中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)

苓桂術(shù)甘湯源自于《金匱要略》:“心下有痰飲,胸脅支滿,目眩,苓桂術(shù)甘湯主之”;“夫短氣,有微飲,當(dāng)從小便去之,苓桂術(shù)甘湯主之”。苓桂術(shù)甘湯由茯苓,桂枝,白術(shù),甘草組成,其功效在于溫陽(yáng)化飲,健脾利濕,主治中陽(yáng)不足之痰飲,癥見(jiàn)胸脅支滿、目眩心悸、短氣而咳、舌苔白滑、脈弦滑,臨床廣泛用于治療慢性心力衰竭、原發(fā)性高血壓、冠心病、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、血脂異常、腎臟病以及眩暈等病,涉及多個(gè)臨床亞?？?。苓桂術(shù)甘湯在多個(gè)中西醫(yī)診療指南和專家共識(shí)中均有推薦使用,入選《慢性心力衰竭中醫(yī)診療指南(2022年)》、《心力衰竭合理用藥指南》、《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》、《慢性腎臟病3～5期非透析中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》、《糖尿病前期病證結(jié)合診療指南(2021-03-02)》、《老年非酒精性脂肪性肝病慢病管理指南》等[1-6]。

由苓桂術(shù)甘湯開(kāi)發(fā)的現(xiàn)代制劑苓桂術(shù)甘顆粒,是國(guó)內(nèi)首個(gè)按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑(中藥3.1類新藥)[7]。苓桂術(shù)甘顆粒的上市,入選2022年度中醫(yī)藥十大學(xué)術(shù)進(jìn)展,是深入發(fā)掘中醫(yī)藥寶庫(kù)精華、推進(jìn)古代經(jīng)典名方向新藥轉(zhuǎn)化的一次生動(dòng)實(shí)踐。近年來(lái),大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)詳細(xì)闡明了苓桂術(shù)甘湯的作用機(jī)制和臨床療效。由于中醫(yī)病證之“證”與臨床病種之“病”存在差異,并不完全重合,經(jīng)典名方的現(xiàn)代臨床定位以及循證應(yīng)用需要面對(duì)挑戰(zhàn)。對(duì)于苓桂術(shù)甘湯的適用病種、療程等缺乏可供參考的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范,給臨床病證結(jié)合工作帶來(lái)了一定困惑。為對(duì)苓桂術(shù)甘顆粒的臨床應(yīng)用提供參考指導(dǎo)意見(jiàn),中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)組織了國(guó)內(nèi)多名專家從中醫(yī)證候-西醫(yī)疾病兩個(gè)緯度,對(duì)苓桂術(shù)甘顆粒的臨床應(yīng)用、藥物安全性評(píng)價(jià)以及臨床待闡明的其他問(wèn)題進(jìn)行了討論,形成苓桂術(shù)甘顆粒臨床應(yīng)用專家共識(shí)。

1 推薦類別與證據(jù)來(lái)源的說(shuō)明

中醫(yī)藥證據(jù)來(lái)源具有多樣性,除了循證醫(yī)學(xué)體系范疇的現(xiàn)代臨床研究,古籍文獻(xiàn)與醫(yī)家臨證經(jīng)驗(yàn)證據(jù)也具有參考價(jià)值。盡管受成書(shū)時(shí)代限制,古籍文獻(xiàn)以及醫(yī)家臨證經(jīng)驗(yàn)很難按照現(xiàn)代臨床研究的范式進(jìn)行報(bào)告,但是在長(zhǎng)期的實(shí)踐中積累的豐富經(jīng)驗(yàn)至今對(duì)中醫(yī)臨證仍具有重要意義,因此采用同一證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)評(píng)價(jià)兩種證據(jù)并不完全恰當(dāng),需要分開(kāi)考慮[8,9]。

對(duì)現(xiàn)代臨床研究證據(jù),本共識(shí)參考《傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)證據(jù)體的構(gòu)成及證據(jù)分級(jí)的建議》[10]、《基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)建議》中《中醫(yī)藥臨床研究證據(jù)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)現(xiàn)代臨床研究中的有效性證據(jù)進(jìn)行分級(jí)(表1),并參考系統(tǒng)性綜述與RCT的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]。此外,由于可合理解釋的異質(zhì)性是Meta分析結(jié)果可靠性的重要保證[11],因此對(duì)于存在較大不可解釋異質(zhì)性的Meta分析結(jié)果也予以降級(jí)。 對(duì)于古籍文獻(xiàn)證據(jù)與古今醫(yī)家臨證經(jīng)驗(yàn),本共識(shí)參考《中醫(yī)藥臨床實(shí)踐指南從證據(jù)到推薦意見(jiàn)形成要目和解讀》中的有關(guān)說(shuō)明以及《建立適合中醫(yī)臨床診療證據(jù)評(píng)價(jià)方法的建議》[9,12],前者共包含4個(gè)參考因素:①證據(jù)來(lái)源于經(jīng)典著作、官修文獻(xiàn);②證據(jù)來(lái)源于學(xué)科、學(xué)派的代表作;③療法歷代有應(yīng)用,傳承至今;④古籍記錄的病癥與指南中的疾病密切相關(guān);應(yīng)用后者部分的分級(jí)與評(píng)價(jià)建議(表 2)。

表1 現(xiàn)代臨床研究證據(jù)等級(jí)

表2 古籍文獻(xiàn)與醫(yī)家臨證經(jīng)驗(yàn)證據(jù)等級(jí)

需要注意,古籍文獻(xiàn)與醫(yī)家臨證經(jīng)驗(yàn)證據(jù)與現(xiàn)代臨床研究證據(jù)分屬不同評(píng)價(jià)方法,兩者證據(jù)等級(jí)不可互相轉(zhuǎn)換,文中用不同字體表示。參考《中醫(yī)藥臨床指南/共識(shí)中推薦意見(jiàn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的制訂》中《中醫(yī)藥臨床指南和專家共識(shí)中推薦意見(jiàn)強(qiáng)度分級(jí)》形成推薦意見(jiàn)(表 3)[13]。

2 苓桂術(shù)甘顆粒的應(yīng)用:基于中醫(yī)證候

2.1 眩暈

推薦意見(jiàn)1:頭暈?zāi)垦?屬于痰濕水飲內(nèi)停,上冒清陽(yáng)所致者,推薦使用苓桂術(shù)甘顆粒(ⅰ級(jí)證據(jù),滿足①②③④;強(qiáng)推薦)。

推薦意見(jiàn)1.1:眩暈較重者,可加澤瀉利水;兼血壓偏高者,可加牛膝(ⅲ b級(jí)證據(jù),滿足②④;弱推薦)。

基于《傷寒論》中“起則頭眩,脈沉緊,發(fā)汗則動(dòng)經(jīng),身為振振搖者,茯苓桂枝白術(shù)甘草湯主之”與《金匱要略》中“心下有痰飲……目眩,苓桂術(shù)甘湯主之”的相關(guān)描述,滿足參考因素①。歷代醫(yī)家可見(jiàn)苓桂術(shù)甘湯主治眩暈的相關(guān)描述,如“治……戰(zhàn)搖眩暈”(《丹溪心法》),“治……戰(zhàn)搖眩運(yùn)”(《仁齋直指》)等。近代劉渡舟先生應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯加澤瀉、牛膝治療治療水飲內(nèi)停,上冒清陽(yáng)之眩暈。參考國(guó)醫(yī)大師梅國(guó)強(qiáng)經(jīng)驗(yàn):“伴頭暈?zāi)垦?痰蒙清竅者,合用苓桂術(shù)甘湯溫陽(yáng)化飲”[14];國(guó)醫(yī)大師班秀文、孫光榮應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯治療痰濕眩暈[15,16];國(guó)醫(yī)大師張志遠(yuǎn)治療痰濕之眩暈,重用茯苓[17],證據(jù)來(lái)源于學(xué)科學(xué)派的代表作,且療法歷代運(yùn)用傳承至今,滿足參考因素②③。本病證與本共識(shí)中原發(fā)性高血壓,椎-基底動(dòng)脈不足所致眩暈,良性陣發(fā)性位置性眩暈以及梅尼埃病等病的眩暈相關(guān),滿足參考因素④?？紤]推薦強(qiáng)度為強(qiáng)推薦。加用澤瀉、牛膝的推薦基于劉渡舟先生個(gè)人用藥經(jīng)驗(yàn)考慮,可按“學(xué)科、學(xué)派代表作”考慮,證據(jù)滿足參考因素②,但缺乏參考因素①③的支持,考慮推薦強(qiáng)度為弱推薦。

2.2 痞滿

推薦意見(jiàn)2:脘痞飽脹,屬痰飲結(jié)聚者,推薦使用苓桂術(shù)甘顆粒(ⅰ級(jí)證據(jù),滿足①②③④;強(qiáng)推薦)。

推薦意見(jiàn)2.1:脘痞飽脹,兼有冷痛,屬寒痰瘀于上焦,胃陽(yáng)受損所致者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上加用干姜,厚樸,尤其可加大厚樸用量(ⅱ a級(jí)證據(jù),滿足②③④;強(qiáng)推薦)。

推薦意見(jiàn)2.2:伴惡心嘔吐者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上合用小半夏加茯苓湯;伴心下痞硬者,可合用生姜瀉心湯,再伍枳實(shí),共奏溫化散結(jié),暢通氣機(jī)之功;伴腹痛者,可加用澤瀉,薏苡仁祛其痰飲;伴食少納差者,可加用焦三仙健脾和胃(ⅲ b級(jí)證據(jù),滿足②④;弱推薦)。

基于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》中“心下有痰飲,胸脅支滿……苓桂術(shù)甘湯主之”的有關(guān)描述,滿足參考因素①。參考?xì)v代醫(yī)家觀點(diǎn):“痞塊在中為痰飲”(《丹溪心法》);“脾胃濕寒,不能運(yùn)化飲食下行,致成留飲為恙也……遂為開(kāi)苓桂術(shù)甘湯,加干姜,半夏”;“……服寒涼開(kāi)胃之藥太過(guò),致胃陽(yáng)傷損,飲食不化,寒痰瘀于上焦,常常短氣,治以苓桂術(shù)甘湯加干姜四錢(qián)、厚樸二錢(qián)……謂‘初但將干姜加重則服之覺(jué)悶,后將厚樸漸加重至八錢(qián)始服之不覺(jué)悶,而寒痰亦從此開(kāi)豁矣’……元素謂 ‘寒脹之病,于大熱藥中兼用厚樸,為結(jié)者散之之神藥,誠(chéng)不誤也’”(《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》)?！捌渌淦Ρ沅缰密吖鹦g(shù)甘湯”(《重訂通俗傷寒論》)。參考近代名醫(yī)陳伯濤,國(guó)醫(yī)大師梅國(guó)強(qiáng)、顏正華、李今庸經(jīng)驗(yàn):胃脘冷痛,有振水音,納差便溏,伴頭暈嘔惡,證屬水停中焦,痰蒙清竅者者,予茯苓甘草湯化裁合用苓桂術(shù)甘湯溫陽(yáng)化飲[14],即苓桂術(shù)甘湯加用生姜溫中化飲,也可應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯合小半夏加茯苓湯[18];痰飲而致心痞硬者,應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯合生姜瀉心湯,再伍枳實(shí)破結(jié)下氣[19];也可以苓桂術(shù)甘湯溫脾陽(yáng),再配合澤瀉、薏苡仁祛痰飲[20],滿足參考因素②③。本病癥與臨床消化系統(tǒng)常見(jiàn)病有相關(guān)性,各型胃炎、消化性潰瘍以及心力衰竭相關(guān)的胃動(dòng)力下降等病均可見(jiàn)上述表現(xiàn),滿足參考因素④。綜合考慮推薦強(qiáng)度為強(qiáng)推薦。合用與加味以近代名醫(yī)、國(guó)醫(yī)大師個(gè)人用藥經(jīng)驗(yàn)為主,按“學(xué)科、學(xué)派代表作”考慮,證據(jù)滿足參考因素②,但缺乏參考因素①③支持,考慮推薦強(qiáng)度為弱推薦。

2.3 水腫

推薦意見(jiàn)3:水腫,小便不利,頭面、肢體水腫,屬陽(yáng)虛水泛者,推薦使用苓桂術(shù)甘顆粒(ⅰ級(jí)證據(jù),滿足①②③④;強(qiáng)推薦)。

推薦意見(jiàn)3.1:水腫小便不利,自覺(jué)寒涼,脈沉遲無(wú)力者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上加用干姜、人參(也可使用黨參)、附子、威靈仙(ⅱ b級(jí)證據(jù),滿足②④;弱推薦)。

推薦意見(jiàn)3.2:腫脹甚劇者,不建議使用苓桂術(shù)甘顆粒,可應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯去甘草(ⅱ b級(jí)證據(jù),滿足②;不推薦)。

基于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十》中“……有微飲,當(dāng)從小便去之,苓桂術(shù)甘湯主之”以及“其形如腫,謂之支飲”的有關(guān)描述,滿足參考因素①?！暗盟[證。小便不利,周身皆腫,其脈甚沉細(xì)……下焦常覺(jué)寒涼……為開(kāi)苓桂術(shù)甘湯加野臺(tái)參三錢(qián)、威靈仙一錢(qián)……”,“停蓄既久,遂漸漬于周身,而頭面肢體皆腫,甚或腹如抱甕,而臌脹成矣。此方用苓桂術(shù)甘湯,以助上焦之陽(yáng)”(《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》),劉渡舟先生臨床以苓桂術(shù)甘湯治水腫[21],國(guó)醫(yī)大師張志遠(yuǎn)重用茯苓,運(yùn)用苓桂術(shù)甘湯治療氣虛,陽(yáng)虛之水腫[17],亦可加焦三仙健脾和胃,加黃芪益氣(不超過(guò)50 g),加炮附子強(qiáng)心保陽(yáng)[22],滿足參考因素②③。本病癥的水腫癥狀與腎小球腎炎、腎功能不全等腎臟病、腹水以及粘液性水腫等病相關(guān),滿足參考因素④。綜上,考慮推薦強(qiáng)度為強(qiáng)推薦。基于張錫純經(jīng)驗(yàn),“腫滿之證,忌用甘草,以其性近壅滯也。惟與茯苓同用,轉(zhuǎn)能瀉濕滿,故方中未將甘草減去。若腫脹甚劇,恐其壅滯者,去之亦可”(《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》),故不推薦腫脹甚劇者應(yīng)用甘草。

2.4 心悸

推薦意見(jiàn)4:心悸頭暈,胸中滿悶,屬水氣上乘所致者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上加肉桂、澤瀉;也可合用真武湯。

推薦意見(jiàn)4.1:心悸易驚,神思恍惚,失眠健忘,屬心陽(yáng)不足,水飲內(nèi)停兼有氣血兩虛者,可在苓桂術(shù)甘顆粒基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心湯。

推薦意見(jiàn)4.2:心動(dòng)悸,脈結(jié)代,屬陰陽(yáng)兩虛者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上加用炙甘草湯(ⅲ b級(jí)證據(jù),滿足②③④;弱推薦)。

盡管在《傷寒論》、《金匱要略》中未見(jiàn)苓桂術(shù)甘湯主治心悸的直接證據(jù),不滿足參考因素①,但是參考劉渡舟先生經(jīng)驗(yàn),心悸頭暈,胸中滿悶,諸癥隨氣上沖胸之勢(shì)加劇,屬水氣上乘所致者,可在苓桂術(shù)甘湯基礎(chǔ)上加肉桂、澤瀉,助陽(yáng)消陰,利水行津;也可合用真武湯,脾腎雙溫,以使陽(yáng)回陰消[21]?；趪?guó)醫(yī)大師經(jīng)驗(yàn),張志遠(yuǎn)治療痰飲水停之心悸,重用茯苓[17],王慶國(guó)應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯合養(yǎng)心湯,主治神思恍惚、心悸易驚等病癥,共奏溫陽(yáng)利水、益氣養(yǎng)血、寧心安神之功,養(yǎng)心湯出自《仁齋直指方》,為補(bǔ)益氣血、養(yǎng)心安神之名方[23],應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯合炙甘草湯,共奏溫陽(yáng)利水、益氣養(yǎng)血、滋陰復(fù)脈之功[23]。應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯合血府逐瘀湯,增其溫陽(yáng)利水之功,共奏活血祛瘀、行氣止痛之功[23],苓桂術(shù)甘湯與真武湯合方,則溫補(bǔ)心、脾、腎三臟陽(yáng)虛,兼以化氣利水[23]。仝小林院士也主張配伍附子[24],滿足參考因素②③。本病癥與慢性心力衰竭、心律失常等病相關(guān),滿足參考因素④。綜上,考慮推薦強(qiáng)度為弱推薦。

2.5 奔豚

推薦意見(jiàn)5:奔豚發(fā)作,自覺(jué)有氣上沖,伴隨心胸疼痛、心悸氣短,屬于心陽(yáng)虛衰、水氣上沖、閉塞胸陽(yáng)者,可在苓桂術(shù)甘顆粒基礎(chǔ)上加用龍骨、牡蠣(ⅱ a級(jí)證據(jù),滿足②③;弱推薦)。

在《金匱要略·奔豚氣病脈證治第八》中,奔豚氣病治以奔豚湯、桂枝加桂湯與茯苓桂枝甘草大棗湯為主,并非以苓桂術(shù)甘湯主治奔豚,故不滿足參考因素①。但是《傷寒論》中對(duì)茯苓桂枝白術(shù)甘草湯證也有“氣上沖胸”的癥狀描述,在歷代醫(yī)家中也有提及苓桂術(shù)甘湯“治氣上沖胸”(《丹溪心法》與《仁齋直指》),符合奔豚的相關(guān)特征,近代《劉渡舟醫(yī)書(shū)七種·經(jīng)方臨證指南》中記錄了以苓桂術(shù)甘湯加龍骨、牡蠣治奔豚一案,滿足參考因素②③?！督饏T要略》十四五教材中認(rèn)為奔豚氣病可能與某些心臟病以及神經(jīng)官能癥等臨床病種相關(guān),但是缺乏與之相關(guān)的臨床研究以及公認(rèn)的重要結(jié)局標(biāo)準(zhǔn),難以衡量依據(jù)本病癥古籍文獻(xiàn)記錄治療現(xiàn)代臨床病種的有效性,謹(jǐn)慎考慮不滿足參考因素④。綜合考慮推薦強(qiáng)度為弱推薦。

2.6 不寐

推薦意見(jiàn)6:不寐,屬陽(yáng)氣虛衰,神無(wú)所依者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上加用真武湯,可奏溫補(bǔ)腎陽(yáng)之功,亦可加用黃芪益氣之源。兼有心煩易怒,屬痰濕郁而化熱者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上,加用小陷胸湯、梔子豉湯(ⅲ b級(jí)證據(jù),滿足③④;不確定)。

在經(jīng)典著作以及歷代文獻(xiàn)中暫未見(jiàn)苓桂術(shù)甘湯主治不寐的相關(guān)描述,不滿足參考因素①②。國(guó)醫(yī)大師李士懋、梅國(guó)強(qiáng)有基于苓桂術(shù)甘湯治不寐的經(jīng)驗(yàn)[25,26],滿足參考因素③。本病癥與睡眠障礙以及心衰等病相關(guān)的夜間呼吸困難可能相關(guān),滿足參考因素④,考慮推薦強(qiáng)度為不確定。

2.7 胸痹心痛

推薦意見(jiàn)7:胸痹心痛,屬瘀血痰濁夾雜內(nèi)阻者,可在苓桂術(shù)甘顆粒基礎(chǔ)上加用血府逐瘀湯;也可加用丹參飲或瓜蔞薤白半夏湯(ⅲ a級(jí)證據(jù),滿足②③④;弱推薦)。

在《傷寒論》、《金匱要略》中未見(jiàn)苓桂術(shù)甘湯主治胸痹心痛的直接證據(jù),不滿足參考因素①。參考國(guó)醫(yī)大師經(jīng)驗(yàn),裘沛然對(duì)于素體痰濕,濁邪內(nèi)蘊(yùn),痹阻于胸之心痛,以通陽(yáng)化痰行瘀為基本法,常用苓桂術(shù)甘湯、丹參飲、瓜蔞薤白湯,在化濁同時(shí)予以溫陽(yáng),顧護(hù)心氣[27];王慶國(guó)認(rèn)為苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合血府逐瘀湯,可起到活血祛瘀、行氣止痛、氣血同治之功[23];科學(xué)院院士,國(guó)醫(yī)大師陳可冀對(duì)于證屬心脾兩虛、水飲內(nèi)停而兼夾瘀血者,推薦加桃仁、紅花[28],相關(guān)經(jīng)驗(yàn)顯示出一致性。本病癥與心肌缺血、心絞痛、心律失常等病相關(guān),滿足參考因素④。綜上,考慮推薦強(qiáng)度為弱推薦。

2.8 咳喘

推薦意見(jiàn)8:咳喘,屬痰飲水濕內(nèi)停、氣化不利者,推薦使用苓桂術(shù)甘顆粒(ⅰ級(jí)證據(jù),滿足①②③④;強(qiáng)推薦)。

推薦意見(jiàn)8.1:咳喘氣急、難以平臥,屬水飲內(nèi)停、阻遏心陽(yáng)者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上加用麻黃附子細(xì)辛湯。

推薦意見(jiàn)8.2:肺虛久咳、氣陰兩虛者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上加用生脈散(生脈顆粒),麥門(mén)冬湯。

推薦意見(jiàn)8.3:痰涎壅盛、咳喘胸滿者,可在苓桂術(shù)甘顆粒基礎(chǔ)上加用葶藶大棗瀉肺湯。

推薦意見(jiàn)8.4:咳嗽咳痰、舌色黯淡,屬兼有瘀血者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上加桂枝茯苓丸。

推薦意見(jiàn)8.5:咳嗽咳痰,伴有乏力,便溏納差,屬脾肺氣虛者,可在苓桂術(shù)甘顆粒基礎(chǔ)上加用參苓白術(shù)散、玉屏風(fēng)散、四君子湯或補(bǔ)中益氣湯(ⅲ b級(jí)證據(jù),滿足②④;弱推薦)。

目前觀點(diǎn)認(rèn)為,《金匱要略》所稱“痰飲”有廣義與狹義之分;篇名之“痰飲”為其總稱,屬?gòu)V義,涵蓋痰飲、懸飲、溢飲、支飲四類。參考“咳逆倚息,短氣不得臥”的相關(guān)描述,也可認(rèn)為滿足參考因素①?！败吖鹦g(shù)甘湯,為治上焦停飲之神方”,“……喻嘉言注云:‘呼氣短,宜用苓桂術(shù)甘湯,以化太陽(yáng)(膈上)之氣’”(《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》),“若平時(shí)氣弱,呼吸不調(diào),呼氣短者,酌用苓桂術(shù)甘湯”(《重訂通俗傷寒論》),滿足參考因素②③。參考國(guó)醫(yī)大師經(jīng)驗(yàn),張志遠(yuǎn)治療痰飲之咳嗽,重用茯苓[17];顏德馨治心肺同病,咳喘日久,屬于陽(yáng)虛水停者,運(yùn)用苓桂術(shù)甘湯合麻黃細(xì)辛附子湯,以溫陽(yáng)利水為大法[29];王慶國(guó)對(duì)于肺虛久咳之證,應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯與生脈散合方,可收益氣養(yǎng)陰、溫陽(yáng)利水、斂肺止咳之效,葶藶大棗瀉肺湯瀉肺行水,下氣平喘,對(duì)于痰涎壅盛、咳喘胸滿者,苓桂術(shù)甘湯合葶藶大棗瀉肺湯兩方合用而葶藶大棗瀉肺湯奏瀉肺行水、下氣平喘之功,增苓桂術(shù)甘湯溫陽(yáng)補(bǔ)虛之功[23];洪廣祥在苓桂術(shù)甘湯基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓丸以增化瘀之功[30],而對(duì)肺脾氣虛、痰濁伏肺者,予以補(bǔ)益肺脾。方選參苓白術(shù)散、玉屏風(fēng)散、四君子湯或補(bǔ)中益氣湯加減,對(duì)氣陰兩虛者,合麥門(mén)冬湯益氣養(yǎng)陰[31]。合用與加味以個(gè)人用藥經(jīng)驗(yàn)為主,按“學(xué)科、學(xué)派代表作”考慮,證據(jù)滿足參考因素②,但缺乏參考因素①③支持,考慮推薦強(qiáng)度為弱推薦。

2.9 鼻塞

推薦意見(jiàn)9:鼻道堵塞,難以呼吸,屬心肺陽(yáng)氣虛弱、清竅不利者,可在苓桂術(shù)甘顆?；A(chǔ)上加用半夏、厚樸、薤白,溫補(bǔ)脾胃兼升舉清陽(yáng)(ⅲ b級(jí)證據(jù),滿足②④;不確定)。

參考《劉渡舟醫(yī)書(shū)七種·經(jīng)方臨證指南》中“鼻不聞香臭”一案,劉渡舟提出心肺陽(yáng)氣虛弱,寒飲內(nèi)生,也往往可以產(chǎn)生鼻塞,呼吸不利等證。劉老認(rèn)為此情況在臨床上不少見(jiàn),應(yīng)予以注意,滿足參考因素②,然而在經(jīng)典著作以及官修文獻(xiàn)中暫未見(jiàn)相關(guān)描述,也未見(jiàn)歷代應(yīng)用,故不滿足參考因素①③。本病癥與臨床過(guò)敏性鼻炎相關(guān)[32,33],滿足參考因素④。由于古籍文獻(xiàn)證據(jù)不足,除劉老觀點(diǎn)外,未見(jiàn)相關(guān)記載與說(shuō)明,綜合考慮推薦強(qiáng)度為不確定,建議根據(jù)臨床情況與經(jīng)驗(yàn)判斷使用。

3 苓桂術(shù)甘顆粒的應(yīng)用:基于臨床病種

3.1 循環(huán)系統(tǒng)疾病

3.1.1 慢性心力衰竭

推薦意見(jiàn)10:推薦慢性心力衰竭患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,適用于辨證屬陽(yáng)虛水泛,痰飲內(nèi)停的患者(Ⅰ b級(jí)證據(jù);強(qiáng)推薦)。

推薦意見(jiàn)10.1:推薦慢性心力衰竭患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,結(jié)合辨證分型,應(yīng)用苓桂術(shù)甘顆粒聯(lián)合參附湯加減化裁(Ⅰ b級(jí)證據(jù);強(qiáng)推薦)。

推薦意見(jiàn)10.2:推薦慢性心力衰竭患者,使用苓桂術(shù)甘顆粒2～4周(Ⅱ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

目前共有7項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與Meta分析報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合醛固酮受體拮抗劑/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)/β受體抑制劑/強(qiáng)心苷類藥物等常規(guī)治療措施對(duì)慢性心力衰竭的干預(yù)作用[34-40]。其中,6篇Meta分析報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合常規(guī)治療,能進(jìn)一步提升左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)[34,36-40]; 5篇Meta分析報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合常規(guī)治療,能進(jìn)一步降低氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)[36-40];3篇Meta分析報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合常規(guī)治療,能進(jìn)一步降低腦鈉肽(BNP);4篇Meta分析報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合常規(guī)治療,能進(jìn)一步提升6 min步行試驗(yàn)距離[36-38,40];此外Meta分析中還報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合常規(guī)治療,可降低左室舒張末期與收縮末期內(nèi)徑[37,40],提高每搏輸出量[40],改善中醫(yī)證候與生活質(zhì)量[40]。有1篇Meta分析報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合參附湯,可提高LVEF,降低NT-proBNP與BNP[39]。上述Meta分析均納入了在苓桂術(shù)甘湯基礎(chǔ)上進(jìn)行化裁加減的臨床研究,由于聯(lián)合應(yīng)用的其他中藥也可能具有治療作用,因此我們進(jìn)一步評(píng)價(jià)了未經(jīng)化裁加減的苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)慢性心力衰竭的干預(yù)作用,涉及NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ期的慢性心力衰竭,Meta分析結(jié)果顯示[41],苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合常規(guī)治療,能夠更大程度提升LVEF(6篇研究),降低NT-proBNP(4篇研究)以及BNP(2篇研究)水平?；贛eta分析中納入研究的療程情況提出推薦意見(jiàn)10.2。

雖然Meta分析的質(zhì)量符合相關(guān)要求,無(wú)需對(duì)本節(jié)Meta分析的證據(jù)等級(jí)進(jìn)行降級(jí),可認(rèn)為屬于Ⅰa級(jí)證據(jù),但考慮到Meta分析中納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況,相當(dāng)一部分研究未描述隨機(jī)隱藏的方法(0分),未采用盲法(0分),未提及如何計(jì)算樣本含量(0分),符合隨機(jī)對(duì)照研究降一級(jí)至二級(jí)的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],故將推薦意見(jiàn)10、10.1的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅰ b級(jí)證據(jù),將推薦意見(jiàn)10.2的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅱ級(jí)證據(jù)。

3.1.2 原發(fā)性高血壓

推薦意見(jiàn)11:推薦原發(fā)性高血壓患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,適用于辨證屬中陽(yáng)不足、痰飲內(nèi)停的患者(Ⅱ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

推薦意見(jiàn)11.1:推薦原發(fā)性高血壓患者,使用苓桂術(shù)甘顆粒4～12周(Ⅲ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

基于1項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與Meta分析[41],苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合ACEI/ARB/鈣通道阻滯劑(CCB),相比僅使用ACEI/ARB/CCB,能夠更大程度降低原發(fā)性高血壓以及正常高值血壓患者的收縮壓和(或)舒張壓?；诂F(xiàn)有苓桂術(shù)甘湯干預(yù)高血壓的臨床研究中的療程情況提出推薦意見(jiàn)11.1。由于在此項(xiàng)Meta分析中,未能很好解釋不同研究間異質(zhì)性的來(lái)源,且所有納入的研究均在苓桂術(shù)甘湯的基礎(chǔ)上進(jìn)行了加味,不能肯定治療效應(yīng)完全來(lái)自于苓桂術(shù)甘湯,因此對(duì)Meta分析的證據(jù)等級(jí)予降低一級(jí)。另考慮到Meta分析中納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況,符合隨機(jī)對(duì)照研究降一級(jí)至二級(jí)的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],故最終將推薦意見(jiàn)11的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅱ級(jí)證據(jù),將推薦意見(jiàn)11.1的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅲ級(jí)證據(jù)。

3.1.3 冠心病

推薦意見(jiàn)12:推薦冠心病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,可改善心肌缺血,減少心絞痛發(fā)作次數(shù),適用于辨證屬中陽(yáng)不足、痰阻心脈的患者(Ⅱ級(jí)證據(jù),弱推薦)。

推薦意見(jiàn)12.1:推薦冠心病患者,使用苓桂術(shù)甘顆粒4～12周(Ⅲ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

基于3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[42-44],苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合常規(guī)治療,相比常規(guī)治療單用,可以改善心肌缺血,減少心絞痛發(fā)作次數(shù)?；诂F(xiàn)有苓桂術(shù)甘湯干預(yù)冠心病的臨床研究中的療程情況提出推薦意見(jiàn)12.1。參考隨機(jī)對(duì)照研究的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],將推薦意見(jiàn)12的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅱ級(jí)證據(jù),將推薦意見(jiàn)12.1的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅲ級(jí)證據(jù)。

3.1.4 心律失常

推薦意見(jiàn)13:推薦交界性早搏、房性早搏與室性早搏需要治療患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,適用于辨證屬中陽(yáng)不足、痰飲內(nèi)停的患者(Ⅱ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

推薦意見(jiàn)13.1:推薦交界性早搏、房性早搏與室性早搏需要治療的患者,使用苓桂術(shù)甘顆粒4周(Ⅲ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

基于2項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與Meta分析[41,46],苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合美托洛爾,相比于美托洛爾單用,能更大程度降低交界性早搏、房性早搏與室性早搏患者24 h內(nèi)交界性早搏、房性早搏與室性早搏數(shù)量。基于Meta分析中納入研究的療程情況提出推薦意見(jiàn)13.1。考慮到Meta分析中,未能很好解釋不同研究間異質(zhì)性的來(lái)源,以及Meta分析中納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況,符合隨機(jī)對(duì)照研究降一級(jí)至二級(jí)的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],故最終將推薦意見(jiàn)13的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅱ級(jí)證據(jù),將推薦意見(jiàn)13.1的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅲ級(jí)證據(jù)。

3.2 消化系統(tǒng)與內(nèi)分泌代謝性疾病

3.2.1 非酒精性脂肪性肝病

推薦意見(jiàn)14:推薦胖型非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者在飲食及生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上,應(yīng)用苓桂術(shù)甘顆粒,可改善HOMA-IR水平以及CAP,尤其適用于證屬脾陽(yáng)虛證的患者(Ⅰ b級(jí)證據(jù);強(qiáng)推薦)。

推薦意見(jiàn)14.1:推薦胖型NAFLD脾陽(yáng)虛證患者,使用苓桂術(shù)甘顆粒的劑量可以減半,使用12周(Ⅰ b級(jí)證據(jù);強(qiáng)推薦)。

基于1項(xiàng)多中心,隨機(jī),雙盲,安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)[46],減半劑量的苓桂術(shù)甘湯可以顯著改善胖型(BMI >24)NAFLD患者的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)水平,參考本項(xiàng)研究對(duì)療程以及劑量做出推薦,證據(jù)等級(jí)為Ib級(jí)證據(jù)。在1項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與Meta分析中也報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯(含加減)可以顯著改善NAFLD患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)以及HOMA-IR水平[47]。另有1項(xiàng)Meta分析納入2篇以受控衰減參數(shù)(CAP; FibroScan)為終點(diǎn)的臨床研究[41,48,49],表明苓桂術(shù)甘湯可以降低NAFLD患者的CAP?；贛eta分析中納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況,符合隨機(jī)對(duì)照研究降一級(jí)至二級(jí)的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],故最終考慮推薦意見(jiàn)14的證據(jù)等級(jí)為Ⅰb級(jí)證據(jù)。

3.2.2 2型糖尿病

推薦意見(jiàn)15:推薦2型糖尿病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,尤其適用于證屬脾虛濕盛的患者(Ⅱ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

推薦意見(jiàn)15.1:推薦2型糖尿病脾虛濕盛的患者,使用苓桂術(shù)甘顆粒8～12周(Ⅲ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

基于1項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與Meta分析[41],苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合二甲雙胍/格列齊特/達(dá)格列凈,能夠更大程度降低2型糖尿病患者的空腹血糖(FBG),餐后2 h血糖(2 h PBG),糖化血紅蛋白(HbA1c)與體重指數(shù)(BMI)水平?；贛eta分析中納入研究的療程情況提出推薦意見(jiàn)15.1。由于納入的研究均在苓桂術(shù)甘湯的基礎(chǔ)上進(jìn)行了加味,不能肯定治療效應(yīng)完全來(lái)自于苓桂術(shù)甘湯,因此對(duì)Meta分析的證據(jù)等級(jí)予降低一級(jí)?？紤]到Meta分析中納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況,符合隨機(jī)對(duì)照研究降一級(jí)至二級(jí)的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],故最終將推薦意見(jiàn)15的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅱ級(jí)證據(jù),將推薦意見(jiàn)15.1的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅲ級(jí)證據(jù)。

3.2.3 血脂異常(含冠心病血脂管理)

推薦意見(jiàn)16:冠心病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,可進(jìn)一步降低LDL-C,適用于辨證屬中陽(yáng)不足、痰飲內(nèi)停的患者(Ⅰ b級(jí)證據(jù);強(qiáng)推薦)。

推薦意見(jiàn)16.1:推薦血脂異?；颊咴诔Ｒ?guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,可改善TG水平,適用于證屬痰飲內(nèi)停的患者(Ⅲ級(jí)證據(jù),弱推薦)。

推薦意見(jiàn)16.2:推薦血脂異常,證屬痰濁中阻患者,使用苓桂術(shù)甘顆粒8～12周(Ⅳ級(jí)證據(jù),不確定)。

基于1項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與Meta分析[41],苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合常規(guī)治療[44,50,51],能夠更大程度降低冠心病患者的TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平以及升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。鑒于現(xiàn)有證據(jù)表明,經(jīng)由藥物干預(yù)升高HDL-C水平并不能降低心血管病風(fēng)險(xiǎn),不推薦將HDL-C單獨(dú)作為干預(yù)靶點(diǎn)[52,53];在Meta分析中,苓桂術(shù)甘湯(含加味)對(duì)TG、TC的改善效應(yīng)存在無(wú)法合理解釋的較大異質(zhì)性,有潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn),故未提出相關(guān)推薦?？紤]到隨機(jī)對(duì)照研究中未描述隨機(jī)隱藏的方法,未采用盲法,未提及如何計(jì)算樣本含量,符合隨機(jī)對(duì)照研究降一級(jí)至二級(jí)的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],故將推薦意見(jiàn)16的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅰ b級(jí)證據(jù),基于1項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與Meta分析[41],苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合常規(guī)治療,對(duì)于高血脂癥以及代謝綜合征患者TG有改善作用,然而在總效應(yīng)中,對(duì)TC、LDL-C、HDL-C沒(méi)有顯著改善。基于此項(xiàng)Meta分析中納入研究的療程情況提出推薦意見(jiàn)16.2。由于納入研究數(shù)量較少,各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性極大,考慮到Meta分析中納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況,符合隨機(jī)對(duì)照研究降一級(jí)至二級(jí)的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],故最終將推薦意見(jiàn)16.1的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅲ級(jí)證據(jù),將推薦意見(jiàn)16.2的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅳ級(jí)證據(jù),建議根據(jù)臨床情況與經(jīng)驗(yàn)判斷使用。另外,盡管有研究報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯(含加味)對(duì)TG、TC、LDL-C、HDL-C的改善,由于部分研究未對(duì)血脂異常/代謝綜合征進(jìn)行明確診斷,且部分納入研究對(duì)照組與試驗(yàn)組之間存在不均衡的干預(yù)措施,故未納入考慮。

3.3 腎臟病

推薦意見(jiàn)17:推薦慢性腎功能不全以及慢性腎小球腎炎患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,尤其適用于證屬脾腎陽(yáng)虛的患者(Ⅱ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

推薦意見(jiàn)17.1:推薦慢性腎功能不全以及慢性腎小球腎炎,證屬脾腎陽(yáng)虛證的患者,使用苓桂術(shù)甘顆粒4～12周(Ⅲ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

基于1項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與Meta分析[41],苓桂術(shù)甘湯(含加味)可以顯著改善慢性腎功能不全以及慢性腎小球腎炎患者血尿素氮(BUN)以及血清肌酐(SCr)水平;另外對(duì)腎病綜合征以及糖尿病腎病患者的BUN以及SCr水平也有改善,由于各僅有1項(xiàng)研究,因此未納入推薦意見(jiàn)?；诖隧?xiàng)Meta分析中納入研究的療程情況提出推薦意見(jiàn)17.1。此外,苓桂術(shù)甘湯(含加味)也可提高腎功能不全患者的腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(eGFR)與24 h尿量[54,55],降低24 h尿蛋白定量水平[54];降低慢性腎小球腎炎以及腎病綜合征患者24 h尿蛋白定量水平[56-58]。由于納入的研究均在苓桂術(shù)甘湯的基礎(chǔ)上進(jìn)行了加味,不能肯定治療效應(yīng)完全來(lái)自于苓桂術(shù)甘湯,因此對(duì)Meta分析的證據(jù)等級(jí)予降低一級(jí)?？紤]到Meta分析中納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況,符合隨機(jī)對(duì)照研究降一級(jí)至二級(jí)的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],且對(duì)于腎臟病,只有臨床診斷,而未進(jìn)行病理分型診斷,故最終將推薦意見(jiàn)17的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅱ級(jí)證據(jù),將推薦意見(jiàn)17.1的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅲ級(jí)證據(jù)。

3.4 椎-基底動(dòng)脈供血不足

推薦意見(jiàn)18:推薦椎-基底動(dòng)脈供血不足患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,尤其適用于證屬痰濁上蒙的患者(Ⅱ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

推薦意見(jiàn)18.1:推薦椎-基底動(dòng)脈供血不足,證屬痰濁上蒙的患者,使用苓桂術(shù)甘顆粒4～8周(Ⅲ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

基于1項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與Meta分析[41],苓桂術(shù)甘湯(含加味)聯(lián)合倍他司汀/氟桂利嗪,可以顯著改善椎-基底動(dòng)脈供血不足患者的基底動(dòng)脈平均血流速度;部分研究也報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯對(duì)于左椎動(dòng)脈、右椎動(dòng)脈平均血流速度以及血液流變學(xué)指標(biāo)也有改善。由于納入的研究均在苓桂術(shù)甘湯的基礎(chǔ)上進(jìn)行了加味,不能肯定治療效應(yīng)完全來(lái)自于苓桂術(shù)甘湯,因此對(duì)Meta分析的證據(jù)等級(jí)予降低一級(jí)?？紤]到Meta分析中納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況,符合隨機(jī)對(duì)照研究降一級(jí)至二級(jí)的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],故最終將推薦意見(jiàn)18的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅱ級(jí)證據(jù),將推薦意見(jiàn)18.1的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅲ級(jí)證據(jù)。

3.5 骨關(guān)節(jié)病

3.5.1 膝關(guān)節(jié)滑膜炎

推薦意見(jiàn)19:膝關(guān)節(jié)滑膜炎患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,尤其適用于證屬風(fēng)寒濕痹,痰濕內(nèi)阻的患者(Ⅱ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

推薦意見(jiàn)19.1:膝關(guān)節(jié)滑膜炎,證屬風(fēng)寒濕痹,痰濕內(nèi)阻的患者,推薦使用苓桂術(shù)甘顆粒4～5周(Ⅲ級(jí)證據(jù);弱推薦)。

基于3項(xiàng)臨床研究與病例報(bào)告[59-61],苓桂術(shù)甘湯(含加味)可以顯著改善膝關(guān)節(jié)滑膜炎關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀;改善疼痛視覺(jué)模擬量表(VAS)、膝關(guān)節(jié)功能(LKSS)評(píng)分;降低血清炎癥指標(biāo),包括TNF-α、IL-1β、IL-18、hs-CRP水平[59];并結(jié)合這3項(xiàng)臨床研究與病例報(bào)告的療程情況,提出推薦意見(jiàn)19.1?？紤]到隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況[59],未描述隨機(jī)化隱藏的方法,未提及盲法的具體方法,未計(jì)算樣本含量,符合隨機(jī)對(duì)照研究降一級(jí)的降級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8],故最終將推薦意見(jiàn)19的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅱ級(jí)證據(jù),將推薦意見(jiàn)19.1的證據(jù)等級(jí)降級(jí)為Ⅲ級(jí)證據(jù),建議根據(jù)臨床情況與經(jīng)驗(yàn)判斷使用。除膝關(guān)節(jié)滑膜炎外,有隨機(jī)對(duì)照研究以及回顧性病例系列研究分別報(bào)道了苓桂術(shù)甘湯(含加味)對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎以及關(guān)節(jié)積液[63]的改善作用[62,63]。

3.5.2 腰椎間盤(pán)突出

推薦意見(jiàn)20:推薦腰椎間盤(pán)突出患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合苓桂術(shù)甘顆粒治療,尤其適用于證屬寒濕內(nèi)阻的患者(Ⅳ級(jí)證據(jù);不確定)。

推薦意見(jiàn)20.1:腰椎間盤(pán)突出,證屬寒濕內(nèi)阻患者,推薦使用苓桂術(shù)甘顆粒4～8周(Ⅳ級(jí)證據(jù),不確定)。

基于1項(xiàng)回顧性病例系列[64],苓桂術(shù)甘湯(含加減)可顯著改善腰椎間盤(pán)突出患者的腰痛癥狀與腰部活動(dòng)功能?；诨仡櫺圆±盗刑岢鐾扑]意見(jiàn)20與推薦意見(jiàn)20.1[64],考慮到相關(guān)報(bào)道較少,建議根據(jù)臨床情況與經(jīng)驗(yàn)判斷使用。

4 藥物安全性評(píng)價(jià)

4.1 不良反應(yīng),注意事項(xiàng)與禁忌 基于各項(xiàng)苓桂術(shù)甘湯的臨床研究與Meta分析[38,40,45,47],暫未見(jiàn)臨床研究中報(bào)告與苓桂術(shù)甘湯明確相關(guān)的不良反應(yīng)。參考國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心發(fā)布的《苓桂術(shù)甘顆粒(CXZS2200011)申請(qǐng)上市技術(shù)評(píng)審報(bào)告》中的禁忌以及注意事項(xiàng)部分:曾對(duì)苓桂術(shù)甘湯所含藥物(茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草)過(guò)敏者禁用;服用苓桂術(shù)甘湯期間忌服冷飲以及滋膩食品;痰飲而見(jiàn)陰虛火旺者,慎用苓桂術(shù)甘湯。

4.2 毒理學(xué)評(píng)價(jià) 參考國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心發(fā)布的《苓桂術(shù)甘顆粒(CXZS2200011)申請(qǐng)上市技術(shù)評(píng)審報(bào)告》中的“藥理毒理學(xué)評(píng)價(jià)”部分。

在小鼠單次給藥毒性試驗(yàn)中,24 h內(nèi)2次灌胃,劑量最大相當(dāng)于經(jīng)方原方臨床劑量的6.4倍,藥后觀察14 d,試驗(yàn)期間各組小鼠均存活至試驗(yàn)結(jié)束,臨床癥狀觀察、體重、攝食量和給藥結(jié)束時(shí)大體解剖未見(jiàn)明顯異常。大鼠6個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中,每天2次連續(xù)180 d灌胃,劑量最大相當(dāng)于經(jīng)方原方臨床劑量的4.3倍,恢復(fù)期30 d。給藥期間攝食量降低,給藥中期和給藥結(jié)束時(shí)高劑量組尿液pH偏低,推測(cè)為灌服大劑量高濃度藥物引起,停藥30 d可恢復(fù),其余指標(biāo)未見(jiàn)明顯有毒理學(xué)意義的變化。

5 臨床待闡明的其他問(wèn)題

5.1 苓桂術(shù)甘湯干預(yù)的長(zhǎng)期獲益 推薦意見(jiàn)21:在未來(lái)苓桂術(shù)甘湯的臨床研究中,尤其在療程超過(guò)24周的情形下,研究者應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注苓桂術(shù)甘湯長(zhǎng)期干預(yù)的安全性與有效性。

盡管長(zhǎng)期應(yīng)用中藥湯劑及中成藥是目前中醫(yī)藥臨床的普遍情況,但是目前較少有應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯超過(guò)24周的臨床研究,因此臨床長(zhǎng)期應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯的安全性與有效性需要在未來(lái)的臨床研究中進(jìn)行進(jìn)一步的深入評(píng)價(jià)。

5.2 苓桂術(shù)甘湯與西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性與有效性 推薦意見(jiàn)22:在未來(lái)苓桂術(shù)甘湯的臨床研究中,研究者應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注苓桂術(shù)甘湯與西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性以及療效優(yōu)勢(shì)。

中西醫(yī)結(jié)合、中西藥聯(lián)合應(yīng)用是我國(guó)臨床較為常見(jiàn)的做法。然而目前對(duì)于苓桂術(shù)甘湯等中藥處方與西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性的關(guān)注顯得較為薄弱,因此在未來(lái)的臨床研究中,對(duì)于可能存在的藥物相互作用以及由于聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致的新增不良反應(yīng)需要予以進(jìn)一步的關(guān)注。另外,需要進(jìn)一步明確苓桂術(shù)甘湯與西藥聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)勢(shì)。

5.3 苓桂術(shù)甘湯加味或單用的臨床證據(jù) 推薦意見(jiàn)23:在未來(lái)苓桂術(shù)甘湯的臨床研究中,研究者應(yīng)當(dāng)考慮不在苓桂術(shù)甘湯原方的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減的可行性。

目前現(xiàn)有的絕大多數(shù)臨床研究中采用基于苓桂術(shù)甘湯化裁加減的治療,由于化裁加味的其他中藥也可能具有治療作用,難以通過(guò)這些研究單獨(dú)評(píng)價(jià)苓桂術(shù)甘湯的臨床有效性,故苓桂術(shù)甘湯原方單用的臨床有效性證據(jù)仍然相對(duì)薄弱,不利于高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的形成。

5.4 病證結(jié)合臨床研究的必要性 推薦意見(jiàn)24:在未來(lái)苓桂術(shù)甘湯的臨床研究中,研究者應(yīng)當(dāng)考慮報(bào)告納入患者的辨證分型。

苓桂術(shù)甘湯功能主治為溫陽(yáng)化飲,健脾利濕,臨床主要用于中陽(yáng)不足之痰飲的相關(guān)證候。但是目前在部分臨床研究中未報(bào)告納入患者的辨證分型,對(duì)病證結(jié)合臨床研究工作的開(kāi)展與評(píng)價(jià)工作帶來(lái)了一定困難。建議涉及中醫(yī)證候的研究中,應(yīng)當(dāng)對(duì)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)予以恰當(dāng)?shù)拿枋鯷65]。

起草小組：

張晟安(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院);張莉(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院);朱棟(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院);張磊(上海中醫(yī)藥大學(xué));周文君(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院);季光△(上海中醫(yī)藥大學(xué))

共識(shí)專家(按姓氏筆畫(huà)排序)：

王顯(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院);鄧兵(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院);孫偉(江蘇省中醫(yī)院);李軍祥(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院);李其忠(上海中醫(yī)藥大學(xué));吳美平(上海中醫(yī)藥大學(xué));何立群(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院);陳滌平(南京中醫(yī)藥大學(xué));趙文霞(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院);趙繼榮(甘肅中醫(yī)藥大學(xué));莫文(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院)

利益沖突

所有成員均聲明不存在與本共識(shí)相關(guān)的利益沖突。

△通訊作者,E-mail:jIliver@vip.sina.com