張維志，劉連新，2

[1.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 肝臟外科，黑龍江 哈爾濱 150001；2.中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）肝膽外科，安徽 合肥 230001]

肝臟是結直腸癌最常見的轉移部位，超過一半的結直腸癌患者因肝轉移而死亡，轉移灶無法切除患者的5年生存率不足5%，肝轉移的治療效果直接決定患者的生存[1]。近年來，結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）的發(fā)病率逐漸增加且病情復雜、治療困難預后較差，是結直腸癌治療與預后改善的重點和難點。約20%發(fā)生同時性肝轉移，另20%發(fā)生異時性肝轉移，肝轉移灶局部切除及復發(fā)后再切除可顯著改善CRLM患者的預后。傳統(tǒng)開放手術處理結直腸癌和肝轉移灶需要較長的腹部切口，對腹腔干擾較大，術后粘連程度較重，不利于復發(fā)后再次手術，也不符合微創(chuàng)的原則，更與當前外科學界強調的加速康復外科理念相悖。以腹腔鏡手術為代表的微創(chuàng)技術是當前CRLM治療的趨勢，更是未來的發(fā)展方向。除了微創(chuàng)肝切除，消融治療、立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、Y90選擇性體內放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）等微創(chuàng)介入放射治療在CRLM的個體化微創(chuàng)診治中也大有可為[2]。微創(chuàng)治療作為一種創(chuàng)傷小、恢復快、效果好的治療方式在CRLM中有著廣闊的應用前景。本文結合國內外文獻，對CRLM的部分微創(chuàng)治療策略進行論述，重點關注CRLM的腹腔鏡與消融治療，以期為臨床治療的選擇提供依據(jù)與參考。

1 CRLM微創(chuàng)治療的內涵與意義

微創(chuàng)是一種外科學理念，不僅體現(xiàn)在技術層面上，更強調是一種整體創(chuàng)傷最小化的治療理念，其內涵是在不斷發(fā)展和深化中逐漸形成的。微創(chuàng)治療并非簡單地指最小手術切口的入路與技術微創(chuàng)，更加強調的是在治療過程中對患者整體侵襲的最小化?！拔?chuàng)入路”并不一定等同于微創(chuàng)治療，患者獲益是評價微創(chuàng)外科最重要的指標[3]。腫瘤微創(chuàng)治療的目標是實現(xiàn)對機體局部和全身創(chuàng)傷的最小化，包括最佳的內環(huán)境穩(wěn)定、最輕的全身炎癥反應、最小的手術切口等，從而使患者能夠擁有更滿意的生活狀態(tài)，并降低復發(fā)和轉移的風險[4]。隨著微創(chuàng)治療技術的進步和普及，一些最初被視為微創(chuàng)治療的技術逐漸演變成常規(guī)治療手段；同時，常規(guī)治療在有所突破創(chuàng)新后也可以轉變?yōu)槲?chuàng)治療手段。新時代下，CRLM微創(chuàng)治療勢在必行，其順應了減少創(chuàng)傷和加速康復的需求。盡管追求微創(chuàng)治療的優(yōu)勢，但在實踐中也要綜合評估、謹慎選擇，避免為了過度追求微創(chuàng)治療而使患者失去根治性治療的機會。

2 CRLM微創(chuàng)治療策略

CRLM微創(chuàng)治療的策略眾多，包括腹腔鏡肝切除、消融治療、SBRT以及介入治療等，多手段的綜合或序貫使用有助于探索更為優(yōu)化的組合與方式，制定個性化的治療目標，盡可能達到R0切除或無疾病證據(jù)（no evidence of disease，NED）狀態(tài)，助力患者長期生存。

2.1 腹腔鏡肝切除

2.1.1 適應證 根據(jù)《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（2023版）》[1]，對可切除的定義主要基于原發(fā)灶及轉移灶可R0切除，余肝體積>30%～40%且沒有不可控制的肝外轉移灶，在經(jīng)驗豐富的中心，腹腔鏡與開放的手術適應證原則上相同。研究[5-6]表明，隨著轉移灶數(shù)目的增多，患者的整體預后變差；歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[7]也將轉移灶≥5個列為腫瘤學不可切除。雖然轉移灶數(shù)目是預后不良的危險因素，但腫瘤的生物學行為及化療敏感性對患者生存的影響可能更大[8]。因此，隨著綜合治療的進步，腫瘤數(shù)目也不再是影響CRLM患者是否適宜手術的決定因素，對于≥10個的轉移灶，如果能夠實現(xiàn)R0/R1切除并進行有效的系統(tǒng)治療，肝切除術仍可提供長期生存[9]。另外，可以使用多種風險評分工具，如臨床危險評分（clinical risk score，CRS）等，從腫瘤學角度考慮CRLM病灶是否可切除，根據(jù)腫瘤的生物學特性選擇術前新輔助治療或直接手術治療。對于復發(fā)性CRLM，再次切除也優(yōu)于單純的系統(tǒng)治療，手術適應證的評估也與首次根治性肝切除相似[10]。此外，在手術過程中也需注意一系列問題，如腔鏡手術觸覺喪失，化療后轉移灶的縮小或消失導致術中定位困難，以及多次手術的術后粘連、系統(tǒng)治療后停藥時間過短或藥物性肝損傷等問題導致手術游離或斷肝困難、出血過多等。

2.1.2 療效與手術時機 隨著系統(tǒng)治療的進步和手術技術的發(fā)展，腔鏡手術在CRLM患者個體化精準治療中的地位日益提升。2018年，一項納入280例CRLM患者的隨機對照試驗[11]表明，腹腔鏡手術的術后并發(fā)癥的發(fā)生率更低（19%vs.31%，P=0.021），住院時間更短（53 hvs.96 h，P<0.001），而手術失血量、手術時間和切緣寬度方面無顯著差異。腹腔鏡手術的腫瘤學效果與開放手術相當，但其憑借手術時間短、創(chuàng)傷小、恢復快、腹腔干擾小等諸多微創(chuàng)優(yōu)勢已成為CRLM患者治療的重要選擇，在提高患者生活質量方面具有重要意義[11-13]。

對于同時性肝轉移患者，既往有研究[14]表明，同期切除嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較高，分期切除策略具有避免嚴重并發(fā)癥疊加的好處，且在兩次手術間給予化療具有良好的生存獲益。隨著技術水平的提高，腹腔鏡下原發(fā)灶及轉移灶的同期切除僅通過1次手術同時解決腸道及肝臟病變，降低了醫(yī)療費用，減少了等待過程中病灶進展的可能，且可以通過共用穿刺孔代替腹部的長切口，微創(chuàng)優(yōu)勢顯著，但同時對術者的要求也更高。對于一般條件良好，非廣泛肝切除的CRLM患者，原發(fā)灶及轉移灶的同期切除是首選[15-16]，腹腔鏡同期切除相比開腹具有更優(yōu)的圍術期結局和相當?shù)倪h期預后[17]。臨床中對于同時性肝轉移患者手術策略的選擇需要綜合考量患者的一般情況，原發(fā)灶的癥狀與位置，轉移灶的可切除性，手術的復雜程度及團隊的經(jīng)驗等因素，以切實保證手術的安全性與根治性。

2.1.3 肝切除切緣 關于切緣寬度，現(xiàn)有的研究多認為1 mm切緣（R0）即可提供良好的生存獲益[18-19]；對于多發(fā)轉移灶，應保證最大病灶的R0切除，而非最大轉移灶的R1切除也是可以接受的[20]；由于毗鄰肝內大血管造成的R1切除的肝內復發(fā)及生存率也與R0切除相當[21]，因此，保留實質的肝切除（parenchymal-sparing hepatectomy，PSH）理念[22]已成為CRLM切除的重要策略，在增加手術切除率，預防術后肝衰中具有重要作用，并為后續(xù)的綜合治療及復發(fā)后再切除提供了可能。但是，轉移灶切除術后殘肝缺血可能與預后較差相關，提示對于選擇性的患者行高質量的解剖性肝切除（anatomic resection，AR）十分重要[23]。對于緊貼Glisson蒂或KRAS基因突變的CRLM患者，研究[24-25]表明，PSH會增加腫瘤的局部復發(fā)，影響患者的生存，這類患者接受更廣泛的AR可能是更優(yōu)選擇；最近，國內一項回顧性研究[26]進一步表明，不只是KRAS突變，具有KRAS/NRAS/BRAF等基因突變的CRLM患者接受AR治療比接受NAR治療也具有顯著的無復發(fā)生存期的獲益。這可能是因為伴有基因突變的腫瘤生物學行為更差，具有更高的侵襲性與沿門靜脈系統(tǒng)播散的可能性，需要更大范圍切除才能達到R0的效果。近期，基于最優(yōu)策略樹人工智能的隊列研究[27]也表明，伴有KRAS基因突變的CRLM患者，具有最佳生存獲益的推薦切緣寬度為7 mm。但也有研究[28]表明，無論KRAS突變狀態(tài)如何，CRLM患者的AR與PSH具有相當?shù)纳娅@益，基因突變方式并不影響手術方式的選擇，相關的機制還有待于進一步研究?？傊?，PSH依然是CRLM治療的主流，對于特定患者AR可能具有更多的獲益，臨床實踐中應根據(jù)轉移灶的大小、數(shù)目、位置、與血管的關系等個體化選擇PSH或AR，重點是保證轉移病灶切除的徹底性與手術的安全性。因為患者的異質性等因素，現(xiàn)有研究結果依然需要前瞻性隨機對照研究的進一步驗證。

2.1.4 病灶識別 為了提高病灶的識別和檢出率，可以聯(lián)合應用術前釓塞酸二鈉MRI、術中超聲和超聲造影以及術中近紅外熒光成像等技術。在CRLM病灶識別的敏感度與特異度上，術中超聲造影顯著優(yōu)于單純術中超聲以及術前MRI與CT[29]。研究[30-31]表明，肝轉移灶的吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）熒光顯影為邊緣型熒光，其應用有助于發(fā)現(xiàn)與識別更小的肝轉移灶，并可以引導手術行完整熒光范圍的切除，保證了手術切緣，降低了術后復發(fā)。He等[32]一項單中心前瞻性隨機對照試驗表明，ICG成像增加了CRLM病灶檢出的數(shù)量，并顯著降低了術后1年復發(fā)率；此外，國內正在進行的熒光與傳統(tǒng)腹腔鏡對CRLM病灶檢出率及術后復發(fā)率影響的多中心前瞻性臨床研究也值得期待，其結果將有助于更深入地了解熒光腹腔鏡在CRLM手術中的效果。未來期待開發(fā)針對CRLM病灶的特異性靶向顯影材料如分子探針等，實現(xiàn)腫瘤間接顯影向直接顯影的轉化；同時，通過合理利用多種綜合識別手段并結合影像組學、深度學習等多種人工智能，進一步提高病灶檢出率，做到“真正的” R0切除，從而增加手術療效。

2.2 消融治療

2.2.1 適應證 CRLM的消融治療主要包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）和微波消融（microwave ablation，MWA）等，是一種安全、有效、侵入性較小、耐受性良好且易于重復的根治性操作。對于直徑<3 cm，數(shù)目<3個或5個的轉移灶，可以考慮選擇消融治療，腫瘤直徑越小，消融的效果越接近手術切除[33]。另外，為了更好地保留功能性肝體積，對于較大的腫瘤可行手術切除，而對于位置深在的小病灶可行消融治療，聯(lián)合手術和消融以更好地實現(xiàn)病灶控制，使初始不可手術的患者獲得根治的機會，這已成為臨床常用的技術手段。Liu等[34]研究表明，對于初始可切除的CRLM患者，手術切除淺表病變聯(lián)合RFA治療深部病灶可能是一種比單純肝切除更好的治療方法，因為它可以顯著減少大范圍肝切除的需要（5.2%vs.21.9%，P=0.001），并獲得更好的圍手術期結果，術后肝功能不全發(fā)生率較低（0%vs.5.2%，P=0.023），術后住院時間縮短（7 dvs.8 d，P=0.019），同時也可以提供相似的腫瘤學療效。此外，消融治療時還需考慮腫瘤的位置，與重要臟器及大血管的關系，警惕重要血管、膽管、周圍重要臟器的損傷以及腫瘤破裂或消融不全等問題。

2.2.2 療效 RFA和MWA均是有效的治療方式，但對于較大或血管周圍的腫瘤，理論上MWA可能更具優(yōu)勢。雖然在腫瘤局部控制率方面的研究結果不盡相同，需要進行更多的隨機對照試驗來進一步確認，但無論使用何種消融方式，保證靶區(qū)邊緣>5 mm的完全性消融對于腫瘤的局部控制至關重要[35-36]。Calandri等[37]表明，消融切緣與RAS基因突變狀態(tài)是CRLM無進展生存期的獨立預測因子，對于RAS突變的患者達到1 cm的消融切緣十分必要。前瞻性隨機對照研究[38-39]提示，在不可切除的CRLM患者中，化療聯(lián)合消融相比單純化療可以顯著延長無進展生存和總體生存時間，證明了消融在CRLM治療中的重要作用。此外，消融聯(lián)合肝切除對比單純肝切除的腫瘤學效果相當，RFA聯(lián)合肝切除術也是CRLM治愈的重要選擇，有助于擴大可接受挽救性手術的CRLM患者的數(shù)量[34,40]。回顧性研究[41-42]表明，對于可切除的CRLM患者，消融治療的無病生存率比手術切除低，但總體生存沒有差別，而在腫瘤直徑≤3 cm的患者中，兩組的無病生存率相近。但這些結果可能存在選擇偏倚，我們期待手術與熱消融術COLLISION-Ⅲ期前瞻性隨機對照試驗的結果。對于CRLM復發(fā)病灶，重復局部消融與重復手術切除相比，患者的總體生存率和無進展生存率相當，但局部消融的住院時間明顯更短[43]。在復發(fā)性CRLM的治療中，熱消融應被視為≤3 cm復發(fā)病灶的有效且侵入性較小的替代方法。

2.2.3 新的理念與技術 隨著技術進步，“no touch”原則的無接觸射頻消融技術[44]已在小肝癌的治療中顯示出了良好的安全性和有效性，其在CRLM消融治療中可能也具有良好的應用前景。除了超聲或超聲造影引導下的消融技術，基于術前MRI成像和術中超聲造影圖像融合引導下的消融技術，有利于實現(xiàn)對病灶的精準定位與準確消融。MRI引導下的即時消融治療不僅能更精準定位病灶，還可以在MRI下即時評估消融效果，實現(xiàn)精準與微創(chuàng)的治療效果。最新的研究[45]表明，MRI引導下RFA治療CRLM是安全有效的，并且比CT引導下的消融提供了更優(yōu)的局部控制。

2.3 SBRT與內放療

SBRT作為一種非侵入性的安全且有效的放射治療方法，其2年控制率可達32%～91%[46]。SBRT具有亞毫米級的高精度，高度適形性，單次高劑量和分割次數(shù)少等優(yōu)點，可以實現(xiàn)類似射頻消融的腫瘤直接消融效果，因此，也有學者也將其稱為立體定向消融放療[47]。由于治療與恢復時間短和較低的總體毒性，SBRT對于較大病灶、鄰近主要血管或位置隱蔽的病灶優(yōu)勢更加顯著，其可作為不適合手術切除或消融的困難或復發(fā)病灶的替代選擇，或與手術聯(lián)合以實現(xiàn)根治[46]。研究[48]表明，對于不可手術切除的患者，手術聯(lián)合SBRT的2年控制率可達89.5%，相比手術聯(lián)合消融，其受病灶大小、位置的影響更小。然而，目前仍缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，需要進一步探索。劑量是影響SBRT治療效果的關鍵因素，而腫瘤體積則是另一個重要因素，腫瘤體積越小，局部控制率越高[49]。回顧性研究[50-51]顯示，對于≤2 cm或3 cm的病灶，SBRT與射頻或微波消融的控制率相似，而對于較大的腫瘤，SBRT的療效優(yōu)于消融。但SBRT的可重復性較差，臨床中需要謹慎選擇并警惕放射性肝損傷等風險。

此外，與單純FOLFOX化療比較，一線FOLFOX化療聯(lián)合Y90SIRT未能改善CRLM患者的總體生存期，因此不建議在未經(jīng)選擇的CRLM患者中過早使用化療聯(lián)合SIRT方案[52]。但在化療難治性CRLM患者中，Y90放療栓塞聯(lián)合氟尿嘧啶比單純氟尿嘧啶能顯著延長無進展生存期[53]。對于一線化療后進展的CRLM患者，Y90放療栓塞聯(lián)合二線全身化療較單純化療能顯著延長總體生存期及無進展生存期[54]。由于內放療的距離短、對機體的干擾較小但可重復性較差，Y90放療栓塞適合與化療聯(lián)合用于CRLM系統(tǒng)治療進展后的挽救性治療，可顯著改善患者的預后。除了姑息治療，近年來，SIRT越來越多地應用于CRLM的前線治療，在轉化治療中可以同時起到腫瘤控制與增大余肝的作用。

2.4 介入治療

肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）在CRLM患者中顯示出良好的反應率，對于初始不可切除的CRLM患者，早期HAIC可以提高手術切除的轉化率或實現(xiàn)長期的疾病控制率[55-56]。在孤立的不可切除的CRLM患者中，HAIC聯(lián)合系統(tǒng)化療的效果優(yōu)于單純系統(tǒng)化療[57]或系統(tǒng)化療聯(lián)合Y90SIRT治療[58]。另外，回顧性研究[59-60]顯示HAIC還可與系統(tǒng)化療聯(lián)合用于術后輔助治療，在降低復發(fā)、延長生存中具有重要作用，相關的前瞻性隨機對照試驗也正在進行。

當CRLM一線治療失敗或不能耐受全身化療時，為了延長患者生存可以考慮使用肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、藥物洗脫微球經(jīng)動脈化療栓塞（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）[61]。一項納入564例接受重復傳統(tǒng)TACE（conventional TACE，cTACE）治療的CRLM患者的研究[62]顯示，首次cTACE后的中位生存時間為14.3個月，1年生存率為62%，2年生存率為28%；其中，初始治療后腫瘤緩解是患者生存獲益的顯著因素。另一項對不可切除CRLM患者的隨機對照試驗[63]表明，DEB-TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療相比單純系統(tǒng)治療緩解率更優(yōu)，在2個月時為78%vs.54%（P=0.02），4個月時為95%vs.70%（P=0.03），手術轉化切除率（35%vs.16%）與中位無進展生存期（15.3個月vs.7.6個月）也有所改善。此外，Liu等[64]研究表明，對于轉化治療后可切除的CRLM患者，術前DEB-TACE治療是延長無復發(fā)生存期的安全選擇，其充分利用微球作為藥物載體和栓塞劑，使藥物釋放更為穩(wěn)定和持久。但由于患者異質性較大，治療方式眾多，CRLM的TACE治療仍需進一步研究以確定哪些患者從中受益更多。

3 CRLM微創(chuàng)治療的未來方向

3.1 多模態(tài)微創(chuàng)治療

對于腫瘤負荷較大，不適合手術切除的患者，如何充分利用各種微創(chuàng)治療手段的優(yōu)勢，以最小化的創(chuàng)傷，合理地聯(lián)合與序貫應用多種微創(chuàng)治療策略并聯(lián)合系統(tǒng)治療，制定使患者獲益最大化的治療方案，實現(xiàn)疾病的NED，仍需進一步的前瞻性隨機對照研究。此外，對于可以手術、消融或SBRT的病灶應如何選擇微創(chuàng)治療的模式也值得進一步研究，例如國際上正在進行的手術與消融（NCT03088150、NCT05129787等）以及SBRT與微波消融（NCT04081168、NCT03654131等）的比較研究，期待這些研究結果的進一步公布，以建立更為可信的指南與規(guī)范。

3.2 多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）診療模式

實現(xiàn)轉移灶的局部根治或NED狀態(tài)一直是CRLM微創(chuàng)治療的目標，未來CRLM的診治必須依托MDT的診療模式，以患者為中心，綜合評估患者整體狀況，制定個性化的治療方案。此外，在MDT模式指導下，CRLM的診治還需正確認識新輔助治療、輔助治療、轉化治療等理念，合理地選擇系統(tǒng)治療、手術、消融、放療、介入治療等治療策略，并不斷探索新的聯(lián)合治療手段，以改善患者的預后，推動微創(chuàng)治療向更加全面、協(xié)調、精準與個體化的方向發(fā)展。

3.3 腫瘤生物學行為的研究

由于CRLM是一種具有遺傳學與表觀遺傳學改變的異質性腫瘤，對其生物標志物、分子病理分型、風險評分工具等的深入研究，將更多的基礎與臨床研究信息轉化到微創(chuàng)治療的決策中，必將有利于進一步加深對患者的個體化精準微創(chuàng)治療的理解并改善患者的預后。

4 小結與展望

綜上，CRLM的微創(chuàng)治療策略眾多。對于初始可切除或可NED的患者，腹腔鏡肝切除是最優(yōu)選擇；對于深部的較小腫瘤，基于肝實質保護的理念，肝臟消融治療可能更具優(yōu)勢；而SBRT受腫瘤位置、大小、毗鄰等因素的影響可能較小，是手術與消融治療的重要補充。對于初始不可切除或不可NED的CRLM患者，可以采用多種外科學或腫瘤學上的轉化治療方案，如針對腫瘤負荷大、余肝體積不足的情況，可以考慮采用腹腔鏡下聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）或多種改良ALPPS等手段，以及在系統(tǒng)治療的前提下使用HAIC、TACE、DEB-TACE以及Y90SIRT等局部治療手段，以達到腫瘤局部控制或轉化治療的效果，轉化成功后可序貫腹腔鏡切除和/或消融治療等，以實現(xiàn)腫瘤的局部根治?？傊?，CRLM是一種全身性疾病，以手術為主的個體化綜合治療是患者得以長期生存的金標準。此外，腫瘤的生物學行為及系統(tǒng)治療的敏感性深刻地影響患者的預后，在MDT診療模式的指導下，制定使患者獲益最大化的個體化治療方案，合理地選擇微創(chuàng)治療策略顯得尤為重要。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張維志負責收集復習文獻、撰寫與修改文稿；劉連新負責指導審閱文章。