朱成佩，趙海濤

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 肝臟外科/疑難重癥及罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730）

肝癌是全球發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一，其中肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見(jiàn)的肝癌類(lèi)型[1]。我國(guó)是HCC高發(fā)國(guó)家，其發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，病死率居惡性腫瘤第2位。手術(shù)切除是HCC最佳手段，但大多患者在診斷時(shí)已經(jīng)是中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研究進(jìn)展，給HCC治療也帶來(lái)了巨大的革命性的改變，如T+A方案（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）獲批為晚期HCC一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2-3]。以靶向治療和ICIs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案成為中晚期HCC的優(yōu)選方案，同時(shí)若聯(lián)合不同類(lèi)型的局部治療將會(huì)進(jìn)一步提高中晚期HCC的轉(zhuǎn)化率，延長(zhǎng)患者生存。但是不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療方案和經(jīng)驗(yàn)差異較大，對(duì)于中晚期HCC應(yīng)用靶向免疫聯(lián)合（靶免聯(lián)合）局部治療方案缺乏統(tǒng)一的共識(shí)及全程管理的模式可供參考。讓靶免聯(lián)合局部治療在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的同質(zhì)化、規(guī)范化開(kāi)展面臨現(xiàn)實(shí)困難?；谏鲜鲈颍谟芍袊?guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)肝臟腫瘤學(xué)分會(huì)、免疫學(xué)分會(huì)以及靶免聯(lián)合局部治療中晚期肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)協(xié)作組牽頭制定并發(fā)布了《靶向免疫聯(lián)合局部治療中晚期肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[4]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)共識(shí)），為規(guī)范我國(guó)中晚期HCC靶免聯(lián)合局部治療的臨床實(shí)踐提供了重要的指導(dǎo)方針和策略。

共識(shí)明確了HCC靶免聯(lián)合局部治療的定義范疇，是指在靶向藥物[包括多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體]和ICIs聯(lián)合的基礎(chǔ)上，同時(shí)結(jié)合局部治療[包括經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、局部消融和放療等]。同時(shí)共識(shí)結(jié)合目前中晚期HCC治療研究進(jìn)展，分別從HCC靶免聯(lián)合局部治療適用人群及管理、治療方式的選擇、轉(zhuǎn)化為可根治性治療的策略、腫瘤進(jìn)展的治療策略以及常見(jiàn)不良反應(yīng)（adverse reactions，AEs）管理等多方面、多角度詳細(xì)闡述了專(zhuān)家的指導(dǎo)意見(jiàn)。共識(shí)提供了5個(gè)證據(jù)分級(jí)（1～5證據(jù)級(jí)別）和3個(gè)推薦強(qiáng)度（A級(jí)強(qiáng)推薦，B級(jí)中等強(qiáng)度推薦，C級(jí)弱推薦），為臨床醫(yī)生在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用提供了重要參考依據(jù)[5]。

1 共識(shí)對(duì)中晚期HCC治療方向的貢獻(xiàn)

1.1 系統(tǒng)治療規(guī)范化、全程化管理的重要性，以及AEs的全程化管理

既往指南及共識(shí)[5-7]中，雖然推薦了靶免聯(lián)合局部治療對(duì)中晚期HCC可以取得更好的療效，但對(duì)于靶免聯(lián)合局部治療的最佳組合方案、適用人群、聯(lián)合時(shí)機(jī)和順序、AEs的管理等切實(shí)問(wèn)題缺乏有效指導(dǎo)。在患者一般情況允許，經(jīng)器官功能綜合評(píng)估能夠耐受聯(lián)合治療的前提下，中國(guó)肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）建議，分期為Ib、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期無(wú)法接受或拒絕接受根治性治療的HCC患者，Ⅲb期但主要腫瘤負(fù)荷在肝臟或寡轉(zhuǎn)移患者，以及廣泛轉(zhuǎn)移的HCC患者為緩解癥狀、改善生活質(zhì)量、維持臟器功能、解除危及生命的因素等，均可在靶免治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療。因方案涉及的適用人群較廣，因此系統(tǒng)化、規(guī)范化及全程化的管理模式需在各醫(yī)療中心及基層醫(yī)院進(jìn)行推廣，發(fā)揮多學(xué)科協(xié)作診療（MDT）在其中的作用，確定靶免聯(lián)合局部治療的使用及停用時(shí)機(jī)，定期對(duì)患者一般情況及疾病發(fā)展或轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估（包括增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI、腫瘤標(biāo)志物變化、血生化以及心肌酶譜等），根據(jù)評(píng)估結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案及周期，讓患者始終處于全程管理模式的閉環(huán)內(nèi)，避免因其他不確定因素影響患者的綜合治療效果。

由于靶免聯(lián)合局部治療的使用，AEs發(fā)生譜變得越來(lái)越寬。因此在使用聯(lián)合治療方案前必須進(jìn)行充分的基線(xiàn)評(píng)估；治療過(guò)程中需要對(duì)不同類(lèi)型治療方案的AEs有充分了解及識(shí)別，根據(jù)AEs的相關(guān)性及嚴(yán)重程度決定是否停用靶向藥物和/或ICIs，以及針對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related AEs，irAEs）是否啟用糖皮質(zhì)激素治療；根據(jù)AEs的具體表現(xiàn)及發(fā)生與局部治療的時(shí)間相關(guān)性，確定對(duì)已發(fā)生的AEs進(jìn)行何種處理措施（局部治療相關(guān)AEs常以發(fā)熱、疼痛、出血、惡心、嘔吐及血常規(guī)異常等多見(jiàn)，以對(duì)癥處理為主；靶免聯(lián)合治療如出現(xiàn)AEs，需待AEs好轉(zhuǎn)，臟器功能恢復(fù)至可耐受狀態(tài)再考慮行局部治療，其中irAEs和靶向藥物引起的AEs有時(shí)存在共同的靶器官損害，對(duì)于除內(nèi)分泌系統(tǒng)AEs外≥3級(jí)irAEs都需要使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的治療，但靶向藥物的AEs則以對(duì)癥處理為主，嚴(yán)重者需要停藥。因此需要明確判斷AEs的分級(jí)以及形成原因，必要時(shí)通過(guò)MDT團(tuán)隊(duì)開(kāi)展臨床診治及AEs的判斷）；形成系統(tǒng)化、規(guī)范化管理AEs的全程化管理模式[8-10]。

由于HCC疾病的特殊性及靶免聯(lián)合局部治療AEs多樣性，臨床醫(yī)生需要對(duì)包括肝功能損傷、發(fā)熱、血小板降低等情況進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注和充分鑒別診斷。在除外肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展、病毒性肝炎活動(dòng)以及梗阻性黃疸等所致肝功能損害外，當(dāng)出現(xiàn)肝功能損害時(shí)，要區(qū)分是以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，或是膽紅素升高為主，還是兩者共同升高。局部治療的肝功能損害往往與治療的時(shí)間相關(guān)性較強(qiáng)，多以原有肝功能惡化或轉(zhuǎn)氨酶升高為主，經(jīng)保肝治療后大多可緩解。而免疫性肝炎則與基礎(chǔ)肝病無(wú)相關(guān)性、影像學(xué)檢查無(wú)相關(guān)提示，一般保肝治療無(wú)效。對(duì)于無(wú)法明確肝損害原因時(shí)，1～2級(jí)可考慮暫?？梢伤幬镉^察，對(duì)于3～4級(jí)肝功能損傷及保肝治療后效果不佳者，一般建議使用糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)肝穿刺活檢病理明確病因。另外，在使用靶向藥物及免疫治療過(guò)程中，高血壓和心血管毒性、腹瀉和結(jié)腸炎、腎臟損害、皮疹以及甲狀腺功能減退等情況發(fā)生率較其他AEs高，也需要重點(diǎn)關(guān)注及鑒別診斷。

1.2 不同方式的局部治療方案該如何選擇

對(duì)于靶免治療具體選擇聯(lián)合何種局部治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一推薦。結(jié)合《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[5]推薦，共識(shí)也對(duì)不同病情時(shí)選擇何種局部治療（TACE、HAIC、放療等）做了有建設(shè)性的推薦。

TACE是HCC應(yīng)用最為廣泛的局部治療手段[11-13]，對(duì)于有手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證，但由于高齡、肝功能儲(chǔ)備不足、腫瘤高危部位等非手術(shù)原因不能或不愿接受上述治療方法的CNLC分期Ia、Ⅱb和Ⅱa期HCC患者；CNLC分期Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期，且肝功能Child-Pugh A/B級(jí)、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評(píng)分（ECOG PS）0～2的HCC患者均可考慮選擇行TACE[5]。由于部分HCC患者可能會(huì)出現(xiàn)TACE抵抗或難治，共識(shí)推薦CNLC分期Ib～Ⅱb期不適合根治性手術(shù)的HCC患者經(jīng)過(guò)2～3次TACE治療后，腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)考慮聯(lián)合靶免治療。而對(duì)于CNLC分期Ⅲa～Ⅲb期不適合根治性手術(shù)的HCC患者在初始治療時(shí)可選擇進(jìn)行靶免聯(lián)合TACE治療。

若初診時(shí)腫瘤負(fù)荷較大的CNLC分期Ⅱb期、伴有門(mén)靜脈或肝靜脈癌栓CNLC分期Ⅲa期，以及腫瘤主要局限于肝內(nèi)的CNLC分期Ⅲb期的HCC患者，除靶免聯(lián)合方案，在局部治療方案上應(yīng)該考慮選擇HAIC?；诟闻K雙重血供的特殊性，HAIC可通過(guò)肝動(dòng)脈對(duì)腫瘤持續(xù)灌注高濃度細(xì)胞毒性藥物，發(fā)揮最大限度的殺傷作用，而不會(huì)對(duì)正常肝臟組織造成嚴(yán)重的不良影響。當(dāng)然，HAIC相關(guān)AEs的發(fā)生率也高于TACE，對(duì)于1～2級(jí)AEs，對(duì)癥治療，無(wú)劑量調(diào)整；對(duì)于3～4級(jí)AEs，應(yīng)終止適當(dāng)?shù)墓嘧?，并進(jìn)行積極的對(duì)癥治療。在下一個(gè)療程中，化療藥物的劑量也應(yīng)做相應(yīng)的調(diào)整，必要時(shí)應(yīng)終止HAIC治療[14]。當(dāng)HAIC用于轉(zhuǎn)化治療時(shí)，在滿(mǎn)足腫瘤應(yīng)答被評(píng)估為完全或部分緩解，或穩(wěn)定的疾病狀態(tài)維持3個(gè)月以上、肝切除術(shù)時(shí)有足夠的殘余肝體積、可以實(shí)現(xiàn)R0切除以及無(wú)常見(jiàn)手術(shù)禁忌證則可考慮手術(shù)切除，同時(shí)建議手術(shù)選擇的時(shí)機(jī)應(yīng)該在最后一個(gè)療程后3～4周內(nèi)[14]。

放射治療分為外放射治療和內(nèi)放射治療。外放射治療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線(xiàn)（光子或粒子）從體外對(duì)腫瘤照射。外放射治療在肝癌領(lǐng)域目前主要有三維適形或調(diào)強(qiáng)放射治療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）、圖像引導(dǎo)放射治療（image guided radiation therapy，IGRT）或立體定向放射療法（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等技術(shù)[15-16]。內(nèi)放射治療是利用放射性核素，經(jīng)機(jī)體管道或通過(guò)針道植入腫瘤內(nèi)。內(nèi)放射治療主要包括Y90微球療法、131I單克隆抗體、放射性碘化油、125I粒子植入等方式，是局部治療肝癌的一種方法[17-19]。Y90微球療法較早在歐洲國(guó)家應(yīng)用較多，近年來(lái)在我國(guó)的應(yīng)用較前增多，可縮小較大腫瘤體積后降低手術(shù)難度或輔助其他系統(tǒng)治療方案，以達(dá)到延長(zhǎng)肝癌患者生存期的目的[20]。125I粒子植入在肝癌局部控制率方面有不錯(cuò)的優(yōu)勢(shì)，在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性肝癌中應(yīng)用較多[21]。靶免聯(lián)合放療目前在肝癌中的研究缺乏前瞻性大樣本研究，大多是I期臨床研究和回顧性研究，放療、靶向、免疫治療方式的聯(lián)合應(yīng)用是否可提高整體療效及作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究解決。但是也有研究[22-23]報(bào)道，放療彌補(bǔ)了瘤栓對(duì)靶免治療不敏感的不足，同時(shí)可以增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)、ICIs可顯著提高放療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，是提高不可手術(shù)切除HCC患者的療效重要方法之一。因此共識(shí)推薦CNLC分期Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期HCC患者可對(duì)原發(fā)病灶及門(mén)脈瘤栓/肝靜脈瘤栓進(jìn)行放療同時(shí)聯(lián)合靶免治療；CNLC分期Ⅲb期HCC伴肝門(mén)和/或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，可針對(duì)原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及引流區(qū)行放療同時(shí)聯(lián)合靶免治療；CNLC分期Ⅲb期寡轉(zhuǎn)移患者，可針對(duì)轉(zhuǎn)移灶行根治性放療，可同時(shí)聯(lián)合靶免治療。放療與靶向及免疫三聯(lián)同步治療的AEs顯著增加，比如內(nèi)放射治療常會(huì)帶來(lái)肝功能損害的AEs，而靶免治療對(duì)患者本身的肝功能情況要求較高，因此醫(yī)師在做治療方案決策時(shí)需要從有效性、安全性、患者的耐受性、藥物劑量的調(diào)整等多方面考慮，以達(dá)到患者的獲益率最佳。

1.3 提升轉(zhuǎn)化治療成功率

轉(zhuǎn)化治療是指將不可切除的HCC轉(zhuǎn)化為可切除HCC，是中晚期HCC患者獲得根治性切除和長(zhǎng)期生存的重要途徑之一[5-6,24-25]。靶免聯(lián)合局部治療手段不僅可以有效地控制腫瘤，還能為無(wú)法手術(shù)的中晚期HCC患者提供新的手術(shù)機(jī)會(huì)，進(jìn)而達(dá)到更長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)瘤生存，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量。轉(zhuǎn)化治療策略的前景非常廣闊，為靶免治療序貫外科手術(shù)提供潛在可能性，為HCC圍手術(shù)期全程治療提供有效的診療思路[6]。一項(xiàng)前瞻性研究[26]表明，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在轉(zhuǎn)化治療不可切除的中晚期HCC患者中具有明確的療效且可耐受。但是該研究設(shè)計(jì)的研究方案不包括局部治療，因此局部治療后患者的轉(zhuǎn)化治療獲益情況及耐受性仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。在該前瞻性研究中完成改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)（mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)估的56例患者中，有31例患者（包括4例完全緩解，21例部分緩解、6例病情穩(wěn)定）符合成功轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)化成功率為55.4%（31/56）。在31例成功轉(zhuǎn)化的患者中，21例接受了手術(shù)，18例（85.7%）實(shí)現(xiàn)了R0切除。由此可見(jiàn)，靶免聯(lián)合序貫外科手術(shù)方案能帶來(lái)遠(yuǎn)期生存獲益。如果增加局部治療則可作為治療反應(yīng)延遲人群的有效強(qiáng)化治療。

基于上述轉(zhuǎn)化治療在HCC治療中的重要意義及靶免聯(lián)合局部治療方案的可行性，共識(shí)把ICIs+TKIs聯(lián)合局部治療的多維度聯(lián)合、多模式序貫方案作為轉(zhuǎn)化治療的主要推薦[4]。靶免聯(lián)合局部治療作為HCC轉(zhuǎn)化治療的策略主要包括兩個(gè)方面：一是轉(zhuǎn)化為可根治性手術(shù)切除治療；二是轉(zhuǎn)化為可根治性消融治療（射頻消融、微波消融、冷凍消融等）。轉(zhuǎn)化治療后的切除手術(shù)與常規(guī)HCC切除手術(shù)的適應(yīng)證雖然類(lèi)似[27]，但是又具有特殊性，需要充分評(píng)估患者可能的獲益和手術(shù)耐受能力，術(shù)中應(yīng)盡可能保留更多具有功能的肝體積，并保證安全切緣。同時(shí)轉(zhuǎn)化治療成功后選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)比較關(guān)鍵，一般按照RECIST 1.1/mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)療效評(píng)估為完全緩解/部分緩解、手術(shù)切除后殘留肝體積能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)肝體積40%、可達(dá)到根治性切除標(biāo)準(zhǔn)以及無(wú)其他手術(shù)禁忌證時(shí)，建議盡早手術(shù)。隨著微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)在各中心的逐漸成熟化，優(yōu)先考慮微創(chuàng)手術(shù)（包括腹腔鏡肝切除、機(jī)器人輔助腹腔鏡肝切除等），既可以降低手術(shù)創(chuàng)傷，加速術(shù)后康復(fù)，同時(shí)術(shù)后更早恢復(fù)靶免治療，充分發(fā)揮靶免治療的最大價(jià)值，延長(zhǎng)患者生存[28-29]。共識(shí)建議術(shù)后根據(jù)患者一般情況及術(shù)前治療耐受情況，術(shù)后繼續(xù)序貫靶免聯(lián)合治療，即使術(shù)后達(dá)到病理完全緩解也建議酌情使用原方案或部分藥物輔助治療6個(gè)月以上。除轉(zhuǎn)化手術(shù)外，轉(zhuǎn)化為可根治性消融治療也是選擇之一。共識(shí)提示對(duì)于靶免聯(lián)合治療后瘤栓（如果有）退縮消失、腫瘤縮小至直徑≤5 cm、腫瘤數(shù)目≤3個(gè)、肝功能Child-Pugh A/B級(jí)者，可選擇行根治性消融治療，方式有經(jīng)皮、腹腔鏡、開(kāi)腹等，具體可根據(jù)患者及病灶特點(diǎn)、操作者經(jīng)驗(yàn)等進(jìn)行選擇。

1.4 腫瘤進(jìn)展后的治療方案選擇

對(duì)于部分使用靶免聯(lián)合局部治療效果較差或進(jìn)展迅速的HCC患者，可能出現(xiàn)腫瘤緩解后再進(jìn)展，或者腫瘤治療過(guò)程中即出現(xiàn)進(jìn)展等情況。對(duì)于腫瘤緩解后再進(jìn)展HCC，如果仍處于靶免藥物治療階段，應(yīng)該更換為二線(xiàn)系統(tǒng)抗腫瘤治療方案，如果處于減量或停藥階段，可選擇恢復(fù)原方案或更換二線(xiàn)方案，同時(shí)針對(duì)局部進(jìn)展及新發(fā)病灶，在MDT指導(dǎo)下聯(lián)合局部治療，必要時(shí)新發(fā)病灶建議行活檢獲得病理結(jié)果。而對(duì)于腫瘤治療過(guò)程中即出現(xiàn)進(jìn)展的患者，對(duì)于肝功能及一般情況不佳（肝功能Child-Pugh≥B級(jí)8分或ECOG PS評(píng)分≥2分）患者，應(yīng)給予最佳支持治療及中醫(yī)中藥治療，肝功能改善后再行抗腫瘤相關(guān)治療；若患者一般情況及肝功能能夠耐受系統(tǒng)治療，則應(yīng)選擇在MDT指導(dǎo)更換為二線(xiàn)系統(tǒng)抗腫瘤治療方案。具體二線(xiàn)系統(tǒng)治療方案的選擇可參考《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[5]。

2 未來(lái)需要重點(diǎn)關(guān)注的研究方向

2.1 生物標(biāo)志物的潛力巨大

隨著靶免聯(lián)合局部治療的普及，如何篩選免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，采用何種聯(lián)合方式，聯(lián)合的時(shí)機(jī)以及如何有效預(yù)防和控制聯(lián)合治療的AEs等眾多問(wèn)題亟需解決。為了更好地發(fā)揮免疫治療為基礎(chǔ)的綜合治療方案在HCC中的最佳效果，還應(yīng)該通過(guò)有效的標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療及其聯(lián)合治療的效果[30-32]。PD-L1表達(dá)、高腫瘤突變負(fù)荷、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腸道微生物群和代謝特征等生物標(biāo)志物被用于選擇可能對(duì)HCC和其他癌癥的ICIs治療產(chǎn)生積極反應(yīng)的患者[33-36]。其中腸道菌群[34,37-38]、細(xì)胞游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）[39]均在HCC中表現(xiàn)出較好的預(yù)測(cè)免疫治療療效的作用，尿液蛋白雖然無(wú)HCC免疫治療相關(guān)隊(duì)列研究報(bào)道，但也是未來(lái)相對(duì)無(wú)創(chuàng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物之一。

2.2 多中心大隊(duì)列研究及個(gè)體化方案的推行

共識(shí)給臨床醫(yī)生在中晚期HCC患者選擇治療提供有力的依據(jù)，但是部分參考的研究結(jié)論來(lái)源于單中心且樣本量有限，因此開(kāi)展多中心、大樣本的臨床研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)靶免聯(lián)合局部治療的療效和安全性。同時(shí)單獨(dú)靶向治療、免疫治療以及局部治療的方案及藥物眾多，組合后的聯(lián)合方案也相對(duì)更多，因此對(duì)于具體個(gè)體，個(gè)性化的方案如何制定仍然無(wú)法明確，因此需要探索靶免聯(lián)合局部治療的個(gè)體化治療方案。單一方案在部分患者中可能療效顯著，但是聯(lián)合治療后，對(duì)于不同方案適用群體的選擇就變得更加復(fù)雜，因此除了臨床試驗(yàn)研究以外，還需要聯(lián)合多中心、大樣本隊(duì)列的研究去評(píng)價(jià)各類(lèi)治療方案組合的最佳受益人群，為未來(lái)個(gè)體化治療鋪開(kāi)奠定基礎(chǔ)。

3 總結(jié)與展望

我國(guó)中晚期HCC患者人群基數(shù)大、社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力大，進(jìn)一步提高治療效果是迫切需要解決的難題，單一應(yīng)用局部治療、系統(tǒng)治療或手術(shù)治療均存在一定的局限性。共識(shí)的推出為我們?cè)谥型砥贖CC中規(guī)范化使用靶免聯(lián)合局部治療奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也明確了HCC患者在接受靶免聯(lián)合局部治療前應(yīng)充分了解治療方案的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并在專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。目前對(duì)于聯(lián)合治療方案在HCC中的應(yīng)用仍然有很多問(wèn)題值得探索，比如如何進(jìn)一步明確局部治療增敏免疫治療的機(jī)制；如何發(fā)現(xiàn)特殊靶點(diǎn)突變及對(duì)應(yīng)藥物，多靶點(diǎn)與單靶點(diǎn)藥物組合方案（寬窄組合）的應(yīng)用；在免疫治療方面，除了ICIs，對(duì)于免疫疫苗、過(guò)繼免疫細(xì)胞治療以及細(xì)胞因子治療等其他免疫治療方案也需進(jìn)一步關(guān)注；抗體偶聯(lián)藥物、雙免疫治療藥物以及其他聯(lián)合方案及創(chuàng)新靶點(diǎn)的探索也逐漸進(jìn)入研究者的視野。在現(xiàn)有許多可用的晚期HCC靶向、免疫以及局部治療方案，如何對(duì)患者合理分層選擇個(gè)體化治療方案是關(guān)鍵，需考慮安全性、通過(guò)生物標(biāo)志物篩選最佳適用人群等，從而真正意義上讓立體治療方案與個(gè)體化治療融合，大大提高轉(zhuǎn)化治療的可行性和轉(zhuǎn)化成功率，使更多晚期HCC患者再次獲得外科根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，收獲長(zhǎng)期生存獲益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱成佩與趙海濤構(gòu)思了本文大綱，趙海濤指導(dǎo)寫(xiě)作方向，朱成佩撰寫(xiě)了初稿，趙海濤仔細(xì)審閱了原稿，對(duì)文章提出重要修改建議，并核準(zhǔn)了最終提交版本。