X L等[8]將2265例POI患者隨機(jī)分為2組,滋腎育胎丸組1131例予滋腎育胎丸治療,安慰劑組1134例予安慰劑治療。結(jié)果:治療后滋腎育胎丸組胚胎種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率均高于安慰劑組(P<0.05)。說明滋腎育胎丸具有補(bǔ)腎健脾、固氣養(yǎng)血、止血安胎之效,先后天同治,達(dá)到填精益血助孕功效。

1.1.3 補(bǔ)腎滋陰 腎陰虛,女子則月經(jīng)來源不足,故月經(jīng)量少,經(jīng)閉;陰不制陽,虛火上擾心神,故心煩少寐;腎陰不足,失于滋潤,則口燥咽干,形體消瘦;虛火內(nèi)擾,則五心煩躁,小便短黃,舌紅少苔少津等陰虛內(nèi)熱之象。鄧麗敏[9]將90例POI腎陰虛證患者隨機(jī)分為3組,中醫(yī)組30例予加味左歸丸(藥物組成:熟地黃、山茱萸、山藥、龜甲膠、鹿角膠、當(dāng)歸、枸杞、菟絲子、沙苑子、川牛膝、白芍、黨參、茯苓、川芎、香附)治療,西醫(yī)組30例予戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊治療,中西醫(yī)結(jié)合組30例予加味左歸丸聯(lián)合戊酸雌二醇片、黃體酮膠囊治療。結(jié)果:3組治療后月經(jīng)周期、月經(jīng)量均改善(P<0.05),中西醫(yī)結(jié)合組在改善月經(jīng)周期、月經(jīng)量方面優(yōu)于中醫(yī)組、西醫(yī)組(P<0.05),中醫(yī)組與西醫(yī)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組治療前后中醫(yī)證候總積分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中西醫(yī)結(jié)合組治療后中醫(yī)證候總積分低于中醫(yī)組(P<0.05),中醫(yī)組治療后中醫(yī)證候總積分低于西醫(yī)組(P<0.05)。3組治療后血清性激素FSH、LH水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中西醫(yī)結(jié)合組治療后FSH、LH水平均低于西醫(yī)組(P<0.05),E2水平高于西醫(yī)組(P<0.05)。3組治療后雙側(cè)卵巢AFC、子宮內(nèi)膜厚度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中西醫(yī)結(jié)合組在增加卵巢AFC及子宮內(nèi)膜厚度方面優(yōu)于中醫(yī)組、西醫(yī)組(P<0.05)。

1.1.4 補(bǔ)腎疏肝 腎虛肝郁證,癥狀為月經(jīng)紊亂或閉經(jīng),腰膝酸軟,陰道干澀,性欲減退,畏寒肢冷,失眠多夢(mèng),健忘,煩躁易怒,倦怠乏力,潮熱汗出,舌暗紅,苔薄白等。李艷華[10]將96例腎虛肝郁型DOR患者隨機(jī)分為2組,中藥組48例予補(bǔ)腎疏肝方(藥物組成:菟絲子、女貞子、續(xù)斷、熟地黃、當(dāng)歸、白芍、赤芍、川芎、黨參、白術(shù)、玫瑰花、月季花)治療,中藥聯(lián)合五行音樂組48例予補(bǔ)腎疏肝方聯(lián)合五行音樂治療。結(jié)果:中藥聯(lián)合五行音樂組在改善中醫(yī)癥狀積分方面優(yōu)于中藥組(P<0.05);中藥聯(lián)合五行音樂組治療后抑郁總分及抑郁自評(píng)標(biāo)準(zhǔn)分均低于中藥組(P<0.05);2組治療后基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)、基礎(chǔ)黃體生成激素(bLH)均較本組治療前降低(P<0.05),基礎(chǔ)雌二醇(bE2)、AMH、AFC均較本組治療前升高(P<0.05)。CAO Y等[11]將150例POI患者隨機(jī)分為2組,補(bǔ)腎活血湯組75例予補(bǔ)腎活血湯(藥物組成:熟地黃、菟絲子、杜仲、枸杞、當(dāng)歸、山茱萸、肉蓯蓉、沒藥、獨(dú)活、紅花)治療,安慰劑組75例予安慰劑治療。結(jié)果:治療后補(bǔ)腎活血湯組在改善POI患者圍絕經(jīng)期癥狀,FSH、LH、E2、AMH水平和AFC等方面優(yōu)于安慰劑組(P<0.05),且用藥安全。腎氣盛衰與心、肝、脾之氣有關(guān),加減益經(jīng)湯在益經(jīng)湯基礎(chǔ)上增強(qiáng)了補(bǔ)腎作用,同時(shí)兼顧健脾疏肝、補(bǔ)血活血,調(diào)養(yǎng)腎、脾、肝三經(jīng)等作用。吳碧輝[12]將63例腎虛肝郁型DOR患者隨機(jī)分為2組,中藥組32例予加減益經(jīng)湯(藥物組成:熟地黃、黨參、菟絲子、白芍、柴胡、丹參、杜仲、沙參、當(dāng)歸)治療,西藥組31例予戊酸雌二醇片+地屈孕酮片序貫治療。結(jié)果:治療后2組月經(jīng)周期、經(jīng)期、 經(jīng)量,以及性欲低下、胸悶不暢積分均較本組治療前降低(P<0.05),中藥組在增加月經(jīng)量及改善胸悶不暢方面優(yōu)于西藥組(P<0.05)。2組治療后bFSH、bLH水平均較本組治療前降低(P<0.05),bE2、AFC均較本組治療前升高(P<0.05)。李麗美等[13]將67例DOR腎虛肝郁證患者隨機(jī)分為2組,中醫(yī)組33例予加減益經(jīng)湯(藥物組成:熟地黃、菟絲子、當(dāng)歸、白芍、丹參、黨參、柴胡)治療,西醫(yī)組34例予戊酸雌二醇片+地屈孕酮片序貫治療。結(jié)果:中醫(yī)組在改善DOR患者臨床癥狀方面優(yōu)于西醫(yī)組(P<0.05)。王凱莉[14]將56例腎虛血瘀型POI患者隨機(jī)分為2組,治療組30例予補(bǔ)腎促卵方(藥物組成:菟絲子、女貞子、枸杞、桑寄生、續(xù)斷、牛膝、當(dāng)歸、赤芍、澤蘭、蒲黃、丹參、制香附)治療,對(duì)照組26例予戊酸雌二醇片/復(fù)方戊酸雌二醇片+枸櫞酸氯米芬膠囊治療。結(jié)果:治療組總有效率、排卵率均高于對(duì)照組(P<0.05);治療后治療組在改善中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);治療后治療組在改善FSH、抑制素B水平,升高AFC方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。朱曉娟等[15]將87例DOR患者隨機(jī)分為2組,治療組43例予養(yǎng)巢方(藥物組成:黃芪、當(dāng)歸、炒白術(shù)、制遠(yuǎn)志、熟地黃、山藥、鹿角、龜甲、知母、肉蓯蓉、炒黃柏、麥冬、紫河車、茯苓、川芎)治療,對(duì)照組44例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝治療。結(jié)果:2組治療后中醫(yī)癥狀較本組治療前改善(P<0.05),FSH、LH水平均較本組治療前降低(P<0.05),卵泡數(shù)較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組上述指標(biāo)均較對(duì)照組改善(P<0.05),且妊娠率高于對(duì)照組(P<0.05)。

1.2 中藥調(diào)經(jīng)改善卵巢功能 眭瑾[16]將128例POI患者隨機(jī)分為2組,中藥組64例予朱氏調(diào)經(jīng)方(藥物組成:黨參、丹參、當(dāng)歸、黃芪、淫羊藿、巴戟天、熟地黃、菟絲子、覆盆子、紫河車粉)治療,西藥組64例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝治療。結(jié)果:治療后中藥組在改善月經(jīng)經(jīng)色、經(jīng)質(zhì)、中醫(yī)證候評(píng)分方面均優(yōu)于西藥組(P<0.05);治療后2組血清AMH、TGF-β均較本組治療前升高(P<0.05),Th17水平均較本組治療前降低(P<0.05),Treg細(xì)胞水平較本組治療前升高(P<0.01),治療后中藥組以上指標(biāo)改善優(yōu)于西藥組(P<0.05)。

1.3 中藥活性成分改善卵巢功能 白藜蘆醇主要存在于虎杖、決明、桑樹等藥用植物中,具有抗氧化、抗炎等多種藥理作用。JIANG Y等[17]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為,白藜蘆醇給藥濃度為40 mg/kg使POI小鼠卵巢中卵泡數(shù)量增加,卵泡閉鎖率下降。NIE Z Y等[18]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為,SIRT1可能是白藜蘆醇起保護(hù)作用的重要因子。此外還有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)白藜蘆醇是一種潛在改善卵巢功能的藥物[19-21],但需進(jìn)一步大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

淫羊藿在提高機(jī)體免疫力、增強(qiáng)性腺功能、抗氧化等方面有重要作用,淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分,改善雌性生殖功能的研究多有報(bào)道。李美玲[22]將60例DOR腎陽虛證患者隨機(jī)分為2組,治療組30例予復(fù)方玄駒膠囊治療,對(duì)照組30例不服用藥物。結(jié)果:治療組治療后中醫(yī)證候評(píng)分下降(P<0.05),D3優(yōu)胚率和囊胚形成率較對(duì)照組提高(P<0.05)。復(fù)方玄駒膠囊的主要成分之一為淫羊藿苷,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷濃度為5 μg/L時(shí)可上調(diào)顆粒細(xì)胞中環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)表達(dá),改善顆粒細(xì)胞的增殖能力和類固醇激素分泌作用。XU Z T等[23]將109例DOR患者隨機(jī)分為2組,治療組75例予癸女貞膠囊治療,對(duì)照組34例不服用藥物。結(jié)果:與對(duì)照組比較,治療組治療后子宮內(nèi)膜增厚、AMH水平升高,妊娠率增加(P<0.05),治療組治療后FSH水平較本組治療前降低,E2水平、A型內(nèi)膜率、AFC較本組治療前增加(P<0.05)。

梓醇存在于地黃等植物中,鮮地黃中含量最高,有抗癌、抗炎、神經(jīng)保護(hù)等作用。ZHENG S等[24]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為,檞皮素可增加AMH、E2表達(dá)(P<0.05),降低FSH、LH表達(dá)及PI3K、Akt、FoxO3a mRNA表達(dá)(P<0.05)。槲皮素可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/FoxO3a信號(hào)通路來改善POF大鼠卵巢功能。

2 穴位療法改善卵巢功能

2.1 穴位針灸 郭燕京等[25]將96例接受體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕的DOR患者隨機(jī)分為2組,治療組44例予針灸(取穴:百會(huì)、本神、神庭、關(guān)元、氣海、子宮、足三里、三陰交、太溪、太沖、腎俞、次髎)治療,對(duì)照組52例不接受針灸治療。結(jié)果:治療組MII卵數(shù)、著床率、妊娠率均高于對(duì)照組(P<0.05),流產(chǎn)率低于對(duì)照組(P<0.05)。李梅梅[26]將40例POI患者隨機(jī)分為2組,一組20例予針刺結(jié)合腰骶部隔姜灸治療,另一組20例予針刺結(jié)合暖宮灸治療。結(jié)果:2組治療前后FSH、LH、E2水平及中醫(yī)癥狀積分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),這2種方法改善POI患者卵巢功能療效相當(dāng)。張金文等[27]將50例腎虛型POI患者隨機(jī)分為2組,治療組25例予調(diào)任通督針刺法(主穴:百會(huì)、中脘、關(guān)元、氣海、中極、腰陽關(guān)、腰俞、命門;配穴:腎俞、足三里、三陰交、太溪)治療,對(duì)照組25例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝治療。結(jié)果:2組治療后臨床癥狀和月經(jīng)情況均改善(P<0.05),治療后治療組血清FSH、LH水平均低于對(duì)照組(P<0.05);治療組不良反應(yīng)率低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 穴位電刺激(TEAS) 與傳統(tǒng)穴位針灸比較,經(jīng)皮TEAS避免了皮膚損傷、感染、暈針等不良反應(yīng),且易操作,易接受。TEAS在提高卵巢儲(chǔ)備功能、改善IVF治療效果方面有作用,應(yīng)用前景較好。帥振虹等[28]將60例接受IVF治療的POI患者隨機(jī)分為3組,TEAS組20例予TEAS治療(取穴:關(guān)元、天樞、腎俞、命門、腰陽關(guān)、子宮、三陰交),人工周期組20例予戊酸雌二醇片+地屈孕酮片序貫治療,空白組20例予生活干預(yù)。結(jié)果:治療后TEAS組、人工周期組AMH值、AFC較本組治療前升高(P<0.05),FSH、E2值較本組治療前降低(P<0.05);TESA組治療后獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率及臨床妊娠率均優(yōu)于人工周期組和空白組(P<0.05),提示TEAS能有效改善POI患者的卵巢儲(chǔ)備能力。

2.3 穴位埋線 董文博[29]將40例肝腎陰虛型DOR患者隨機(jī)分為2組,治療組20例予穴位埋線法(取穴: 肝俞、脾俞、腎俞、肓俞、卵巢、子宮、三陰交、血海、次髎、氣海、關(guān)元)治療,對(duì)照組20例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝治療。結(jié)果:治療后治療組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組(P<0.05);治療組總有效率94.74%,對(duì)照組總有效率55.55%,治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示穴位埋線療法治療肝郁腎虛型DOR臨床療效確切。

3 中藥與穴位療法結(jié)合

范迪慧等[30]將94例腎虛肝郁型DOR患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組47例予滋陰疏肝湯(藥物組成:香附、當(dāng)歸、山藥、菟絲子、烏藥、龜甲、杜仲、熟地黃、女貞子、枳殼、墨旱蓮、竹葉、柴胡、甘草)治療,治療組47例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合八髎穴隔姜灸(八髎穴區(qū)域)治療。結(jié)果:2組治療后中醫(yī)證候積分、FSH、LH均較本組治療前降低(P<0.05),E2、AMH均較本組治療前升高(P<0.05),治療后治療組上述指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。崔蕾蕾等[31]將80例POI患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組40例予運(yùn)中定坤湯(藥物組成:紫石英、黨參、山藥、炒白術(shù)、茯苓、黃連、當(dāng)歸、姜半夏、山茱萸、牛膝、炙甘草、肉桂、柴胡)治療,治療組40例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上配合穴位埋線(取中極、關(guān)元及雙側(cè)卵巢、脾俞、腎俞、肝俞、足三里、三陰交穴)治療。結(jié)果:治療后2組各項(xiàng)癥狀積分、超聲指標(biāo)、血清激素水平均較本組治療前改善(P<0.05),且治療組改善更明顯(P<0.05)。

4 結(jié)語

近年來,隨著三胎政策的出臺(tái),生育需求增加。而POI是一種發(fā)展性疾病,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治療尚無有效方法?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過補(bǔ)充激素改善患者癥狀,但長(zhǎng)期服用激素有增加激素依賴性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)治療POI獨(dú)具特色,安全性高,對(duì)癥治療,患者依從性好,便于操作。今后還需更多的基礎(chǔ)研究及大量多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)研究為中醫(yī)治療POI提供更可靠的依據(jù)。